
Профессор, доктор медицинских наук.
Факультет неврологии, Медицинская школа Университета Стэнфорда. (Department of Neurology and Neurological Sciences Stanford University School of Medicine).
Руководитель неврологической службы службы здравоохранения Пало Альто (Neurology Service VA Palo Alto Health Care System).
Заместитель директора Стэнфордского Центра Долголетия (Stanford Center on Longevity (SCL)).
Отрасль – молекулярная биология.
Основная тема исследований — старение стволовых клеток (сателлитных клеток) в мышце, влияние ниш стволовых клеток на этот процесс, возможность «омоложения» взрослых прогениторных клеток с помощью изменения их микроокружения благодаря рецепторному трансмембранному белку Notch.
Цель исследований.
Отличительной особенностью старения является пониженный потенциал тканей к регенерации. Известно, что с возрастом, в поврежденной мышце, сателлитные клетки (стволовые клетки мышцы, клетки предшественники миобластов), обладают уменьшенной способностью к пролиферации для образования миобластов, которые необходимы для регенерации мышцы. Целью исследований стало изучение механизмов, которые принимают участие в снижении репаративной функции клеток-сателлитов с возрастом, и кроме того, исследователи предприняли попытку разработки системы, способной «омолодить» прогениторные клетки взрослого организма.
Результаты исследований.
Сателлитные клетки в мышечной ткани располагаются на базальной мембране миофибрилл. В ответ на повреждение эти клетки начинают активно делиться и дифференцируются в миобласты, которые, сливаясь, восстанавливают мышечную ткань.
Контакт сателлитной клетки с миофибриллой играет первостепенную роль во влиянии ниши на стволовую клетку мышцы. Сигнал, поступающий от миофибриллы поддерживает сателлитную клетку в покоящемся состоянии. При нарушении связи миофибриллы со стволовой клеткой, происходит активная пролиферация последних (
Bischoff 1990). Базальная мембрана отделяет миофибриллы и стволовые клетки от примыкающих миофибрилл и интерстиция. Базальная мембрана играет важную роль в формировании новых фибрилл, её компоненты – ламинин и фибронектин – поддерживают пролиферацию стволовых клеток. Но с возрастом важные функции базальной мембраны могут быть снижены за счет накопления токсический продуктов распада компонентов соединительной ткани. Электронная микроскопия показывает, что базальная мембрана с возрастом вторгается в область между миофибриллой и стволовой клеткой. (
Snow 1977).
Используя мышей, в качестве моделей для исследования регенеративной способности мышечной ткани, исследователи выяснили, что с возрастом происходит уменьшение активации Notch, результатом чего является ухудшение регенеративного потенциала сателлитных клеток. Ингибирование Notch у молодых мышей ухудшало регенерацию их мышечного волокна, в то время как его направленная активация возвращала в прежнее состояние регенеративную способность волокон у более старой особи.
Кроме того, при изучении влияния системных факторов на стареющие стволовые клетки с помощью парабиотического соединения молодой и взрослой мыши, было показано, что факторы, присутствующие в сыворотке молодой мыши восстанавливали регенерационную способность стареющей мышцы. Это процесс был связан с Notch-опосредованным воздействием на сателлитные клетки взрослой мыши, что приводило к возвращению регенеративной способности к стволовым клеткам стареющей мышцы. При повреждении «юных» мышц усиливается секреция трансмембранного лиганда Notch – Delta, инициируя, тем самым, Notch-сигнальный каскад в стволовых клетках, что приводит к их усиленной пролиферации. Воздействие сыворотки от молодой особи на сателлитные клетки старой особи in vitro также приводило к усиленной экспрессии Delta, большей активации Notch и выросшей пролиферацией этих клеток in vitro. С возрастом, никаких изменений с рецептором Notch не происходит, в то время как происходит сбой в индуцировании сигнала Delta в миофибриллах.
Ещё одним важным результатом стало доказательство того факта, что Wnt – сигнальная активность в активированных сателлитных клетках старых мышей значительно выше чем в сателлитных клетках молодых. Аналогично, при обработке сателлитных клеток «старой» сывороткой, активность Wnt возрастала. Поскольку Wnt играют существенную роль в фиброзе, то можно сделать вывод, что активация Wnt в этом случае означает, что сателлитные клетки старого организма активируются для образования фибрина, что ведет к дальнейшему фиброзу в регенерации мышцы. Ингибирование Wnt- сигнального пути позволяет остановить дифференцировку стволовых клеток мышечного волокна в фиброзную ткань.
Важным выводом, который можно заключить исходя из данных исследований, является то, что они позволяют предположить, что соматические факторы могут моделировать молекулярные сигнальные пути, активирующие тканеспецифичные прогениторные клетки, и то, что микрооркужение (ниши) стволовых клеток у молодых животных стимулирует регенерацию, в то время как у взрослых особей либо не способно стимулировать, либо подавляет регенерацию тканей. Кроме того, эти работы показывают, что уменьшение регенеративной способности ткани с возрастом, может быть обратимо при использовании определенных факторов.
Основные публикации по теме
• Омоложение взрослых прогениторных клеток благодаря воздействию молодого окружения.
Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment.
Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA. Nature. 2005 Feb 17;433(7027):760-4. PMID: 15716955
• Notch-опосредованное возвращение регенеративного потенциала к взрослой мышце.
Notch-mediated restoration of regenerative potential to aged muscle.
Conboy IM, Conboy MJ, Smythe GM, Rando TA. Science. 2003 Nov 28;302(5650):1575-7. PMID: 14645852
• Поворот времени вспять: реверсия патологии тканей для усиления внедрения стволовых клеток.
Turning back time: reversing tissue pathology to enhance stem cell engraftment.
Rando TA. Cell Stem Cell. 2008 Sep 11;3(3):232-4. No abstract available. PMID: 18786408
• Усиление Wnt во время старения изменяет судьбу стволовых клеток мышцы и приводит к фиброзу ткани.
Increased Wnt signaling during aging alters muscle stem cell fate and increases fibrosis.
Brack AS, Conboy MJ, Roy S, Lee M, Kuo CJ, Keller C, Rando TA. Science. 2007 Aug 10;317(5839):807-10. PMID: 17690295
Контакты:
Department of Neurology
Room A-343
Stanford University Medical Center
Stanford, CA 94305-5235
USA
Telephone (office): 650-858-3976
Telephone (laboratory): 650-493-5000, ext. 63731, 63730, or 62073
Fax: 650-858-3935
Email: rando@stanford.edu
Комментарии
Semprevivo
Оставить комментарий