Старение ниш стволовых клеток

Профессор, доктор медицинских наук.
Факультет неврологии, Медицинская школа Университета Стэнфорда. (Department of Neurology and Neurological Sciences Stanford University School of Medicine).
Руководитель неврологической службы службы здравоохранения Пало Альто (Neurology Service VA Palo Alto Health Care System).
Заместитель директора Стэнфордского Центра Долголетия (Stanford Center on Longevity (SCL)).

Отрасль – молекулярная биология.

Основная тема исследований — старение стволовых клеток (сателлитных клеток) в мышце, влияние ниш стволовых клеток на этот процесс, возможность «омоложения» взрослых прогениторных клеток с помощью изменения их микроокружения благодаря рецепторному трансмембранному белку Notch.

Цель исследований.
Отличительной особенностью старения является пониженный потенциал тканей к регенерации. Известно, что с возрастом, в поврежденной мышце, сателлитные клетки (стволовые клетки мышцы, клетки предшественники миобластов), обладают уменьшенной способностью к пролиферации для образования миобластов, которые необходимы для регенерации мышцы. Целью исследований стало изучение механизмов, которые принимают участие в снижении репаративной функции клеток-сателлитов с возрастом, и кроме того, исследователи предприняли попытку разработки системы, способной «омолодить» прогениторные клетки взрослого организма.

Результаты исследований.
Сателлитные клетки в мышечной ткани располагаются на базальной мембране миофибрилл. В ответ на повреждение эти клетки начинают активно делиться и дифференцируются в миобласты, которые, сливаясь, восстанавливают мышечную ткань.
Контакт сателлитной клетки с миофибриллой играет первостепенную роль во влиянии ниши на стволовую клетку мышцы. Сигнал, поступающий от миофибриллы поддерживает сателлитную клетку в покоящемся состоянии. При нарушении связи миофибриллы со стволовой клеткой, происходит активная пролиферация последних (Bischoff 1990). Базальная мембрана отделяет миофибриллы и стволовые клетки от примыкающих миофибрилл и интерстиция. Базальная мембрана играет важную роль в формировании новых фибрилл, её компоненты – ламинин и фибронектин – поддерживают пролиферацию стволовых клеток. Но с возрастом важные функции базальной мембраны могут быть снижены за счет накопления токсический продуктов распада компонентов соединительной ткани. Электронная микроскопия показывает, что базальная мембрана с возрастом вторгается в область между миофибриллой и стволовой клеткой. (Snow 1977).



Используя мышей, в качестве моделей для исследования регенеративной способности мышечной ткани, исследователи выяснили, что с возрастом происходит уменьшение активации Notch, результатом чего является ухудшение регенеративного потенциала сателлитных клеток. Ингибирование Notch у молодых мышей ухудшало регенерацию их мышечного волокна, в то время как его направленная активация возвращала в прежнее состояние регенеративную способность волокон у более старой особи.



Кроме того, при изучении влияния системных факторов на стареющие стволовые клетки с помощью парабиотического соединения молодой и взрослой мыши, было показано, что факторы, присутствующие в сыворотке молодой мыши восстанавливали регенерационную способность стареющей мышцы. Это процесс был связан с Notch-опосредованным воздействием на сателлитные клетки взрослой мыши, что приводило к возвращению регенеративной способности к стволовым клеткам стареющей мышцы. При повреждении «юных» мышц усиливается секреция трансмембранного лиганда Notch – Delta, инициируя, тем самым, Notch-сигнальный каскад в стволовых клетках, что приводит к их усиленной пролиферации. Воздействие сыворотки от молодой особи на сателлитные клетки старой особи in vitro также приводило к усиленной экспрессии Delta, большей активации Notch и выросшей пролиферацией этих клеток in vitro. С возрастом, никаких изменений с рецептором Notch не происходит, в то время как происходит сбой в индуцировании сигнала Delta в миофибриллах.
Ещё одним важным результатом стало доказательство того факта, что Wnt – сигнальная активность в активированных сателлитных клетках старых мышей значительно выше чем в сателлитных клетках молодых. Аналогично, при обработке сателлитных клеток «старой» сывороткой, активность Wnt возрастала. Поскольку Wnt играют существенную роль в фиброзе, то можно сделать вывод, что активация Wnt в этом случае означает, что сателлитные клетки старого организма активируются для образования фибрина, что ведет к дальнейшему фиброзу в регенерации мышцы. Ингибирование Wnt- сигнального пути позволяет остановить дифференцировку стволовых клеток мышечного волокна в фиброзную ткань.

Важным выводом, который можно заключить исходя из данных исследований, является то, что они позволяют предположить, что соматические факторы могут моделировать молекулярные сигнальные пути, активирующие тканеспецифичные прогениторные клетки, и то, что микрооркужение (ниши) стволовых клеток у молодых животных стимулирует регенерацию, в то время как у взрослых особей либо не способно стимулировать, либо подавляет регенерацию тканей. Кроме того, эти работы показывают, что уменьшение регенеративной способности ткани с возрастом, может быть обратимо при использовании определенных факторов.

Основные публикации по теме
• Омоложение взрослых прогениторных клеток благодаря воздействию молодого окружения.
Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment.
Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA. Nature. 2005 Feb 17;433(7027):760-4. PMID: 15716955
• Notch-опосредованное возвращение регенеративного потенциала к взрослой мышце.
Notch-mediated restoration of regenerative potential to aged muscle.
Conboy IM, Conboy MJ, Smythe GM, Rando TA. Science. 2003 Nov 28;302(5650):1575-7. PMID: 14645852
• Поворот времени вспять: реверсия патологии тканей для усиления внедрения стволовых клеток.
Turning back time: reversing tissue pathology to enhance stem cell engraftment.
Rando TA. Cell Stem Cell. 2008 Sep 11;3(3):232-4. No abstract available. PMID: 18786408
• Усиление Wnt во время старения изменяет судьбу стволовых клеток мышцы и приводит к фиброзу ткани.
Increased Wnt signaling during aging alters muscle stem cell fate and increases fibrosis.
Brack AS, Conboy MJ, Roy S, Lee M, Kuo CJ, Keller C, Rando TA. Science. 2007 Aug 10;317(5839):807-10. PMID: 17690295

Контакты:
Department of Neurology
Room A-343
Stanford University Medical Center
Stanford, CA 94305-5235
USA
Telephone (office): 650-858-3976
Telephone (laboratory): 650-493-5000, ext. 63731, 63730, or 62073
Fax: 650-858-3935
Email: rando@stanford.edu

Доцент, кандидат биологических наук.
Лаборатория биоинженерии. Калифорнийский Университет, Беркли, США. (Department of Bioengineering, University of California, Berkeley, CA, USA).

Отрасль – молекулярная и клеточная иммунология.

Основная тема исследований — старение ниш стволовых клеток на примере сателлитных клеток в мышечных волокнах, а так же эмбриональных стволовых клеток. Молекулярные механизмы старения и способы восстановления юного состояния мышечного волокна.

Цель исследований.
Старение ниш стволовых клеток эволюционно консервативный процесс и похож для мышей и людей, кроме того, затрагивает как эмбриональные, так и взрослые стволовые клетки. Целью данных работ стало изучение эффекта мышечной ткани взрослого организма и ниш стволовых клеток на характерные признаки эмбриональных стволовых клеток и сателлитных клеток мышечного волокна.
Кроме того, целью исследований являлось изучение процессов старения ниш стволовых клеток у человека. Поскольку исследования на животных проводят с использованием абсолютно не физиологичных способов получения мышечных травм, исследователи поставили задачу изучения процессов регенерации и физиологического износа мышечной ткани у человека. Кроме того, исследовались возможности преодоления проблемы сниженной регенерационой способности мышечной ткани при старении.

Результаты исследований.
Было показано, что стареющие, дифференцирующиеся ниши стволовых клеток подавляют экспрессию Oct-4 в человеческих эмбриональных стволовых клетках и Myf-5 в активированных сателлитных клетках. Кроме того, пролиферационная активность и способность к миогенной дифференцировке как у эмбриональных стволовых клеток человека, так и у тканеспецифичных клеток становится существенно ниже. Интересно, что при совместном культивировании эмбриональных стволовых клеток со стволовыми клетками взрослого организма наблюдалось усиление миогенного потенциала сателлитных клеток.
Кроме того, было показано, что, помимо снижения активации Notch, с возрастом повышается уровень TGFβ, который индуцирует образование большого количества фосфорилированного Smad3 в резидентных прогениторных клетках мышцы, что мешает регенеративной способности клеток-сателлитов. Важным фактом является то, что Notch и pSmad3 являются антагонистами и контролируют пролиферативную активность стволовых клеток. Активация Notch блокирует TGFβ-зависимую активацию ингибиторов циклин-зависимых киназ (таких как p15, p16, p21 и p27), в то время как его ингибирование, наоборот, активирует их. Соответственно, баланс между этими двумя молекулами является важным фактором в контроле пролиферативной активности и регенеративной способности стволовых клеток мышцы.
Кроме исследований на мышах, крайне важно понять механизмы регуляции состояния стволовых клеток в мышечной ткани у человека. Группа исследователей изучила возможность экстраполяции данных, полученных на грызунах, на находящегося в разных условиях и генетически отличающегося друг от друга человека. Было показано, что у человека сателлитные клетки сохранялись с возрастом, но не могли активироваться в ответ на истощение мышцы, из-за снижения активности Notch, одновременно с увеличением активности TGFβ. Кроме того, было показано, что большое значение в активации Notch играет MAPK/pERK сигнальный путь. С помощью вестерн блоттинга (Western blot) исследователи выяснили, что с возрастом, активность MAPK-сигнального каскада снижается. При исследовании содержания уровня Delta, количества активного Notch, и активности миогенеза в ответ на присутствие антагонистов или агонистов MAPK, ученые выяснили, что агонист (FGF 2) индуцировал Delta и активировал Notch. В то время как ингибиторы MAPK-сигнального пути угнетали активность Notch и снижали уровень Delta. При непосредственной активации MAPK, регенеративная способность сателлитных клеток мышечной ткани, как молодой, так и старой, значительно увеличивалась. Активация MAPK/Notch доказало возможность «омоложения» сателлитных клеток мышцы 70-ти летнего человека, в этом случае ответ клеток на повреждение сделало их похожими клетки 20-ти летнего.



Важность данных исследований заключается в доказательстве того, что процесс старения действительно эволюционно консервативный процесс, и одинаков как для мышей, так и для человека. Это работа является одной из первых в изучении стволовых клеток и их «юных» и «старых» ниш человека. Исследованы молекулярные механизмы, отвечающие за процесс старения ниш стволовых клеток человека и мыши.

Основные публикации по теме
• Нарушение равновесия между pSmad3 и Notch индуцирует ингибиторы CDK в стволовых клетках старой мышцы.
Imbalance between pSmad3 and Notch induces CDK inhibitors in old muscle stem cells.
Carlson ME, Hsu M, Conboy IM. Nature. 2008 Jul 24;454(7203):528-32. Epub 2008 Jun 15. PMID: 18552838 [PubMed - indexed for MEDLINE]
• Молекулярные механизмы старения и омоложения стволовых клеток мышцы человека.
Molecular aging and rejuvenation of human muscle cells.
Carlson ME, Suetta C, Conboy MJ, Aagaard P, Mackey A, Kjaer M, Conboy I. EMBO Mol Med 2009 Aug; 1: 1-11. DOI10.1002/emmm.200900045.
• Потеря способности стволовых клеток к регенерации в стареющих нишах.
Loss of stem cell regenerative capacity within aged niches.
Carlson ME, Conboy IM. Aging Cell. 2007 Jun;6(3):371-82. Epub 2007 Mar 23. PMID: 17381551
• Старение и восстановление стволовой клетки.
Aging and stem cell renewal.
Silva H, Conboy IM. StemBook 2008 July. doi/10.3824/stembook.1.11.1.

Контакты:
B108B Stanley Hall
mailcode: 1762
tel: (510) 666-2792
fax: (510) 642-5835
iconboy@berkeley.edu

Доцент, кандидат биологических наук.
Лаборатория клеточной биологии и биологии развития. Медицинский центр Университета Вандербилт, Нэшвиль. (Department of Cell and Developmental Biology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville).

Отрасль — биохимия и молекулярная биология.

Основная тема исследований — Изучение молекулярного механизма и клеточного ответа стволовых клеток яичника и их потомков на режим питания плодовой мушки – дрозофилы, участие ниш стволовых клеток в этом ответе.

Цель исследования.
Поддержание стволовых клеток зависит от местных сигналов, которые представляет определенное микроокружение клеток — ниша. Микроокружение стволовых клеток, которыми являются соматические клетки, контролируют стволовые клетки, таким образом, что старение самих ниш ведет к спаду функционирования стволовых клеток. Ниша герминальных стволовых клеток (ГСК) дрозофилы включает различные виды клеток. Активность и судьба ГСК зависит от контакта этих клеток с клетками ниши, а так же от сигналов, которые поступают от клеток микроокружения.
Основной целью исследования стало изучение роли соматических факторов в поддержании герминальных стволовых клеток дрозофилы.

Результаты исследований.



Режим питания сильно влияет на старение организма. Наблюдалось уменьшение количества ГСК у самок с хорошим режимом питания, в то время у самок, испытывающих недостаток в питании, снижение количества ГСК было ещё более резким.
Секреция инсулина зависит от режима питания и уменьшается с возрастом. С помощью фосфоинозитол-3-киназы исследователи обнаружили пониженное действие инсулина в более зрелых яичниках. 
Было показано, что воздействие инсулина объединяет эффекты режима питания и старения на поддержание ГСК. Регуляция происходит за счет изменения количества клеток ниши, и за счет взаимодействия клеток ниши с ГСК. Изменение количества клеток ниши регулируется посредством сигнальной сети трансмембранного рецепторного белка Notch. В то время как взаимодействие клеток происходит посредством Е-кадгерина - трансмембранного гликопротеина. 

Важность данной работы заключается в том, что авторы показали системные воздействия, подобные инсулину, совмещают реакцию организма на режим питания и старение. А так же то, что регуляция стволовых клеток происходит посредством их микроокружения, то есть ниши. Кроме того, эта работа ещё раз подтвердила хорошо известную связь между низким воздействием инсулина, строгой диетой и увеличенной продолжительностью жизни.

Основные публикации по теме:
• Уровень инсулина влияет на состояние герминальных стволовых клеток посредством ниши у дрозофилы.
Insulin levels control female germline stem cell maintenance via the niche in Drosophila.
Hsu HJ, Drummond-Barbosa D. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jan 27;106(4):1117-21.
• Стволовые клетки ниши и их соматическое окружение: цепочка старения.
Stem cells, their niches and the systemic environment: an aging network.
Drummond-Barbosa D. Genetics. 2008 Dec;180(4):1787-97.
• Режим питания контролирует нормальные и опухолевые герминальные стволовые клетки посредством инсулинозависимого и инсулиннезависимого механизма у дрозофилы.
Diet controls normal and tumorous germline stem cells via insulin-dependent and -independent mechanisms in Drosophila.
Hsu HJ, LaFever L, Drummond-Barbosa D. Dev Biol. 2008 Jan 15;313(2):700-12. Epub 2007 Nov 17.
• Ответная реакция стволовых клеток и их потомков на изменения в питании во время оогенеза у дрозофилы.
Stem cells and their progeny respond to nutritional changes during Drosophila oogenesis.
Drummond-Barbosa D, Spradling AC. : Dev Biol. 2001 Mar 1;231(1):265-78.

Котакты:
Email: dbarbosa@jhsph.edu 
Phone: 410-614-5021
Fax: 410-955-2926 

Заместитель директора. Исследовательский центр канцерогенеза при Научном исследовательском институте, Кэбридж, Великобритания. (Cancer Research UK Cambridge Research).

Отрасль – клеточная биология.

Основная тема исследований – изучение пролиферации, дифференцировки эпидермальных стволовых клеток и их потомков, механизмы и процессы, которые принимают участие в регуляции стволовых клеток.

Основная цель исследования – в здоровых организмах целостность кожного покрова поддерживается благодаря активности эпидермальных стволовых клеток. До конца не известно, что способствует старению кожи – внутренние изменения в биологии стволовой клетки, или влияние окружения на эпидермальные стволовые клетки. Целью исследователей стало сравнение старой и молодой кожи (исследование проводилось на мышах), различия в пролиферативной активности, толщине дермы, распределении фолликул – является ли процесс старения кожи результатом «старения» стволовых клеток, или же этот процесс системный и старение окружения стволовых клеток влияет на их пролиферативную активность и способность к дифференцировке.

Основные результаты исследований – авторы исследования показали, что количество и функции эпидермальных стволовых клеток не изменяется с возрастом, и что местное окружение (ниша) и системные факторы влияют на старение кожи и активность стволовых клеток. Это связано с уменьшенной экспрессией гена Igfbp3 в дерме. С возрастом, экспрессия этого гена уменьшается практически в 5 раз, что напрямую влиет на пролиферативную способность эпидермиса, это было доказано с использованием нокаутных мышей.
Данная работа доказала, что эпидермальные стволовые клетки сохраняют свою способность к пролиферации и дифференцировке с возрастом, но с возрастом окружение подавляет свойства стволовых клеток. Следовательно, показана прямая зависимость стволовых клеток от их ниш, исследован молекулярный механизм, контролирующий активность эпидермальных стволовых клеток.

Основные публикации по теме:
• Эпидермальные стволовые клетки сохраняются in vivo в процессе старения кожи.
Epidermal stem cells are retained in vivo throughout skin aging.
Giangreco A, Qin M, Pintar JE, Watt FM. Aging Cell. 2008 Mar;7(2):250-9. Epub 2008 Jan 21.
• Старение кожи связано с уменьшенной экспрессией маркеров стволовых клеток - бета-1 интегрина и МХСП.
Human Skin Aging Is Associated with Reduced Expression of the Stem Cell Markers beta1 Integrin and MCSP.
Giangreco A, Goldie SJ, Failla V, Saintigny G, Watt FM. J Invest Dermatol. 2009 Sep 24

Контакты:
Cancer Research UK Cambridge Research Institute
Li Ka Shing Centre
Robinson Way
Cambridge
CB2 0RE
Telephone +44 (0) 1223 404 202
Email fiona.watt@cancer.org.uk

Сопредседатель лаборатории стволовой клетки и регенеративной биологии. Университет Гарварда (Co-Chair, Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Harvard University)
Содиректор. Институт стволовой клетки Гарварда (Co-Director, Harvard Stem Cell Institute)
Директор центра регенеративной медицины главного госпиталя Массачусетса (Director, MGH Center for Regenerative Medicine)
Руководитель центра гематологических патологий центра канцерогенеза главного госпиталя Массачусетса (Centers for Hematological Malignancies Massachusetts General Hospital Cancer Center).

Отрасль – клеточная биология и генетика.

Основная тема исследований – изучение биологии гемопоэтических стволовых клеток, исследования определенного их микроокружения и влияния различных внешних факторов на клеточный цикл и самообновление.

Цель исследований – гемопоэтические стволовые клетки находятся в костном мозге, все ещё не известно, являются ли возрастные изменения свойств ГСК их особенностью, или это происходит под влиянием их окружения. Целью данного исследования стало установления молекулярных механизмов, которые влияют на гемопоэтические стволовые клетки с возрастом.

Результаты исследований – остеобласты являются одними из клеток ниши гемопоэтических стволовых клеток и продуцируют различное количество остеопонтина.



Используя данные, полученные с использованием мышей, не продуцирующих остеопонтин, и при применении экзогенного остеопнтина, исследователи показали влияние остеопонтина на гемопоэтические стволовые клетки. При отсутствии остеопонтина количество гемопоэтичсеких стволовых клеток увеличивалось, поскольку усиливалась экспрессия Jagged1 и ангиопоэтина-1 и, кроме того, уменьшалось количество апоптотических примитивных гемопоэтических клеток. Активация микроокружения стволовых клеток паратиреоидным гормоном уменьшала экспрессию остеопонтина и останавливала увеличение количества стволовых клеток в остуствии остеопонтина.
Данная работа показала, что остеопонтин негативно регулирует количество гемопоэтических стволовых клеток, что доказало ключевую роль остеобластов, как клеток ниши стволовых клеток, в регуляции ГСК.

Основные публикации по теме:
• Остеобласты регулируют нишу гемопоэтической стволовой клетки.
Osteoblastic cells regulate the haematopoietic stem cell niche.
Calvi LM, Adams GB, Weibrecht KW, Weber JM, Olson DP, Knight MC, Martin RP, Schipani E, Divieti P, Bringhurst FR, Milner LA, Kronenberg HM, Scadden DT. Nature. 2003 Oct 23;425(6960):841-6.
• Остеопонтин – компонент ниши гемопоэтической стволовой клетки, который негативно регулирует количество стволовых клеток.
Osteopontin is a hematopoietic stem cell niche component that negatively regulates stem cell pool size.
Stier S, Ko Y, Forkert R, Lutz C, Neuhaus T, Grünewald E, Cheng T, Dombkowski D, Calvi LM, Rittling SR, Scadden DT. J Exp Med. 2005 Jun 6;201(11):1781-91. Epub 2005 May 31.
• Старение гемопоэтических стволовых клеток регулируется нишей стволовых клеток.
Aging of hematopoietic stem cells is regulated by the stem cell niche.
Wagner W, Horn P, Bork S, Ho AD. Exp Gerontol. 2008 Nov;43(11):974-80. Epub 2008 Apr 22.

Контакты
MGH Cancer Center
CPZN - Room 4265A, 185 Cambridge Street
Boston, MA 02114
Tel: 617-726-5615
Fax: 617-724-2662
email:scadden.david@mgh.harvard.edu

Лидер исследовательской группы по изучению внеклеточного матрикса. Институт исследований биомедициских основ старения. (Institute for biomedical aging research).

Отрасль – клеточная, молекулярная биология.

Основная тема исследований – влияние старения на структуру и функцию внеклеточного матрикса и пролиферацию клеток, изучения влияния изменений внеклеточного матрикса на ниши стволовых клеток, их влияние на пролиферацию самих стволовых клеток.

Цель исследования — изучение мезенхимальных стволовых клеток костного мозга, их свойств — способности к дифференцировке и пролиферативно активности, в зависимости от возраста мыши, возможное участие ниши МСК во влиянии на свойства этих клеток.

Результаты исследования — Мезенхимальные стволовые клетки выделяли из мышей трех различных линий — короткоживущей (SAMP6 – 9,7 месяца), среднеживущей — (SAMR1 – 16,3месяца) и долгоживущей (C57BL/6 — 28 месяцев). Исследовали колониеобразующие единицы костного мозга и выяснили, что эти клетки обладали сходными характеристиками in vitro вне зависимости от продолжительности жизни организма, в то время как данные по генетическому анализу in situ показали различия в экспрессии множества генов в нишах мезенхимальных стволовых клеток, изменение эксперсси генов различалось практически в два раза.

Важным выводом, сделанным в данной работе является доказательство того, что стволовые клетки не изменяют своих характеристик с возрастом, но испытывают сильное влияние, изменяющихся с возрастом, стволовых ниш.

Основные ссылки по теме:
• Старение мезенхимальных стволовых клеток мыши.
Aging of murine mesenchymal stem cells.
Fehrer C, Laschober G, Lepperdinger G. Ann N Y Acad Sci. 2006 May;1067:235-42.
• Старение мезенхимальных стволовых клеток.
Mesenchymal stem cell aging.
Fehrer C, Lepperdinger G.Exp Gerontol. 2005 Dec;40(12):926-30. Epub 2005 Aug 25. Review.
• Старение стволовых клеток и регенеративная биомедицина: концепция, возможности и успехи технологий.
Aging stem cells and regenerative biomedicine: concepts, opportunities and technological advances.
Lepperdinger G.Exp Gerontol. 2008 Nov;43(11):967. Epub 2008 Sep 12.

Контакты
Phone #:
+43-512-583919-40
Email:
guenter.lepperdinger(at)oeaw.ac.at

Профессор. Университет Калгари (University of Calgary), медицинский факультет, кафедра клеточной биологии и анатомии, фармакологии и терапии, сотрудник группы по исследованию генов и развития (Department of Cell Biology & Anatomy/Pharmacology & Therapeutics Member, Genes and Development Research Group Faculty of Medicine).
Директор Хотчиского института мозга (Hotchkiss Brain Institute).

Отрасль – клеточная биология, генетика, молекулярная биология.

Основная тема исследований – изучение стволовых клеток центральной нервной системы млекопитающих. Определение генов и ростовых факотров, регулирующих образование различных клеток мозга с помощью генетических методов и методов молекулярной биологии.

Основная цель исследований — Предыдущие исследования показали, что обонятельные интернейроны принимают участие в обонятельном распозновании, но с возрастом, пролиферативная активность нейрогенных клеток в субвентрикулярной зоне уменьшается. Субвентрикулярная зона представляет собой нишу нейрогенных стволовых клеток и состоит из 4-5 слоев клеток. В этой узкой зоне происходит обновление стволовых клеток, глиогенез или нейрогенез, и тангенциальная миграциия вновь сформированных нейронов в обонятельную луковицу. Основной целью исследования стало изучение молекулярных механизмов, происходящих с возрастом в субвентрикулярной зоне (SVZ) и обонятельной луковице (OB) у мышей.



Основные результаты исследований — Данная работа показала, что взрослые мыши (24 месяца) имели меньше новых обонятельных интернейронов, чем их более молодые особи (2 месяца). Но, тем не менее, в целом, количество обонятельных интернейронов у взрослых особей было больше. Иммуногистохимический анализ и вестерн блот (Western blot) показали избирательно уменьшение уровня экспрессии рецептора фактора роста в субвентрикулярной зоне взрослой мыши, что ведет к ухудшению нейрогенеза и уменьшенному образованию новых обонятельных интернейронов.
Следующим важным этапом необходимо провести исследования на приматах – наиболее близких аналогов человека, для выяснения механизмов, влияющих на нейрогенез человека.

Основные публикации по теме:
• Старение влияет на ухудшению сигнального пути от рецептора эпидермального фактора роста, что ведет к уменьшению нейрогенеза, и недостаточному точному различию в обонянии.
Aging results in reduced epidermal growth factor receptor signaling, diminished olfactory neurogenesis, and deficits in fine olfactory discrimination.
Enwere E, Shingo T, Gregg C, Fujikawa H, Ohta S, Weiss S. J Neurosci. 2004 Sep 22;24(38):8354-65.
• Стареющая нейрогенная субвентрикулярная зона.
The aging neurogenic subventricular zone.
Luo J, Daniels SB, Lennington JB, Notti RQ, Conover JC.Aging Cell. 2006 Apr;5(2):139-52.

Контакты
3330 Hospital Drive NW
Calgary, Alberta T2N 4N1
Tel: (403) 220-3994
Fax: (403) 283-7137
Email: weiss@ucalgary.ca
Website: http://www.hbi.ucalgary.ca