Теории старения

Существует огромное количество классификаций теорий старения, исследователи выделяют множество групп- теории программированного старения, стохастические (вероятностные), молекулярно-генетические, нейроэндокринные и многие другие. Разделение это весьма условно, т.к. теории должны охватывать все механизмы, задействованные в процессе старения. Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти – дополняют. Сейчас научный мир все больше интересуется проблемой старения, созданы институты по этой проблеме, исследовательские группы и т.д. Накапливается огромный объем данных и, может быть уже очень скоро процесс старения будет разгадан.
Рассмотрим теории старения в порядке, данном в знаменитой монографии Бена Беста "Механизмы старения" 2006 года. Больше информации об известном криониста можно найти на его персональном сайте.

Эта теория зародилась когда Рассел Уоллес(Russell Wallace), знаменитый эволюционист, работавший с Дарвином, выдвинул идею о том, что долголетие, превышающее возраст потомства невыгодно для видов. Дети и родители конкурируют за ресурсы. Это может свидетельствовать в пользу идеи о генетически- программируемом старении. Дополнительным аргументом является программируемое кортикостероид-опосредованное саморазрушение лосося после нереста. Но как заметил биолог Герман Медавар (Herman Medawar), если бы не было старения, то не было бы необходимости в размножении.
Если старение- продукт действия сил эволюции, то оно должно быть программируемым. Но большая часть животных в природе гибнет от несчастных случаев, конфликтов и болезней, и в этих условиях кажется сомнительным, что старение предопределено эволюцией. С другой стороны- уже на ранних стадиях старения снижается способность животного выжить, таким образом происходит селекция против старых особей.
Представители альтернативной точки зрения сравнивают генетическое программирование с конструированием спутника для сбора информации о планете. Конструирование сконцентрировано на том, чтобы гарантировать, что спутник достигнет места назначения и представит собранные данные когда облетит планету. Аналогия очень образная, под спутником подразумевается репродуктивный период.  Одной из целей репродукции является разрушение особи.

Широкий диапазон продолжительности жизни разных видов кажется убедительным доказательством того, что старение генетически предопределено. Слон живет в 10-20 раз дольше, чем мышь, но число сердцебиений у них одинаковое в течение жизни, просто у слона 30 в минуту, а у мыши 300. Оба вида делают 200 млн. дыхательных движений. Оба имеют метаболический потенциал около 200 ккал (он характерен и для других млекопитающих, но у человека он равен приблизительно 800ккал- мозг использует больше энергии, чем любой другой орган). Геронтологи, которые сравнивали продолжительности жизни различных видов, объясняют это противоречие тем, что корреляция продолжительности жизни и веса гораздо лучше, чем корреляция с массой мозга у приматов.
Значимые характеристики вида также влияют на продолжительность жизни у разных видов: большой размер, способность летать, мозг, наличие иголок, раковины или панциря, холоднокровность. Все, кроме последней характеристики, снижает уязвимость для хищников.
Конкуренция особей одного вида за партнеров и ресурсы более важна, чем хищники и другие опасности. Эволюционные силы позволяют развиваться более сильным и устойчивым животным, это подразумевает и оставление как можно большего числа потомков, и каждый потомок должен получать больше заботы и ресурсов. Выживание генов лучше обеспечивается увеличением продолжительности жизни и репродуктивного периода "репродуктивно-успешных" взрослых особей, у которых будет больше потомства, значительное число которых не выживет и не станет репродуктивно-активными особями.
Коротко-живущие организмы растрачивают метаболическую энергию на антиоксиданты и репарацию ДНК вместо того, чтобы использовать ее для роста и репродукции. Когда у животного есть враги, то эволюция вкладывает некоторые ресурсы в быструю репродукцию и репарацию (в том числе и репарацию ДНК), а большее количество генетических ресурсов в удлинение репродуктивного периода (а значит удлиняется и продолжительность жизни). Например, у птиц мембрана митохондрий содержит большое количество ненасыщенных жирных кислот, что делает их менее уязвимыми для перекисного окисления. Белковый комплекс дыхательной цепи митохондрий генерирует у птиц меньше свободных радикалов, чем у млекопитающих. Это свидетельствует о том, что животные с хорошо сконструированными клетками могут жить несколько столетий. Человеческие стволовые клетки теоретически могут жить миллионы лет благодаря усиленной продукции ферментов ДНК- репарации, антиоксидантных ферментов и теломеразы.

Эволюционные биологи проводят эксперименты по искусственной селекции для определения роли эволюции в детерминации продолжительности жизни. Подобные исследования проводит Майкл Роуз (Michael Rose) из Department of Ecology and Evolutionary Biology, University of California. В своих работах он исследовал многие поколения дрозофил и определил, что те особи, которые оставляют потомство в конце жизненного цикла, живут на 30% дольше других. Нагрузка при увеличенной продолжительности жизни определяет повышенный уровень SOD, CAT и ксантиндегидрогиназы, а также белков теплового шока, это увеличивает сопротивляемость стрессу. Например, экспрессия Hsp22 (одного из белков теплового шока) у долгоживущих особей в 2-10 раз выше.
Статьи доктора Роуз:
Отсроченное старение и сопротивляемость обезвоживанию у Drosophila melanogaster.

Увеличение уровня hsp22 в линиях Drosophila генетически запрограммировано для увеличения продолжительности жизни.

Старение и бессмертие.

Становиться умнее: стратегии для конструирования пренебрежительного старения.

Взаимодествия между повреждениями, сопротивляемостью стрессу, репродукции и старением у Drosophila melanogaster.

К сожалению такие разносторонние исследования проводятся на лабораторных моделях, которыми давно стали дрозофилы. Подобные исследования на людях сильно затруднены в силу биологических причин- невозможно в полной мере проследить столько поколений людей.

Если говорить о теории, то мало конкретизирована и представляет обобщение других теорий (хотя появилась раньше, чем другие), например свободнорадикальной теории, теломеразной и др.

Эта теория была выдвинута Денхамом Харманом (Denham Harman) в 1956 году. Сторонники этой теории  считают,
что накопление повреждений в результате оксидативного стресса приводит к возрастзависимому повреждению тканей, канцерогенезу и, наконец, к старению.
В настоящее время свободные радикалы- одна из самых популярных тем для обсуждения, не только в научной общественности, но и в СМИ. Одна из теорий старения связана с оксидативным стрессом. Так что же это такое-свободные радикалы и оксидативный стресс?
Ядро атома окружено электронными орбиталями, каждая из которых содержит максимум по 2 электрона с разными спиновыми квантовыми числами. Атом водорода имеет одну внешнюю орбиталь, атомы азота, углерода и кислорода имеют по 4 внешние орбитали, захватывающие 8 электронов. Атомы более стабильны, когда орбитали заполнены электронами. Свободные радикалы -это высокоактивные молекулы или атомы, имеющие неспаренные электроны на внешней орбитали, которые не задействованы в образовании химической связи. Атомы или небольшие молекулы, являющиеся свободными радикалами, более нестабильны, чем большие, т.к. последние могут захватывать электрон для образования резонансной структуры (т.е. стабильную структуру).
Свободные радикалы могут повреждать нуклеиновые кислоты, белки и липиды. Для биологических систем наиболее важны кислородные свободные радикалы, в частности, супероксид- анион (superoxide (.O2−)), оксид азота (nitric oxide (.NO)) и гидроксильный радикал (hydroxyl radical (.OH)). Оксид азота относительно неактивный радикал, который живет всего несколько секунд, быстро реагируя с кислородом.  Но если он взаимодействует с супероксид- анионом, то образуестя пероксинитрит (peroxynitrite (ONOO−)), который разлагается с образованием гидроксильного радикала. Пероксинитрит, как и гидроксильный радикал, реагируют непосредственно с белками и другими макромолекулами с образованием альдегидов и кетонов, поперечных сшивок и продуктов перекисного окисления липидов. Только 1-4% однонитевых разрывов ДНК провоцируется пероксинитритом и гидроксильным радикалом. Кроме того, перекись водорода (hydrogen peroxide (H2O2)) и гипохлорит (hypochlorite (OCl-)) сами по себе не являются свободными радикалами,но эти кислород- содержащие молекулы могут облегчать образование свободных радикалов. Все эти кислород- содержащие молекулы объединены термином активные формы кислорода (АФК, ROS). АФК действуют на основания в составе нуклеиновых кислот, аминокислот боковых цепей белков и двойные связи в ненасыщенных жирных кислотах. Повреждение макромолекул (и клетки вцелом) в результате действия АФК называется оксидативным стрессом.

Свободнорадикальная теория имеет огромное число ярых сторонников и столько же ярых противников. Интернет и другие источники переполнены информацией о свободных радикалах. В знаменитой биомедицинской базе данных PubMed хранится 164567(!) статей о свободных радикалах. Исследованиями этой проблемы занимаются во многих научных центрах по всему миру. Объем информации настолько велик, что обозреть все не представляется возможным. Вот всего лишь несколько интересных статей за последнее время:
Пренебержимое старение (исследования на моллюсках).

Возраст-зависимое снижение уровня супероксиддисмутазы в мозге млекопитающих и птиц.

Механизмы, лежащие в основе ограничения калорийности и регуляции продолжительности жизни, старение сосудов.

Оксидативный стресс вызывается блокадой протонного насоса. Связь с заболеваниями.

Метаболизм свободных радикалов в эритроцитах.

p66Shc, оксидативный стресс и старение: митохондрии определяют продолжительность жизни.

Настоящее и будущее борьбы со старением.

Молекулярные пути старения и возникновения сердечно- сосудистых заболеваний-роль p66Shc.

Увеличение продолжительности жизни трансгенных мышей с помощью увеличения продукции каталазы.

Цистеин, кодируемый в митохондриях, определяет продолжительность жизни.

Продукция супероксида и пероксида водорода в сосудах и сопротивляемость оксидативному стрессу у грызунов.

Супероксид водорода: продукт метаболита или медиатор старения?

Однако, как отмечалось выше, есть и противники этой теории. Среди них Рендольф Хаус (Randolph Howes) и Энтони Линнен (Anthony Linnane), который в свое время был ярым ее сторонником, но потом пересмотрел свои взгляды. Howes в 2006 году выпустил монографию "Свободнорадикальная фантазия: богатство парадоксов". Исследователи отдают должное роли этой теории в ситории, но отмечают в ней некоторые ошибки. Так, они считают, что оценка уровня свободных радикалов завышена, известны и эффективно работают системы репарации, свободные радикалы участвуют в выработке энергии и регуляции клеточного метаболизма, гомеостаза. Широкое использование антиоксидантов не помогает в борьбе с пандемиями онкологических заболеваний, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и старением.

В любом случае, в свободнорадикальной теории есть рациональное зерно, но остается много неразрешенных вопросов:
1) почему ,если теория верна, антиоксиданты неэффективны?

2) как можно защитить клетку и организм вцелом от оксидативного стресса?

3) как активизировать внутренние резервы?

4) как определить тот лимит, после которого возникает рак, диабет, атеросклероз и прочие спутники старения?
Ждем ответов от исследователей.

Подробнее об оксидативном повреждении клетки, антиоксидантной защите и системах репарации можно прочитать здесь.

Митохондриальная теория представляет собой частный случай свободнорадикальной теории. Митохондрия имеет свой аппарат репарации повреждений ДНК экзогенными и
эндогенными агентами, в роли которых чаще всего выступают свободные радикалы, токсины, лекарства. Большое значение при повреждении мтДНК имеют близость к электрон- транспортной цеми и недостаток гистонов, защищающих ДНК. Оксидативное повреждение ДНК вызывает изменение оснований, появление AP-сайтов и другие виды повреждения. Наибольший вред наносит 8-оксогуанин, который накапливается в ДНК с возрастом. Повреждение мтДНК гораздо обширнее и сохраняется дольше, чем повреждение ядерной ДНК.
Многие исследования показали возраст- зависимый характер накопления повреждений мтДНК в скелетных мышцах (Lee et al., 1993), сердечной мышце (Marin-Garcia et al., 2002), мозге (Corral-Debrinski et al., 1992) и печени (Hamilton et al., 2001). Основную роль в повреждении играет 8-оксогуанин (de Souza-Pinto et al.,2001, Hudson et al., 1998).
Уровень 8-оксогуанина в мтДНК (но не в ядерной ДНК) и максимальная
продолжительность жизни млекопитающих обратно пропорциональны.
Мутации в мтДНК игают огромную роль в повреждении таких постмитотичных клеток, как нейроны, и возникновении нейродегенеративных заболеваний. Митохондрии обеспечивают энергию, необходимую для функционирования синапсов, по которым передаются сигналы. Повреждение мтДНК в конечном итоге приводит к нарушению биоэнергетической составляющей нейрона.
Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов (апоптозом и некрозом). При нейродегенеративных заболеваниях были обнаружены мутации мтДНК и связанные с ними нарушения биоэнергетики (Kang and Hamasaki, 2005).
Более 50 лет назад было высказано предположение, что нарушения функционирования митохондрий имеют значение в канцерогенезе (Warburg, 1956). Было показано, что мутации в некоторых сайтах на мтДНК способствуют росту опухоли и снижению апоптоза (Shidara et al., 2005).
Из последних исследований на эту тему можно отметить работу Druzhyna NM, Wilson GL и LeDoux SP из Department of Cell Biology and Neuroscience, University of South Alabama, которые обобщили материал по связи митохондрий и старения за последние годы. Накопление повреждений ДНК в процессе оксидативного стресса- это основа свободнорадикальной теории старения Хармана (Harman, 2001) . Один из главных источников активных форм кислорода (АФК) в клетке- окислительное фосфорилирование в митохондриях. Повреждение мтДНК приводит к усилению синтеза АФК, что в свою очередь приводит к еще большему повреждению мтДНК- замыкается порочный круг, что в конце концов приводит к смерти клетки.

Статьи по теме:
Цистеин, кодируемый в митохондриях, определяет продолжительность жизни.

Мутации в митохондриях- причина или следствие старения?

Критическая возраст-зависимая потеря кофакторов цитохром-с-оксидазы в нейронах подавляется эстрогенами.

Мелатонин предотвращает возраст- зависимую дисфункцию митохондрий в мозге крыс посредством защиты кардиолипинами.

Как жить долго и процветать: аутофагия, митохондрии и старение.

Накопление железа в митохондриях с возрастом.

Сейчас проводится огромное количество исследований, связанных с митохондриями, окислительным стрессом и старением. Контраргументы для этой теории такие же, как и для свободнорадикальной (см. выше). Митохондриальную теорию выделяют отдельно из-за того, что митохондрия в клетке представляет собой "государство в государстве", т.е. работает автономно, имеет собственный геном и играет ключевую роль в явлении оксидативного стресса.

Белки могут повреждаться сободными радикалами и через гликозилирование (Glycation, Maillard reaction, non-enzymatic glycosylation). Это реакция, в которой восстановленные сахара присоединяются к белку без участия ферментов ( к амино-группам лизина и аргинина, которые вовлечены в построение пептидной связи).

Amadori product-это кетоамин. Гликозилирование и образование Amadori product- обратимые реакции, окисление Amadori product с образованием AGEs- необратимая.
Тут теория гликозилирования белков переплетается со свободнорадикальной теорией: при образовании AGEs в клетке в 50 раз возрастает содержание свободных радикалов. Образование AGEs с поперечными сшивками в коллагене сосудов вовлечено в возникновение атеросклероза и нефропатии при диабете (Allen TJ et al., 1997), катаракты и болезни Альцгеймера.
Образование AGEs- универсальный признак старения в кожи, мышцах, легких, сосудах и др. органах.
Белки имет разную продолжительность жизни, кристаллины в хрусталике глаза существуют длительное время. Кристаллины хрусталика, коллаген и белки базальной мембраны чаще всего подвергаются поперечным сшивкам и формированию AGEs.
В экстрацеллюлярном матриксе стареющей кожи образуется продукт гликозилирования коллагена -глюкосепан (Sell et al, 2005).

Глюкосепан в 2 раза чаще встречается у диабетиков. При условии, что при диабете TGF−ß индуцирует образование внеклеточного матрикса, и этот матрикс постоянно гликозилируется, легко понять почему склеротические процессы усиливаются с возрастом.
Коллаген- самый часто встречающийся белок в организме млекопитающих. Поперечные сшивки в его стуктуре приводят к потере тканью эластичности, атеросклерозу, снижению функции почек, плохому заживлению ран, снижению жизненной емкости легких и катаракте.
Чаще всего в гликозилировании участвуют глюкоза, галактоза (в 5 раз более активна, чем глюкоза), фруктоза (в 8 раз), дезоксиглюкоза (в 25 раз), рибоза (в 100 раз) и дезоксирибоза (в 200 раз). Некоторые альдегиды, образующиеся при перекисном окислении липидов, гораздо активнее, чем сахара.
Сущетсвует специальное общество по изучении этой проблемы- International Maillard Reaction Society. Нынешний президент общества Дженифер Эймс (Jennifer M. Ames). Общество было основано в 2005 году и занимается исследованиями процессов гликозилирования в медицине, сельском хозяйстве и пищевой промышленности. В него входят ученые со всего мира, которые занимаются огранизацией конференций по проблеме активных углеводных соединений и просветительской работой.
В Clinical Sciences Research Institute, University of Warwick проводятся исследования гликозилирования белков, его роли в повреждении клеток и старении. Недавно ученые из этого института- Найла Раббани (Naila Rabbani) и Пол Торнелли (Paul Thornalley) опубликовали статью- " Дикарбоновые сшивки повреждают электростанции: гликозилирование митохондриальных белков и оксидативный стресс". Защита митохондриальных белков от гликозилирования эндогенными дикарбоновыми соединениями, метилглиоксалом и глиоксалом предотвращает увеличение продукции свободных радикалов и действие оксидативного стресса на протеом в течении жизни и в ходе старения у нематод. Это свидетельствует о том, что повреждение гликозилированием митохондриального протеома приводит к нарушению функционирования митохондрий, что в свою очередь приводит к оксидативному стрессу. В дальнейшем ученые надеются изучить белки, которые становятся мишенями для повреждения.

Теория гликозилирования белков является частным и самым распространенным случаем теории повреждения белков. Поперечные сшивки нарушают строение белков и мешают им выполнять свои функции, отсюда нарушение функций клеток и органов. Эта теории согласуется со свободнорадикальной теорией. Однако имеет место парадокс "курицы и яйца"- что первично? Гликозилирование или оксидативный стресс? Гликозилирование приводит к оксидативному стрессу, при оксидативном стрессе увеличивается гликозилирование. На этот вопрос еще предстоит ответить, хотя большинство ученых склоняется к мысли, что первично гликозилирование.
Многое в этой теории остается непонятным:
1) Почему гликозилируются те или иные белки (помимо нахождения в составе аргинина и лизина)?
2) Есть ли порог повреждения, после которого клетка не может выполнять свои функции?
3) Как предотвратить патологическое гликозилирование?
4) Как регулируется гликозилирование?
Сейчас ведутся исследования по этим вопросам.

Прочитать по теме:
AGEs аккумулируются в гладких мышцах и модифицируют сосуды у старых собак с гипертензией.

Продукция метилглиоксала из разных предшественников в гладких мышцах.

Связаны ли оксидативный стресс и AGEs с возникновением катаракты?

Идентификация предшественников AGEs и возникновение AGEs при гликозилировании BSA (бычьего сывороточного альбумина).

Оральные гликотоксины определяют эффекты ограничения калорийности на оксидативный стресс, возраст-ассоциированные заболевания и продолжительность жизни.

Повреждение белков и нуклеиновых кислот глиоксалом- роль в старении и патологии.

Старение и гликооксидативный стресс.

В этом разделе можно отметить сразу несколько теорий- теория соматических мутаций (Szillard, 1959), теория накопления повреждений ДНК, теория генных мутаций. Все эти теории сводятся к тому, что старение развивается при нарушении генетических механизмов.
Повреждение ДНК влияет на экспрессию генов, предотвращая транскрипцию ДНК в РНК или в результате появляется аномальный белок, который не может нормально функционировать. Многие мутации не являются летальными и сохраняются у делящихся клеток. Большинство исследователей склоняются к мысли, что повреждение ДНК важнее в процессе старения, чем мутации.
За 1 день в 1 клетке млекопитающего возникает около 200000 повреждений: окисление, гидролиз, алкилирование, повреждения ионизирующим излучением и химическими веществами. Удаление пурина или пиримидина (образование AP-сайта) чаще всего вызвано гидролизом или температурным воздействием:

Если AP-сайты не репарированы, то образуется однонитевой разрыв. также образуются и двунитевые разрывы. Также под действием ультрафиолета образуются тиминовые димеры (поперечные сшивки между соседними тиминами). Агенты, повреждающие ДНК, также повреждают и РНК и свободные нуклеотиды. Пурины и пиримидины в 100-1000 раз более чувствительны к модификации в виде мононуклеозидов и нуклеотидов, чем в составе ДНК и РНК, где они защищены спиральной структурой. Модификация пула нуклеотидов- это один из важных факторов повреждения нуклеиновых кислот. Хотя ДНК- и РНК- полимеразы распознают поврежденные и модифицированные основания, это распознавание недостаточно и они могут встроить поврежденные нуклеотиды в строящуюся нуклеиновую кислоту.
В повреждении ДНК не последнюю роль играет оксидативный стресс.
В этом теория повреждения ДНК сочетается со свободнорадикальной теорией.

В соответствии с вышеизложенным в 1963 Л. Оргелем (L.Orgel) была сформулирована теория ошибок, которую он описал в статье "Поддержание правильного синтеза белка и связь с процессом старения". Она основывается на предположении, что основной причиной старения является накопление с возрастом генетических повреждений в результате мутаций, которые могут быть как случайными (спонтанными), так и вызванными различными повреждающими факторами (ионизирующая радиация, стрессы, ультрафиолетовые лучи, вирусы, накопление в организме побочных продуктов химических реакций и другие). Гены, таким образом, могут просто терять способность правильно регулировать те или иные активности в связи с накоплением повреждений ДНК.
В то же время существует специальная система репарации, обеспечивающая относительную прочность структуры ДНК и надежность в системе передачи наследственной информации. В опытах на нескольких видах животных показана связь между активностью систем репарации ДНК и продолжительностью жизни. Предполагается ее возрастное ослабление при старении. Роль репарации отчетливо выступает во многих случаях преждевременного старения и резкого укорочения длительности жизни. Это относится, прежде всего, к наследственным болезням репарации (прогерии, синдром Тернера, некоторые формы болезни Дауна и другие). В то же время имеются новые данные о многочисленных репарациях ДНК, которые используются как аргумент против гипотез ошибок. В статье под названием «Наука отрицает старость» французский исследователь Р. Россьон (1995) полагает, что в свете этих фактов теория накопления ошибок в нуклеотидных последовательностях. требует пересмотра. Все же репарация, видимо, не приводит к 100% исправлению повреждений.

Статьи по теме:
Локализация АР-сайтов и однонитевых разрывов в мтДНК мозге крыс.

Возраст, пол и раса влияют на репарацию однонитевых разрывов.

Определение влияния дисфункции теломер и повреждения ДНК на старение стволовых и прогениторных клеток: какие биомаркеры использовать?

Болезнь Паркинсона: превосходство возраста среди главных факторов повреждения митохондрий.

Биомаркеры оксидативного повреждения ДНК и репарации.

Активация мис-матч репарации при повреждении ДНК в клетках человека.

Старение сосудов.

Оксидативный стресс в регуляции гемопоэза.

Также см. разделы Свободнорадикальная теория и Митохондриальная теория.

В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты – клетки кожи, способные к делению, – «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика». Однако Хейфлик не предложил никакого объяснения этому явлению.
В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН Алексей Матвеевич Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной. Любопытно, что сам автор недавно решил, что теломерная гипотеза не объясняет причин старения, и выдвинул сначала еще одну, редусомную, а потом и вторую, не менее фантастическую – луногравитационную. Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег.

Скачать работы А.М. Оловникова.

Рассмотрим подробнее что такое теломера и как она укорачивается. Модель структуры теломер:

Схема двух конформаций теломеры. а - "Т-петля". В этой конформации одноцепочечный G-хвост теломеры образует гетеродуплекс с ее двухцепочечным гомологичным районом. В результате образуется структура, получившая название Д-петли. б - линейная конформация. Возможно существует непродолжительное время в процессе репликации ДНК. Предполагается, что в этой конформации теломераза имеет доступ к концу теломеры.
Основные белки, связывающиеся с теломерой:

Приведены только основные белки, которые участвуют в организации теломеры: Ku-гетеродимер. состоящий из субъединиц Ku70 и Ku80, белок Rap1, белки SIR2, SIR3 и SIR4, которые в комплексе взаимодействуют как с Rap1, так и с Ku-гетеродимером. Предполагается, что теломераза связывается с одноцепочечной концевой ДНК с помощью белка Estl.
У дрозофил есть механизм удлинения теломер, он до конца не ясен, но есть несколько моделей:

а - Существующая модель предполагает удлинение теломер за счет транспозиции мобильных элементов. Снижение концентрации гипотетического белка А вызывает деблокирование белкового комплекса, который взаимодействует с белками, связанными с У концом LINE элемента. В результате происходит активизация транспозиций LINE-элементов. В нашей лаборатории было показано, что одним из белков, блокирующих присоединение элементов LINE, является гетерохроматиновый белок HP1. б-Альтернативная модель предполагает механизм генной конверсии/рекомбинации. При снижении концентрации гипотетического белка В происходит деблокирование свободного конца ДНК, что приводит к образованию гетеродуплекса с гомологичными теломерными последовательностями (аналог Д-петли в конформации "Т-петля" млекопитающих) и удлинению теломеры по механизму генной конверсии. В нашей лаборатории выделена мутация в гене, которая приводит к неконтролируемой генной конверсии по концу хромосомы.

Хотя эта теория не самая популярная в научной среде, но многое в ней было доказано после того, как она была сформулирована. В этой теории есть и некоторые "несостыковки". Здесь можно процитировать интевью Алексея Матвеевича:
" Да, все мои предсказания экспериментально подтвердились. Первое – что концы ДНК – буферная зона, и после каждого деления они укорачиваются. Второе предсказание – природа должна была изобрести компенсаторный механизм в виде особой ДНК-полимеразы, чтобы сохранять концы хромосом в половых клетках, иначе – конец живому. Этот механизм должен так же работать в бессмертных раковых клетках. Позже выяснилось, что этот компенсаторный механизм есть и в стволовых клетках. Эта компенсаторная ДНК-полимераза получила в литературе наименование теломеразы. Еще одно предсказание – в бактериях кольцевая ДНК придумана природой для того, чтобы не было концевой недорепликации. И наконец, я предсказал, что должна быть корреляция между размерами хромосомных концов или теломер и числом проделанных клетками делений. И считал, что это и есть причина старения.
Все предсказания подтвердились в экспериментах. В том числе и корреляция между степенью укорочения теломер и числом клеточных удвоений. Но некоторые исследования показали, что клетки даже старого человека сохраняют способность к удвоению. Брали клетки двадцатилетнего и девяностолетнего, и оказывалось, что разброс в их способности к делению не так уж и велик. Клетки просто не успевают исчерпать свой лимит удвоений до того, как организм постареет и даже отойдет в мир иной. Оказалось, кроме того, что лабораторные мыши с довольно длинными теломерами и дикие с короткими теломерами живут одинаковый срок. И я понял, что не укорочение теломер является движущей силой старения."
Однако исследования в этом направлении по-прежнему ведутся. Прочитать по теме:
Дефицит эстрогенов приводит к ингибированию теломеразы, укорочению теломер и сокращению клеточного цикла в надпочечниках.

Гиперметилирование теломеразы дрожжей с помощью snRNA и snoRNA метилтрансферазы Tgs1.

Эффекты наносистем для доставки антисмысловых олигонуклеотидов в клетки рака пищевода.

Медака- новая модель для изучения теломер и теломеразы среди позвоночных животных.

Теломеры и теломераза в стволовых клетках в процессе старения и при патологии.

Дефицит теломеразы усиливает оксидативный стресс через снижение активности каталазы.

Белки, индуцированные дисфункцией теломер и оксидативным стрессом, являются биомаркерами старения.

Эффекты физических воздействий на белки, регулирующие теломеры в миокардиоцитах, пути выживания и апоптоз.

Рак как микроэволюционный процесс изменения структуры хромосом: роль теломер в развитии рака.

Активность теломераз, не связанная с теломерами.

В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза». Следствием аналогичных возрастных изменений в системе метаболического гомеостата, регулирующего аппетит и энергетическое обеспечение функций организма, является нарастание с возрастом содержания жира в теле, снижение чувствительности тканей к инсулину (предиабет) и развитие атеросклероза.
Эндокринная регуляция:

 Важным этапом в развитии элевационной теории было установление роли возрастных изменений, закономерно возникающих в этих трех основных «супергомеостатах» (репродуктивном, адаптационном и метаболическом), в формировании таких имеющих ключевое значение для продолжительности жизни индивидуума феноменов, как метаболическая иммунодепрессия  и канкрофилия, т.е. формирование условий, способствующих возникновению злокачественных новообразований. Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М. Дильман пришел к убеждению, что старение (и главные болезни, ассоциированные со старением) не
запрограммировано, а является побочным продуктом реализации
генетической программы развития и поэтому старение возникает с
закономерностью, свойственной генетической программе. По концепции Дильмана,  старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы  онтогенеза – развития организма.

Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с
возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической  иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В.М. Дильман, возможно увеличить видовые пределы жизни человека.

Современные представления о механизмах геропротекторного действия ограниченной по калорийности диеты, антидиабетических бигуанидов, пептидов эпифиза и мелатонина, некоторых нейротропных препаратов (в частности, L-ДОФА и ингибитора моноаминоксидазы депренила), янтарной кислоты свидетельствуют о перспективности такого подхода.

К сожалению, статей Дильмана в электронном виде пока нет, но можно прочитать его главный труд "Большие биологические часы".

Таким образом, теория Дильмана является обобщением группы теорий программируемой гибели. Современный вариант теории Дильмана- нейроэндокринная теория. Одним из главных возраст-ассоциированных нарушений считается нечувствительность клеток к гормональным стимулам.

Прочитать по теме:
Как жить долго и процветать: аутофагия, митохондрии и старение.

Биодоступный эстрадиол у мужчин: взаимосвязь с возрастом и тестостероном.

Инсулиновый парадокс: возраст, токсичность и нейродегенерация.

Метаболический синдром, дефицит тестостерона и эректильная дисфункция.

Нарушения биологических часов и их лечение.

Эндокринная система долгоживущих мелких млекопитающих.

Метаболический синдром, IGF-1 и действие инсулина.

Возраст-зависимый синтез глюкокортикоидов в тимоцитах.

Эпидемиология гормон-ассоциированного рака в аспекте возраста.

Нейроэндокринология и возраст.

Известно, что с возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы. Связь столь широкого круга связанных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни. Однако, несмотря на то, что выполнено множество экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о возрастном истощении иммунной системы, имеющихся данных все же недостаточно для объяснения всех проявлений старения. Множество клеточных и гуморальных компонентов, вовлекаемых в иммунные реакции, и большое число модулирующих неиммунных факторов, которые также могут изменяться в старости, не позволяют и сегодня нарисовать исчерпывающую картину иммуностарения.

Иммунная и гемопоэтическая системы тесно связаны, поскольку имеют единое происхождение от общих полипотентных стволовых клеток. Обе играют ключевую роль в защите организма, предупреждении развития опухолей и возникновении ответа на инфекционные агенты. Однако оказывается, что с возрастом основной гемопоэз у животных и у человека или не изменяется, или изменяется минимально. Резервные возможности могут сужаться, что приводит к снижению способности реагировать на стрессорное воздействие.
Периферические лимфоидные органы, такие как селезенка и лимфатические узлы, с возрастом не претерпевают закономерных изменений в размерах. Возраст не вызывает каких-либо поражений костного мозга.
Продукция стволовых клеток, как правило, хорошо сохранена в старом
возрасте, хотя и имеются данные о слабых изменениях скорости их
деления. Считается, что инволюция тимуса, начинающаяся при половом созревании, является главным возрастным изменением иммунной системы. Такая инволюция состоит в прогрессивной потере клеточности с истощением лимфоидного пула клеток в зонах коры и кистозными изменениями эпителиальных клеток. Они являются источником различных пептидов, вовлекаемых в дифференцирующиеся лимфоидные клетки (Т-клетки) из более молодых лимфоидных клеток. Выход дифференцированных Т-клеток снижается с увеличением возраста. Прогрессивно снижаются синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса, таких как тимозин, тимопоэтин и тимулин.
Считается установленным, что снижение эндокринной активности тимуса играет ключевую роль в возрастных дисфункциях иммунной системы, поскольку заместительная терапия введением гормонов способна восстановить различные иммунные функции в старости. Обмен цинка, который играет существенную роль в иммунокомпетенции. в старости снижается, тогда как добавки цинка могут восстановить иммунные функции.

Зрелые Т-клетки, В-клетки костного мозга и естественные клетки-киллеры (NК-клетки) могут быть определены в крови и лимфоидных органах с помощью специфических моноклональных антител.
У человека с помощью этого метода не выявлено существенных изменений соотношения различных субпопуляций лимфоцитов. Однако обнаружены серьезные изменения функционирования Т-лимфоцитов. В то время как общее количество Т-клеток в периферической крови в старости заметно не изменяется, наблюдаются четкие различия в относительном количестве подтипов Т-клеток. Количество незрелых лимфоцитов Т-предшественников увеличивается с возрастом, так же как и процент частично активированных Т-лимфоцитов, несущих маркеры незрелого фенотипа тимуса. Имеет место относительное увеличение цитотоксических супрессорных Т-клеток и уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток. Функциональные дефекты клеточно-опосредованного иммунитета коррелируют с уменьшением популяции хелперов/индукторов. Клетки, полученные от старых людей или лабораторных животных, менее способны к ответу на аллогенные лимфоциты, фитогемагглютинин, конканавалин А и растворимый антиген. Лимфоциты от более старых мышей обладают меньшей
способностью вызывать реакции отторжения, чем те, которые получены от более молодых особей тех же инбредных линий. Половина здоровых людей в возрасте старше 50 лет страдают кожной гиперчувствительностью. Уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток и функций клеточно-опосредованного иммунитета сопровождается ростом количества антител и аутоиммунных реакций.

Труднее выявить возрастные изменения гуморального иммунитета (функция В-клеток). Исследования влияния возраста на продукцию антител дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей, характерной для стареющих индивидуумов. Однако твердо установлено, что старение значимо ассоциируется с присутствием различных антител, особенно антител против ядерных антигенов. Получены также доказательства, что старение влияет на скорость продукции антител активированными В-клетками. Схема иммунного ответа в норме:

Что касается функциональных изменений, то их нарушения отмечены на различных уровнях. Во-первых, способность к пролиферации Т-клеток старых индивидуумов, как правило, снижена, вне зависимости от
стимуляции (антигенами, митогенами), и дефект касается как снижения
числа клеток, отвечающих на стимуляцию, так и преждевременного
истощения мощности клона отвечающих клеток. Подавляется ответ на многие интерлейкины, которые физиологически опосредуют модуляцию пролиферативной реакции. Этот феномен был зарегистрирован не только в отношении Т-клеток, но также и для NК-клеток, которые менее чувствительны в старом возрасте к действию интерлейкина-2 или интерферона. В отношении вспомогательных клеток (фагоцитов, макрофагов) известно, что их количество и функция не изменяются с возрастом, а при определенных обстоятельствах оказывается, что их активность усиливается.

Важным достижением в изучении механизмов иммуностарения стало установление роли в его развитии возрастных изменений в нервной и эндокринной системах. Связь между нервной и иммунной системами опосредуется гормонами и нейромедиаторами, которые достигают лимфоидных органов и клеток через кровь или прямые связи с вегетативной нервной системой. Нейроэндокринноиммунные
взаимодействия осуществляются циркуляцией гуморальных факторов
эпифизарно-гипоталамо-гипофизарной системы либо непосредственно
нейропептидами и гормонами либо опосредованно через действие
компонентов этой системы на секрецию гормонов периферических
эндокринных желез, которые также обладают иммуномодулирующей
активностью.
В экспериментах было продемонстрировано, что воздействие на старых
животных гормонами щитовидной железы, гормоном роста и аналогами
гормона, высвобождающего ЛГ, способно индуцировать реактивацию эндокринной функции тимуса восстанавливать различные связанные с возрастом периферические иммунодефициты, такие как функциональная полноценность Т-клеток, цитотоксичность NК-клеток.

По-видимому, нейроэндокринная система действует не только как модулятор иммунной системы, но также как мишень для сигналов, генерируемых в иммунной системе. Примерами подобных взаимодействий являются изменения нейроэндокринного баланса, которые могут быть индуцированы или удалением соответствующих лимфоидных органов (например, тимуса), или нарушением функции иммунной системы в результате реагирования на иммуногенные или толерогенные дозы антигена. Кроме того, зрелые лимфоидные клетки, стимулируемые антигеном, продуцируют гуморальные факторы, сходные (если не идентичные) с классическими гормонами и
нейромедиаторами (такими как АКТГ, ТТГ, гормон роста, пролактин,
гамма-адреналины). Эти реципрокные связи между нейроэндокринной и
иммунной системами имеют место в течение всей жизни, но приобретают особое значение в период старения.
Нейроэндокринная система:


В последние годы было установлено, что некоторые иммуномодуляторы,
в частности, пептидные препараты тимуса могут восстанавливать
компетентность иммунных клеток в старом организме и увеличивать
продолжительность жизни животных.

Прочитать по теме:
Старение и нейтрофилы.

Незаживающие раны: гериатрический подход.

Ремоделирование иммунной системы у пожилых больных раком.

Возраст-ассоциированные аспекты кишечной микрофлоры и иммунной системы кишечника.

Настоящее и будущее поиска белковых биомаркеров иммуностарения.

Старение и иммунная система.

Различия иммунной системы в зависимости от пола в течении разных периодов жизни.

Депрессия и активация иммунной системы у пожилых.

Возраст-ассоциированные изменения в иммунном ответе и воспалении.

Возраст в генерации иммунного и противоопухолевого ответа.

Врожденный иммунитет и старение.

Старение и снижение врожденного иммунитета.

Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом Владимиром Вениаминовичем Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. Основа теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения разворачивается процесс «антистарения», для которого Фролькис предложил термин «витаукт» (лат. vita – жизнь, auctum – увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.
Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.
В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии – атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

Скачать книгу В. В. Фролькиса "Старение и продолжительность жизни".

Некоторые из статей В. В. Фролькиса:
Вазопрессин, гипоталамо- гипофизарная система и старение.

Старение, антистарение, онтогенез и периоды развития.

Липопротеины крови и их эффеткты на сократимость мышечных клеток сосудов у крыс разного возраста.

Возраст- зависимые изменения аксонального транспорта.

Инвертирующий механизм влияния инсулина на плазматические мембраны миокардиоцитов животных разного возраста.

Старение нейронов у моллюсков.

Роль внутриклеточных сигналов в возраст-зависимых изменениях ответа клетки на действие гормонов.

Академиком Скулачевым В.П. выдвинуто предположение, о существовании некой генетической программы самоуничтожения, которая постепенно и разрушает организм.
Оригинальность идеи Скулачева в том, что в противовес мнению многих геронтологов о старении как о многофакторном процессе накапливающихся повреждений, он предлагает проверить гипотезу существования единой причины.
Согласно теории Скулачева, клетка, совершив свой жизенный цикл, подвергшись действию неблагоприятных факторов (ионизирующее излучение, заражение вирусами и т.д.), трансформации в раковую клетку и др. должна сама себя уничтожить, совершить "самоубийство"- вступить на путь апоптоза.

Самоубийство происходит не только на клеточном уровне- апоптоз, но и на субклеточном (разрушение органелл, например, митохондрий, при неправильном функционировании-митоптоз), органном- органоптоз, а самое главное, на организменном- феноптоз.
Примеры феноптоза есть среди растений и животных:
- Бамбук размножается вегетативно 15-20 лет и не стареет. Затем внезапно после созревания семян стареет за считанные дни и умирает, дав место семенам, чтобы прорасти.
- У кальмаров самец разрывает самке кожу, подсаживает сперматофор и погибает.
- У агавы мексиканской, которая обычно живет десять лет, на последнем году жизни обрезали генеративный побег. Через год он отрастал заново. Его опять обрезали... 10-й год жизни растения продолжался столетие.
- После нереста Лосось стремительно стареет, болеет и умирает через месяц-другой. Но если в ее жабрах поселяются личинки двустворчатых моллюсков-жемчужниц, то рыбка остается жить. Личинкам жемчужниц нужно вернуться в свою родную реку, поэтому они выделяют вещества, которые выключают старение лосося. Рыба опять приходит на нерест и привозит личинок с собой. Известны случаи, когда жемчужницы продляли жизнь лососю до 30 раз.
Скулачев выдвинул идею о том, что старение человека- это частный случай феноптоза, растянутый во времени. По его мнению, конечными исполнителями программы самоубийства являются именно митохондрии, катализатором процесса, активные формы кислорода.
Владимир Скулачев предложил использовать антиоксиданты с положительным зарядом, которые способны уничтожать активные формы кислорода внутри митохондрий (здесь  принципиальное отличие от известного многим простого повышения антиоксидантной защиты организма). Предполагается, что если насытить такими антиоксидантами митохондрии человеческих клеток, то активные формы кислорода будут уничтожаться сразу же после возникновения, тем самым значительно увеличивая "срок годности" человеческого тела.
Разумеется, этот план сработает только в том случае, если активные формы кислорода, участвующие в самоубийстве клеток, вырабатываются только в митохондриях. Полной уверенности в этом нет, однако есть косвенные данные, вселяющие оптимизм. В настоящее время исследуются все типы самоликвидации живых систем, завязанные на продукцию ядовитых форм кислорода.
По словам ученого, для того, чтобы "запретить" митохондриям производить этот яд, необходим антиоксидант. Но если ввести некоторое его количество, организм немедленно начинает либо вырабатывать еще больше опасного кислорода, либо уменьшает синтез собственных противоядий, т.е. всеми силами стремится реализовать свою зловещую программу феноптоза. Однако уже синтезирован препарат, позволяющий в 1000 раз повысить антиоксидантный запас митохондрий - это катионный антиоксидант, который накапливается по электрическому полю внутри митохондрии. Такую дозу противоядия органелла вряд ли сможет преодолеть. Первые этапы проверки гипотезы уже осуществлены и дали положительные результаты.
Скачать аудио-версию выступления академика Скулачева.

Статьи по теме:
Кинетический анализ проникновения антиоксидантов, нацеленных на митохондрии, через билипидную мембрану.

Протективные эффекты антиоксиданта SkQ на окружение липидной мембраны.

Митоптоз.

Естественные причины программированной смерти дрожжей.

Биохимический подход к проблеме старения: "мегапроект" -ионы, проникающие через мембраны. Первые результаты и перспективы.

У Скулачева есть немало противников, среди них А. Г. Бойко, который чуть ли не в каждой своей монографии отмечает несостоятельность, по его мнению, теории Скулачева. Одна из его монографий "Очерк общей теории старения и где ошибаются современные геронтологи" посвящен этому вопросу:
"В.П. Скулачев (1999), предпринял попытку обновить теорию программированной смерти Вейсмана. В его концепции феноптоза (Скулачев, 2001) запрограммированная смерть организма, или феноптоз, - это самоликвидация индивидуума в интересах сообщества или популяции, а также последний рубеж защиты популяции от эпидемий и монстров с нарушенной генетической программой. Смерть от старости, под углом зрения этих идей рассматривается как одно из многих проявлений феноптоза, вызываемое включением программы самоликвидации у особей, оказавшихся бесполезными или вредными для популяции из-за дефектов, накопившихся с возрастом (Скулачев, 2001).

Что же касается конкретных механизмов старения, то анализ литературы позволяет сделать вывод, что большинство авторов, например Джонсон (Johnson et al., 1999), уверены, что феномен старения можно свести к небольшому числу клеточных и организменных процессов, таких как апоптоз, накопление повреждений молекулами мтДНК, укорочение теломер при митозе, дефектов клеточного цикла, и т.д. В.П. Скулачев, ключевую роль в процессе старения отводит апоптозу. Его аргументы кажутся очень убедительными, однако, они не произвели на других исследователей должного впечатления. Возражения вызывают представления о соотношении и взаимозависимости феноптоза, органоптоза и апоптоза и конкретно - “цепь событий: митоптоз, - апоптоз, - органоптоз – феноптоз” (Skulachev, 1999), так как очевидно, что связи между этими процессами гораздо сложнее и менее предсказуемы (Ванюшин, 2001; Калуев, 2003). Создается впечатление, что упоминаемые В.П. Скулачевым факты носят единичный характер, зачастую они довольно спорны и могут по-разному трактоваться в зависимости от убеждений того или иного исследователя (Калуев, 2003). Следовательно, эти идеи все еще представляют собой только интуитивное предположение."

Существует огромное количество теорий старения. Часто они повторяют друг друга. Постоянно появляются новые теории. Единой теории старения не существует.
Так или иначе все теории взаимосвязаны. Повреждение ДНК связано с оксидативным стрессом, оксидативный стресс усиливается при повреждении ДНК и снижении экспрессии антиоксидантных ферментов. Также связаны нейроиндокринная и иммунная системы. Повреждение белков вызывает клеточную дисфункцию. Повреждения клеток в конце концов приводят к запуску процесса апоптоза. Ученым необходимо определить что первично, что является источником. Возможно когда этот источник найдется будет найдено лекарство против старения.

25 октября 2008 года