1
5820

Системная биология о старении

Биология старения не ограничивается изучением физиологических изменений в организме с возрастом. Она исследует процесс старения со всех возможных ракурсов, начиная с геномного уровня и заканчивая влиянием окружающей среды и социума на индивида и на популяцию в целом. Только при таком интегральном подходе возможно всеобъемлющее понимание возникающих проблем и нахождения способов их решения или хотя бы смягчения.

на сайте с 6 октября 2009

Калеб Финч: мнение об остроте стоящей проблемы

Калеб Финч (Caleb Finch), Ph.D.

Профессор Геронтологии и Биологии Университета Южной Калифорнии, директор Исследовательского института геронтологии. 

Доктор Финч является одним ветеранов изучения процесса старения в мире. Его научные интересы сосредоточены преимущественно в области исследований возраст-зависимых расстройств нервной ткани, в том числе болезни Альцгеймера, молекулярных основ старения, а также влияния экологической обстановки на старение как индивидуума, так и популяции в целом.

В настоящее время под руководством доктора Финча осуществляются следующие проекты:
1. Роль прогестерона при старении мозга и болезни Альцгеймера. Проект предусматривает экспериментальное изучение in vivo и in vitro способа взаимодействия прогестерона с нейронами и глией при старении и развитии болезни Альцгеймера. В частности, на приведенном рисунка показано, что увеличение количества старых астроцитов ведет к снижению выживаемости стволовых клеток нейронов.


2. Изоформы АроЕ в эволюции диеты и долгожительства человека от шимпанзе-подобных предков.
3. Создание коллекции образцов ДНК племени Цимане. Племя Цимане живет в джунглях Амазонии в условиях высокой инфицированности окружающей среды и недостатка некоторых физиологически-важных компонентов питания. Проект направлен на изучение влияния окружающей среды на темпы старения организма.
4. Изучение роли загрязнения воздуха при развитии болезни Альцгеймера. 
 
Как видно из списка проектов, значительное внимание уделяется влиянию окружающей среды на продолжительность жизни. Действительно, некоторый повод для оптимизма имеется. Об увеличении средней продолжительности жизни за последние столетия можно судить хотя бы из этого графика:


Однако современная цивилизация имеет и свои минусы. В одном из своих выступлений
доктор Финч ссылается на данные по Мехико, из которых следует, что даже у молодых людей, проживающих в урбанизированных условиях, наблюдаются нарушения микроглии и астроцитах, накопление амилоида бета-42/альфа-синуклеина. Все это является признаками развития болезни Альцгеймера.
Также значительное влияние на продолжительность жизни развитие возраст-зависимых заболевание  оказывает диета. Проблема питания в мире стоит достаточно остро и двояко. Негативный эффект недоедания очевиден, однако не меньшую проблему представляет проблема избыточного веса, свойственная для многих благополучных стран. На рисунке ниже приведен пример развития этой проблемы для США.


Аналогично высокая распространенность инфекционных заболеваний также способствует развития заболеваний, традиционно рассматриваемых как связанные с возрастом. Как представлено на рисунке, одной из причин накопления амилоидных белков является СПИД.


Таким образом, по мнению доктора Финча, проблема продления жизни представляется слишком сложной, чтобы рассчитывать на достаточно простое и быстрое ее решение. Полностью оградить человека от всех факторов, стимулирующих проявление связанных с возрастом изменений в организме, вряд ли возможно. Но смягчить эти проявления можно и разработка способов такого смягчения является достойной целью для исследователей.   
  
Публикации: 
Ageing Res Rev. 2009 Nov 10. 
Следующий уровень упорядоченности в изучении старения: появляющееся вызовы, проблемы, ловушки и возможные решения.
Next-generation sequencing in aging research: Emerging applications, problems, pitfalls and possible solutions.
de Magalhães JP, Finch CE, Janssens G. 

PLoS One. 2009 Aug 11;4(8):e6590. 
Воспаление и инфекция не ускоряют артериальное старение и риск кардиоваскулярных заболеваний.
Inflammation and infection do not promote arterial aging and cardiovascular disease risk factors among lean horticulturalists.
Gurven M, Kaplan H, Winking J, Eid Rodriguez D, Vasunilashorn S, Kim JK, Finch C, Crimmins E.

J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008 Feb;63(2):196-9.
Старение и воспаление в двух эпидемиологических мирах.
Aging and inflammation in two epidemiological worlds.
Guкven M, Kaplan H, Winking J, Finch C, Crimmins EM.

Nucleic Acids Res. 2007 Jan;35(Database issue):D756-9. Epub 2006 Nov 7. Gene Aging Nexus: сетевая база данных и платформа для поиска данных для microarray при старении.
Gene Aging Nexus: a web database and data mining platform for microarray data on aging.
Pan F, Chiu CH, Pulapura S, Mehan MR, Nunez-Iglesias J, Zhang K, Kamath K, Waterman MS, Finch CE, Zhou XJ. 

Контактная информация:
Адрес: University of Southern California
Davis School of Gerontology
Ethel Percy Andrus Gerontology Center
3715 McClintock Avenue
Los Angeles, CA 90089-0191
Email: cefinch@usc.edu
Телефон: (213) 740-5156
Факс: (213) 740-0792

Джон Д. Фурбер: разработка лекарственных препаратов.

Джон Д. Фурбер (John D. Furber)

Получил образование в Университете Калифорнии.

Один из старейших специалистов, занимающийся изучением проблемы старения уж на протяжении более 20 лет. Создал 5 фирм в 80-х и 90-х годах. В настоящее время СЕО и основатель компании Legendary Pharmaceuticals, занимающейся разработкой лекарств и методов генной терапии, восстановления нормальной работы клеточных органелл при расстройствах, связанных со старением.
Приоритетными направлениями является изучение терапевтического воздействия на митохондрии, лизосомальный аппарат, ламин А (прогерин) и восстановление белков внеклеточного матрикса. Подробнее с обоснованием выбора этих направлений можно ознакомиться здесь.
Наблюдательный совет по науке представлен такими специалистами в клеточной биологии старения, как Джудит Кампизи, Ана Мария Куэрво, Обри де Грей, Ульф Брунк и др.

Доктор Фурбер является членом следующих профессиональных  обществ и организаций:
American Aging Association –Американская организация старения.
Gerontological Society of America- Геронтологическое общество Америки.
Alzheimer Research Forum- Общество по изучению болезни Альцгеймера.
American Society for Matrix Biology- Американское общество биологии внеклеточного матрикса. Federation of American Scientists-Федерация американских ученых.
New York Academy of Sciences-Нью-Йоркская Академия наук.
Mitochondria Interest Group at the U.S. National Institutes of Health- Группа Митохондрии при Национальном Институте Здоровья США.
Oxygen Club of California- Кислородный клуб Калифорнии.

Доктор Фурбер является автором наиболее часто цитируемой схемы, описывающей причины, протекание и следствия старения и связанных с с ним заболеваний.


Полноразмерный вариант этой схемы можно найти здесь

Публикации:
Rejuvenation Res. 2006 Summer;9(2):274-8. 
Внеклеточные гликозилированные связи: поиск способа удаления.
Extracellular glycation crosslinks: prospects for removal.
Furber JD. 

Контактная информация:
Адрес: Legendary Pharmaceuticals
PO Box 14200
Gainesville FL 32604-2200, Florida.
johnfurber LegendaryPharma com
Телефон: 1-352-271-8711
Вебсайт: http://www.LegendaryPharma.com/jdf/

Джордж Мартин: Молекулярные основы болезни Альцгеймера

Джордж М. Мартин (George M. Martin), M.D.  

Руководитель Лаборатории молекулярной генетики Центра по изучению болезни Альцгеймера Университета Вашингтона. 
 

Одним из объектов исследований группы доктора Мартина является белок-адаптор FE65 (APBB1), специфически связывающий внутриклеточную часть трансмембранного белка-предшественника бета-амилоида (АРР). Сам АРР способен протеолитически расщепляться по многим сайтам. Его расщепление с образованием альфа-расщепленного АРР эктодомена (sAPPа) и последующая его секреция является ключевым моментом для развития болезни Альцгеймера.
В работе показано, что основная изоформа FE65 (97-kDaFE65,p97FE65) может быть конвертирована эндопротеолизе в 65-kDa обрезанный по N-концу С-концевой фрагмент (p65FE65) при. Район разрезания расположен сразу после кластера кислых аминокислотных остатков,  но перед тремя основными доменами, ответственными за белок-белковые взаимодействия. Подобное расщепление очень часто в клетках приматов и очень редко в клетках грызунов. В результате p65FE65 приобретает чрезвычайно высокое сродство к АРР (более чеи в 40 раз выше чем p97FE65) и подавляет секрецию sAPPа (до 90%).
Делается вывод, что p65FE65 является внутриклеточным медиатором в сигнальном каскаде, регулирующем секрецию АРР у приматов.


Рисунок 1. Локализация p97FE65 и p65FE65 регулируется АРР.
Рисунок 2. Схема предполагаемой регуляции секреции sАРРа посредством  FE65.

Полученные данные предполагают два важных вывода. Первый очевиден- получены данные о новой потенциальной мишени для терапевтического воздействия при лечении болезни Альцгеймера. Второй же касается в большей степени научной стороны дела. Отсутствие расщепления FE65 в тканях грызунов (основных лабораторных модельных животных) требует более грамотного подхода к изучению данного заболевания и подбора адекватной модели для возможности медицинского приложения полученных результатов  к человеку.

Публикации:
Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jul 26;102(30):10413-4. Epub 2005 Jul 18.
Эпигенетический дрейф при старении идентичных близнецов.
Epigenetic drift in aging identical twins.
Martin GM.

J Biol Chem. 2005 Apr 1;280(13):12548-58. Epub 2005 Jan 12.
Эндопротеолитическое расщепление FE65 превращает белок-адаптор в мощный супрессор sAPPalpha у приматов.
Endoproteolytic cleavage of FE65 converts the adaptor protein to a potent suppressor of the sAPPalpha pathway in primates.
Hu Q, Wang L, Yang Z, Cool BH, Zitnik G, Martin GM.

Cell. 2005 Feb 25;120(4):523-32.
Генетическая модуляция фенотипа старения у Homo sapiens.
Genetic modulation of senescent phenotypes in Homo sapiens.
Martin GM.

Arch Neurol. 2002 Nov;59(11):1702-5.
Эволюционная основа старения.
The evolutionary substrate of aging.
Martin GM.

Контактная информация: 
E-mail: gmmartin@u.washington.edu
С апреля по октябрь: 
Адрес: George M. Martin, M.D.
Department of Pathology
University of Washington
Box 357470
Seattle, WA 98195
Телефон: 206-543-5088
Факс: 206-685-8356
С ноября по март:
Адрес: George M. Martin, M.D.
Institute of Molecular Biology
UCLA
Boyer Hall, Box 951570
Los Angeles, CA 90095-1570
Телефон: 310-825-1018
Факс: 310-206-7286

Питер Вальтер: определяющая роль органелл в жтзни клетки

Питер Вальтер (Peter Walter), Ph.D. 

Профессор отделения биохимии и биофизики Университета Калифорнии, Сан-Франциско, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.

Научно-исследовательская деятельность лаборатории доктора Вальтера сосредоточена вокруг трех основных направлений:
1.       Механизмы, определяющие рост и образование органелл в клетке.
2.      Механизмы, определяющие адресную доставку белков в клетке по месту их физиологической дислокации.
3.      Механизмы и компоненты, определяющие динамичность организации плазматической мембраны клетки.

Фолдинг белков эндоплазматического ретикулюма является комплексным процессом, нарушения которого часто описываются в симптоматике возраст-зависмых заболеваний. С помощью внутриклеточного трансмембранного сенсора Ire1 в комбинации с двумутантной системой было идентифицировано несколько сотен белков в клетках дрожжей, принимающих непосредственное участие  в фолдинге белков эндоплазматического ретикулюма. В числе таких белков оказались шапероны, ферменты гликозилирования, некоторые транскрипционные факторы и модулятора липидного и ионного состава. Воздействие, оказываемое этими белками, может как стимулировать, так и затруднять сворачивание белков ЭР.
Суть подхода заключалась в активации Ire1 транскрипционного фактора Нас1р, который запускал транскрипцию набора генов в процессе, названном unfoldedprotein
response (UPR). Одним из таких активируемых Нас1р белков был GFP. Также происходила коэкспрессия RFP, находящегося прд контролем промотора TEF2. Соотношение GFP/RFP и являлось показателем UPR.


На рисунке приведена карта иерархическая кластеризация генетических взаимодействий, основанная на анализе показателя пи-скора.
Полученные данные предоставляют стартовую информацию о потенциальных объектах воздействия на эндоплазматический ретикулюм при возникновении различных заболеваний.
Подтверждение эффективности метода для дрожжей предполагает следующим естественным  шагом проверку данного подхода для человеческих клеток.

Публикации: 
Science. 2009 Jan 2;323(5910):127-30. 
Сигнальные последовательности активируют каталитическое переключение SRP РНК.
Signal sequences activate the catalytic switch of SRP RNA.
Bradshaw N, Neher SB, Booth DS, Walter P.

J Cell Biol. 2009 Jun 29;185(7):1227-42. 
Полногеномное сканирование для поиска генов влияющих на ейзосомы демонстрирует роль Nce102 в сигнальном каскаде сфинголипидов.
A genome-wide screen for genes affecting eisosomes reveals Nce102 function in sphingolipid signaling.
Fröhlich F, Moreira K, Aguilar PS, Hubner NC, Mann M, Walter P, Walther TC.

Science. 2009 Jul 24;325(5939):477-81. Epub 2009 Jun 25. 
Обнаружение ЕР-митохондриального комплекса с помощью synthetic biology screen.
An ER-mitochondria tethering complex revealed by a synthetic biology screen.
Kornmann B, Currie E, Collins SR, Schuldiner M, Nunnari J, Weissman JS, Walter P.

Nature. 2008 May 29;453(7195):657-61. Epub 2008 Apr 13. 
Функциональное сканирование генома обнаруживает гены, вовлеченные в образование липидных капелек и их утилизацию.
Functional genomic screen reveals genes involved in lipid-droplet formation and utilization.
Guo Y, Walther TC, Rao M, Stuurman N, Goshima G, Terayama K, Wong JS, Vale RD, Walter P, Farese RV.

Контактная информация:
E-mail: walter@cgl.ucsf.edu
Адрес: UCSF/HHMI MC 2200
Genentech Hall N316
600 16th Street
San Francisco, CA 94158-2517
Факс:   415.476.5233
Телефон: 415-476-1123 (лаборатория)/415-476-4636 (офис)

Стюарт Ким: генетические основы старения и возможность управления ими.

Стюарт Ким (Stuart Kim), Ph.D.

Стенфордский университет, Центр долголетия.

 

Группа доктора Кима занимается изучением генетических основ старения, концентрируя внимание на старении клеток печени. Применяемый метод (DNA microarray) позволяет осуществить полномасштабный мониторинг генома в целом в каждый конкретный момент времени и узнать, экспрессия каких генов изменяется с возрастом и в какой степени. К числу таких возраст-зависимых генов принадлежат некоторые гены белков-компонентов электрон-транспортной цепи митохондрий, белков внеклеточного матрикса, рибосомальные гены и т.д. Подобные исследования необходимы для выработки правильной стратегии терапии заболеваний печени, а также полезны в известной степени при изучении аналогичных процессов в других тканях, как например мышечной или нервной. 


Помимо изучения особенностей старения тканей человека, в группе доктора Кима осуществляется изучение механизмов старения такого модельного организма, как  нематода Caenorhabditis elegans.
Сравнение экспрессии разных генов в разном возрасте позволяет выделить гены, чья экспрессия изменяется с возрастом. Использование же мутантов с различающейся продолжительностью жизни позволяет выделить гены, непосредственно участвующие в развитии старения. Для нематод таких генов выделено 1254. Большинство из этих генов оказываются зависимы от GATA-транскрипционных факторов: ELT-3, ELT-5 и ELT-6. Экспрессия elt-5 и elt-6 усиливает протекание процесса старения и подавляет экспрессию elt-3. Он, в свою очередь, регулирует зависимую от возраста экспрессию значительного количества генов, в том числе ugt-9, col-144 и sod-3. Подавление elt-5 и elt-6 вело к увеличению экспрессии elt-3 и черви данной линии демонстрировали большую продолжительность жизни.
Данный пример наглядно демонстрирует генетическую природу основ старения и возможность управления этим процессом.


Зависимость спектра экспрессируемых генов от возраста представлена у различных организмов, в частности у мышей или мух. Все это позволяет предполагать, что разработка способов регуляции активности зависимых от возраста генов (посредством генной терапии, регуляторами транскрипции и т.д.) либо способов восполнения недостаточности или избыточности их функции (медикаментозными методами, например) откроют широкие возможности для лечения многих связанных с возрастом нарушений здоровья.

Публикации:
Cell. 2008 Jul 25;134(2):291-303. 
Взаиморегулирование транскрипции elt-3/elt-5/elt-6 GATA определяет старение C. elegans.
An elt-3/elt-5/elt-6 GATA transcription circuit guides aging in C. elegans.
Budovskaya YV, Wu K, Southworth LK, Jiang M, Tedesco P, Johnson TE, Kim SK.

Current Opinion in Biotechnology, 2007, 18 (335-339)
Системная биология старения для четырех видов.
Systems biology of aging in four species.
J.M. Zahn and S.K. Kim. 

PLoS Genet 2007, 3, e201.
AGEMAP:База данных по экспрессии генов старения мышей.
AGEMAP: a gene expression database for aging in mice.
Zahn, J.M., Poosala, S., Owen, A.B., Ingram, D.K., Lustig, A., Carter, A., Weeraratna, A.T., Taub, D.D., Gorospe, M., Mazan-Mamczarz, K., Lakatta, E.G., Boheler, K.R., Xu, X., Mattson, M.P., Falco, G., Ko, M.S., Schlessinger, D., Firman, J., Kummerfeld, S.K., Wood, W.H. 3rd, Zonderman, A.B., Kim, S.K., Becker, K.G.

Development 130: 1621-1634, 2003
Глобальный анализ экспрессии генов и долгоразвивающихся личинках Caenorhabditis elegans.
Global Analysis of Gene Expression in the Dauer Larvae of Caenorhabditis elegans.
Wang, J. and Kim, S. K.

Контактная информация:
E-mail: kim @ cmgm.stanford.edu
Телефон: (650) 725-7671
Stuart office: +1-650-725-7671
main lab: +1-650-725 7612
other room: +1-650-725-7611
Факс: (650) 725-7739
Адрес: B300 Beckman Center
Stanford, California 94305-5329
Вебсайт лаборатории: http://cmgm.stanford.edu/~kimlab

Андрес Криете: моделирование живых систем.

Андрес Криете (Andres Kriete),  Ph.D.

Профессор Школы биологического инженеринга, науки и живых систем

Группа доктора Криете сосредоточена на трех проектах, имеющих с их стороны больший уклон в биоинформатику:
1.       построение модели клеточного старения с использованием экспериментальных и расчетных методов,
2.      моделирование физиологического (physiome) уровня развития,
3.      создание новых расчетных структур для изучения пространственно-временных взаимоотношений на разных уровнях организации, от клетки до организма в целом.

В качестве примера исследовательской работы группы можно рассмотреть работу по изучению развития воспалительных процессов с возрастом. Воспаление является симптомом множества возраст-зависимых хронических заболеваний, однако механизм его развития изучен явно недостаточно. В рассматриваемой работе изучались различия экспрессия генов воспалительного ответа на фибробластах человека от доноров в возрасте от 22 до 92 лет.


На рисунке приведена карта активности генов маркеров воспаления в зависимости от возраста. Зеленым обозначены гены с подавленной экспрессией, а красным с повышенной экспрессией. Сверху приведен возраст доноров. 
Обнаружено, что с увеличением возраста доноров уровень экспрессии генов воспалительных факторов (цитокины, хемокины, компоненты каскада комплемента и МНС) заметно повышался. Эти изменения коррелировали с усилением связывания ДНК NF-κB, что позволяет рассматривать активацию этого фактора как один из маркеров связанных с возрастом воспалительных изменений в организме и использовать в качестве диагностического инструмента.

Публикации:
Immun Ageing. 2008 Jul 16;5:5.
Автономная экспрессия генов воспалительных факторов  в биологически старых фибробластах, ассоциированная в увеличением активности NF-kappaB.
Cell Autonomous Expression of inflammatory genes in biologically aged fibroblasts associated with elevated NF-kappaB activity.
Kriete A, Mayo KL, Yalamanchili N, Beggs W, Bender P, et al.

Ageing Res Rev. 2006 Nov;5(4):434-48. Epub 2006 Aug 14.
Системные подходы для сетей старения.
Systems approaches to the networks of aging.
Kriete A, Sokhansanj BA, Coppock DL, West GB.

Sci Aging Knowledge Environ. 2006 Jan 4;2006(1):pe1. 
Биомаркеры старения:  комбинирование или системная модель?
Biomarkers of aging: combinatorial or systems model?
Kriete A.

Контактная информация:
Адрес: Bossone 707-B 
E-mail: ak3652@drexel.edu
Телефон: 215.895.6163
Лабораторный вебсайт: http://www.biomed.drexel.edu/content_frame.cfm?DISPLAYED_CONTENT=academics&DISPLAYED_SUBCONTENT=faculty/default.cfm

Индра нейл Саркар: систематизация данных для поиска новах закономерностей.

Индра Нейл Саркар (Indra Neil Sarkar), PhD, MLIS 

Заведующий отделом биомедицинской информатики Центра клиники и трансляционной науки Университета Вермонта,
Профессор отделения биологии и молекулярной генетики Университета Вермонта,

Профессор отделения компьютерных наук Университета Вермонта.

Область интересов доктора Саркара включает в себя приложение биоинформационных методов для решения широкого спектра проблем медицины, от молекулярного уровня организации до популяционного.
Исходя из накопленного массива данных, биология старения, подобно прочим разделам науки, требует создания некой единой инфраструктуры, в пределах которой будет поддерживаться терминологическое единство, взаимосвязь между областями знаний и подходов. Это требует создания единого интерфейса представления данных, позволяющего исследователю легко ориентироваться по имеющейся информации.
Примером принципа работы подобного интерфейса может служить скрипт, написанный для Линнеевской классификации живых организмов с добавлением к видовому названию информации по году классификации вида и имени классификатора. Это позволило выделить некоторые интересные, ассоциированные с таксономией, исторические тренды. Согласно полученным данным, развитие таксономии шло во взаимосвязи с развитием человеческих сообществ и вполне наглядно отражает исторические коллизии.
Применение сходного подхода с грамотным подбором маркеров для имеющихся данных поможет упорядочить имеющиеся в настоящее время представления о биологических основах старения.

Публикации:
BMC Evol Biol. 2008 May 13;8:144. 
Исследование исторических трендов при использовании метаданных по таксономическим названиям.
Exploring historical trends using taxonomic name metadata.
Sarkar IN, Schenk R, Norton CN.

Brief Bioinform. 2007 Sep;8(5):347-57. Epub 2007 Aug 17. 
Информатика биоразнообразия: организация и взаимоувязывание информации всего спектра жтзни.
Biodiversity informatics: organizing and linking information across the spectrum of life.
Sarkar IN.

Infect Genet Evol. 2007 Jan;7(1):74-83. Epub 2006 Jun 9.
Филогения малярийных паразитов грызунов: одновременный анализ трех геномов.
The phylogeny of rodent malaria parasites: simultaneous analysis across three genomes.
Perkins SL, Sarkar IN, Carter R.

Контактная информация:
Адрес: Center for Clinical and Translational Science
College of Medicine
University of Vermont
89 Beaumont Avenue, Given Courtyard N309
Burlington, VT 05405 USA
Телефон: +1 (802) 656 8283
E-Mail: neil.sarkar@uvm.edu
WWW: http://www.uvm.edu/~insarkar

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter