29
36470

Инволюция вилочковой железы (тимуса)

Тимус (вилочковая железа) достигает максимального развития в раннем детском возрасте. В период от 3 до 18 лет отмечается стабилизация его массы. В более позднее время происходит обратное развитие (возрастная инволюция) тимуса. Это сопровождается уменьшением количества лимфоцитов, появлением липидных включений в соединительнотканных клетках и развитием жировой ткани, что является характерными особенностями стареющего организма

на сайте с 27 декабря 2008

Тимус - орган кроветворения и иммунной защиты: строение

Вилочковая железа, или тимус (thymus - греч. thymos = 1. тимьян; 2. душа, настроение, чувство), — центральный орган лимфоцитопоэза и иммуногенеза. Из костномозговых предшественников Т-лимфоцитов в нем происходит их антигенНЕзависимая дифференцировка в Т-лимфоциты, разновидности которых осуществляют реакции клеточного иммунитета и регулируют реакции гуморального иммунитета.
Удаление тимуса (тимэктомия) у новорожденных животных
вызывает резкое угнетение пролиферации лимфоцитов во всех лимфатических узелках кроветворных органов, исчезновение малых лимфоцитов из крови, резкое уменьшение количества лейкоцитов и другие характерные признаки (атрофия органов, кровоизлияния и пр.). При этом организм оказывается весьма чувствительным ко многим инфекционным заболеваниям, не отторгает чужеродные трансплантаты органов.

Развитие. Тимус является эпителиальным органом, развивается из энтодермы. 

Закладка тимуса у человека происходит в конце первого
месяца внутриутробного развития из эпителия глоточной кишки, в области главным образом III и IV пар жаберных карманов в виде тяжей
многослойного эпителия. Дистальная часть зачатков III пары, утолщаясь,
образует тело тимуса, а проксимальная вытягивается, подобно выводному протоку экзокринной железы. В дальнейшем тимус обособляется отжаберного кармана. Правый и левый зачатки сближаются и срастаются.

На 7-й неделе развития в эпителиальной строме тимуса человека появляются первые лимфоциты. На 8—11-й неделе врастающая в эпителиальную закладку органа мезенхима с кровеносными сосудами подразделяет закладку тимуса на дольки.
На 11—12-й неделе развития эмбриона человека происходит
дифференцировка лимфоцитов, а на поверхности клеток появляются
специфические рецепторы и антигены. На 3-м месяце происходит
дифференцировка органа на мозговую и корковую части, они
инфильтрируются лимфоцитами и первоначальная типичная эпителиальная структура зачатка становится трудноразличимой.

Эпителиальные клетки раздвигаются и остаются связанными друг с другом только межклеточными мостиками, приобретая вид рыхлой сети. В строме мозгового вещества появляются своеобразные структуры — так называемые слоистые эпителиальные тельца (по имени автора – тельца Гассаля).

Образующиеся в результате митотического деления Т-лимфоциты
мигрируют затем в закладки лимфатических узлов (в их т.н.
тимусзависимые зоны) и другие периферические лимфоидные органы.

В течение 3—5 мес наблюдаются дифференцировка стромальных клеток и появление разновидностей Т-лимфоцитов — киллеров, супрессоров и хелперов, способных продуцировать лимфокины. Формирование тимуса завершается к 6-му месяцу, когда эпителиоциты органа начинают секретировать гормоны, а вне тимуса появляются дифференцированные формы — Т-киллеры, Т-супрессоры, Т-хелперы.




В первые 2 недели после рождения наблюдаются массовое выселение
Т-лимфоцитов из тимуса и резкое повышение активности внетимусных
лимфоцитов. К моменту рождения масса тимуса равна 10—15 г. В период половой зрелости организма его масса максимальна — 30—40 г, а далее наступает обратное развитие - возрастная инволюция.

Возрастные изменения

Тимус достигает максимального развития в раннем детском возрасте. В
период от 3 до 18 лет отмечается стабилизация его массы. В более
позднее время происходит обратное развитие (возрастная инволюция)
тимуса.
Это сопровождается уменьшением количества лимфоцитов, особенно
в корковом веществе, появлением липидных включений в
соединительнотканных клетках и развитием жировой ткани. Слоистые
эпителиальные тельца сохраняются гораздо дольше.
В редких случаях тимус не претерпевает возрастной инволюции (status thymicolymphaticus).
Обычно это сопровождается дефицитом глюкокортикоидов коры
надпочечников. Такие люди отличаются пониженной сопротивляемостью к инфекциям и интоксикациям. Особенно увеличивается риск заболеваний опухолями.
Быстрая, или акцидентальная, инволюция может наступить в
связи с воздействием на организм различных чрезвычайно сильных
раздражителей (напрмер, - травма, интоксикация, инфекция, голодание и др.). При стресс-реакции происходят выброс Т-лимфоцитов в кровь и
массовая гибель лимфоцитов в самом органе, особенно в корковом
веществе. В связи с этим становится менее заметной граница коркового и мозгового вещества. Кроме лимфоцитолиза, наблюдается фагоцитоз
макрофагами внешне не измененных лимфоцитов. Биологический смысл
лимфоцитолиза окончательно не установлен. Вероятно, гибель лимфоцитов является выражением селекции Т-лимфоцитов.

Одновременно с гибелью лимфоцитов происходит
разрастание эпителиоретикулоцитов органа. Эпителиоретикулоциты
набухают, в цитоплазме появляются секретоподобные капли, дающие
положительную реакцию на гликопротеиды. В некоторых случаях они
скапливаются между клетками, образуя подобие фолликулов.

Тимус вовлекается в стресс-реакции вместе с надпочечниками.
Увеличение в организме количества гормонов коры надпочечника, в первую очередь глюкокортикоидов, вызывает очень быструю и сильную
акцидентальную инволюцию тимуса.


Таким образом, функциональное значение тимуса в процессах
кроветворения заключается в образовании тимусзависимых лимфоцитов, или Т-лимфоцитов, а также в селекции лимфоцитов, регуляции пролиферации и дифференцировки в периферических кроветворных органах благодаря выделяемому органом гормону — тимозину.

Помимо описанных функций, тимус оказывает влияние на организм, выделяя в кровь и ряд других биологически активных факторов: инсулиноподобный фактор, понижающий содержание сахара в крови, кальцитониноподобный фактор, снижающий концентрацию кальция в крови, и фактор роста.

Загадки тимуса

На рисунке схематически изображена возрастная инволюция тимуса.
При сохранении размеров органа объем истинно тимической ткани (зеленый цвет) прогрессивно снижается в первые годы жизни и почти полностью замещается жировой тканью (желтый цвет) к 50 годам.
Вместе с тем не вызывают сомнения объективные данные, свидетельствующие об очень быстрой возрастной инволюции тимуса, то есть об утрате тимуса с возрастом.
В течение первых 50 лет жизни ежегодно теряется по 3% истинно тимической ткани,которая постепенно замещается жировой и соединительной тканью.
Соответственно снижается и продукция Т-лимфоцитов. Самая высокая
продукция Т-лимфоцитов сохраняется до двух лет, а затем быстро падает.
Возрастная инволюция тимуса происходит не только у человека.
У мыши, например, к 24-месячному возрасту продукция Т-клеток составляет 0,7% уровня их продукции у новорожденной мыши. К этому возрасту у мыши происходит почти полная редукция тимуса: теряется и структура органа, и его функция.
Однако следует отметить, что количество Т-лимфоцитов в
циркуляции сохраняется на достигнутом уровне. Дело в том, что
значительную часть популяции Т-лимфоцитов составляют долгоживущие клетки, которые не нуждаются в постоянном обновлении. Поэтому численность Т-клеток может поддерживаться во взрослом организме и при отсутствии тимуса.
Более того, зрелые Т-лимфоциты подвергаются так называемой клональной экспансии, то есть избирательной пролиферации в
ответ на встречу со своим антигеном, за счет чего их численность
возрастает.
После создания пула периферических Т-лимфоцитов утрата
тимуса уже не приводит к катастрофическому снижению иммунитета. В
пользу этого говорят результаты иммунологического обследования взрослых людей и мышей, перенесших тимэктомию.
Из всех органов иммунной системы только для тимуса характерна возрастная инволюция.
Костный мозг не претерпевает подобных возрастных изменений,
если не считать накопления жировых отложений. Не наблюдается возрастной инволюции ни селезенки, ни лимфоузлов.
Дифференцировка гранулоцитов и моноцитов с возрастом даже усиливается. Увеличивается с возрастом количество естественных киллеров – больших гранулярных лимфоцитов, дифференцировка которых не связана с тимусом.
Можно заключить, что в организме сохраняется воспроизводство всех остальных иммунокомпетентных клеток, которые не являются долгоживущими, выполняют функции эффекторов и тратятся постоянно в борьбе с болезнетворными микробами.
В отличие от этого необходимость в генерации новых Т-лимфоцитов снижается с возрастом.
Первичные контакты с инфекционными агентами происходят в
основном в первые годы жизни, когда и формируются Т-клетки памяти.
Т-лимфоциты памяти у людей живут более 20 лет. В дальнейшем поступление новых патогенов становится более редким событием. Содержание организмом целого тимуса с его энергетической емкостью становится нецелесообразным, и тимус подвергается инволюции, так как его поддержание, репарация дорого обходятся организму, в то время как этот орган становится ненужным.
Однако отсутствие тимуса у взрослых людей может быть причиной того, что заражение их “детскими” вирусами – возбудителями кори или ветрянки приводит к развитию значительно более
тяжелых, чреватых осложнениями заболеваний по сравнению с корью или ветрянкой у детей. Не зря именно в течение первых трех лет жизни, то есть в период расцвета функций тимуса, врачи стараются вакцинировать ребенка против всех наиболее опасных и частых инфекционных заболеваний: туберкулеза, полиомиелита, дифтерии, столбняка, коклюша, кори.
В этом возрасте иммунная система организма, как правило, отвечает на введение вакцины (убитых или ослабленных возбудителей, их антигенов,
обезвреженных токсинов) выработкой активного иммунитета – формированием клонов клеток памяти, в том числе долгоживущих Т-клеток памяти. При наличии такого клона организму не страшна встреча с болезнетворным микробом: РТК тут же распознают “запомнившиеся” антигены, получат сигнал клональной экспансии (пролиферации), активации и начнут выполнять свои защитные функции, что ведет к элиминации возбудителя и нейтрализации его токсинов.
При отсутствии тимуса его функции могут частично выполнять какие-то участки лимфоидных тканей, где идет созревание Т-лимфоцитов. Наиболее ярким примером компенсации функций отсутствующих Т-лимфоцитов могут служить так называемые голые (nude) мыши.
У таких мышей имеется сочетание двух генетических дефектов: дефекта эпителия кожи, ведущего к отсутствию волосяного покрова, и недоразвития тимуса, ведущего к отсутствию Т-лимфоцитов. У таких мышей компенсаторно повышено количество естественных киллеров, которые способны продуцировать и секретировать один из важнейших защитных цитокинов – гамма-интерферон.
При наличии в организме Т-лимфоцитов они являются основными продуцентами гамма-интерферона. При их отсутствии эту важную защитную функцию берут на себя другие клетки – естественные киллеры, развитие которых протекает без участия тимуса.

Заключение и задачи на будущее

Подводя итоги, следует напомнить, что тимус наряду с костным мозгом относится к центральным органам иммунной системы.
Костный мозг дает начало всем росткам кроветворения: из единой
стволовой полипотентной клетки костного мозга происходят и эритроциты, и тромбоциты, и гранулоциты, и моноциты, и лимфоциты.

В отличие от костного мозга тимус узко специализирован на продукции Т-лимфоцитов. Особенность процессов созревания Т-лимфоцитов по сравнению с другими лейкоцитами заключается в необходимости отбора среди них клеток, способных распознавать собственные антигены тканевой совместимости. Из
числа отобранных по этому признаку Т-лимфоцитов нужна дополнительная отбраковка клеток, способных распознать аутоантигенные пептиды в комплексе с собственными антигенами тканевой совместимости.
На этих процессах селекции тимоцитов специализируются стромальные клетки тимуса: эпителиальные клетки, дендритные клетки, макрофаги. В работе тимуса много лишних затрат: активная пролиферация тимоцитов
сопровождается 95%-ной их гибелью при прохождении двух ступеней
селекции.
Созданный с большими энергетическими затратами пул зрелых
периферических Т-лимфоцитов включает относительно долгоживущие клетки, способные отвечать клональной экспансией (пролиферацией) на встречу с антигеном. Поэтому возрастная инволюция тимуса не приводит к катастрофическому снижению иммунитета. Кроме того, иммунная система располагает некоторыми компенсаторными возможностями замещения отдельных функций недостающих Т-лимфоцитов.

Учёные и лабортории, занимающиеся данной тематикой



Gregory M. Fahy,
Ph.D., 
Известный криобиолог и геронтолог, Грегори Фэйи является ведущим специалистом в мире по методам криопрезервации с помощью витрификации. В 2005 году компания "Медицина 21 века", президентом которой он является, заявила, что им удалось криосохранить почку кролика, которую впоследствии удалось успешно трансплантировать тому же животному после размараживания.
Так же известны его работы по инволюции тимуса, где одно из направлений его работ стала трансплантация криосохранённых Т-лимфоцитов мышам для изучения этого эффекта на инволюцию тимуса.








H. Daniel Lacorazza, Ph.D.
Assistant Professor, Departments of Pathology and Immunology
Ph.D., University of Buenos Aires, Argentina
Postdoctoral, National Institutes of Health (NIH)
Postdoctoral, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center



Bede Morris 1927-1988








Professor Richard Boyd

Postal address: Level 3, STRIP – Building 75
Monash University, Clayton VIC 3800
Telephone: +61 - 3 9905 0630
Facsimile: +61 - 3 9905 0690
Email: Richard.Boyd@med.monash.edu.au


Robert A.
Floyd, PhD

Ссылки по теме

Комментарии

15 сентября 2009 в 18:05
 
Как я понял, вы занимаетесь геронтологией. Тогда такие вопросы по статье.
Правильная архитектура тимуса очень сильно зависит от взаимодействия стромальных клеток с тимоцитами. В частности важен секретируемый ими лимфотоксин, так как при его нокауте архитектура тимуса теряется полностью. Возможна ли такая причина инволюции тимуса, как уменьшение секреции этого белка, как следствие замены субпопуляций Т-клеток?
Далее, слышал я про активную иннервацию тимуса. Возможно ли влияние той же вегетативной нервной системы на тимус?
автор
16 сентября 2009 в 00:37
 
Здравствуйте, коллега! Спасибо за интересные вопросы. К сожалению, направление моей научной деятельности несколько другое и я, наверное, не смогу ответить на Ваши вопросы в достаточной мере полно. Собирая информацию к этому компасу, я поняла следующее - конкретных причин возрастной инволюции тимуса до сих пор не было названо. По-видимому, совокупность сразу нескольких факторов, о которых я попыталась рассказать выше, играет в итоге роль в обратном развитии данного органа. Судя по тому, что секреция лимфотоксина напрямую связана с изменением "архитектуры" тимуса, можно несомненно предположить, что и этот факт играет некую роль именно в возрастной инволюции. Хотя, статей на эту тему я не встречала. То же самое и с иннервацией. Опубликованные работы, рассматривающие именно данный аспект, мне не попадались, но это конечно не означает, что их не существует. Буду рада, если Вы поделитесь Вашими знаниями на эту тему.

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter




Vstroika: полусухая стяжка пола, кровельные работы