2
19266

Влияние ионизирующей радиации на процессы старения

Биологическое старение представляет собой многофакторный процесс деструктивного изменения функционирования организма и его частей. На старение влияет целый комплекс регулируемых и нерегулируемых факторов, а также, генетически наследуемые факторы. Одним из таких факторов, воздействующих на процессы старения организма, является ионизирующее излучение.

на сайте с 15 января 2009

Ионизирующее излучение

Ионизирующее излучение представляет собой поток элементарных частиц и/или квантов электромагнитного излучения, который при взаимодействии с веществом может привести к высвобождению электронов из атома и молекул. Ионизирующее излучение подразделяют на электромагнитное и корпускулярное. К электромагнитному излучению относятся рентгеновские лучи, гамма-лучи радиоактивных элементов. Видимый свет, радиоволны, микроволны, излучаемые различными промышленными установками, также являются электромагнитными
излучениями, но характеризуются большей длиной волны и поэтому не способны ионизировать атомы и молекулы. Корпускулярное излучение - это заряженные частицы: β-частицы (электроны), протоны (ядра водорода), α-частицы (ядра гелия) и незаряженные нейтроны, взаимодействующие с ядром с образованием заряженных частиц.

Единицей энергии, поглощенной веществом (органом) в системе СИ является грей (Гр), который связан с внесистемной единицей поглощённой дозы рад, соотношением 1 Гр = 100 рад. Биологический эффект радиации на организм определяется не только поглощенной дозой радиации, но и энергией, которую теряет заряженная частица на единицу длины ее пробега в веществе, то есть от величины линейной передачи энергии (ЛПЭ). В зависимости от значения показателя ЛПЭ ионизирующие излучения подразделяются на редко- и плотноионизирующие. К первым относятся все электромагнитные излучения, а ко вторым - заряженные частицы. Эффект радиации на старение организма и канцерогенез гораздо более выражен для плотноионизирующих излучений. Для оценки биологических эффектов различных видов излучений используют показатель эквивалентной дозы ионизирующего излучения, единицей
которого в системе СИ является зиверт. Зиверт представляет собой поглощенную дозу в греях, умноженную на постоянную, которая характеризует тип излучения.
сканирующая электронная фотография дрозофилы Влияние ионизирующей радиации на процессы старения неоднократно было показано на самых разных объектах, начиная от простейших организмов, заканчивая млекопитающими. Интерес к влиянию различных видов излучений на живые организмы возник с началом «атомной эры», то есть подчинением человеку ядерной энергии. Первые данные о том, что с увеличением дозы облучения происходит сокращение продолжительности жизни, были получены в 1950х. В дальнейшем данные о снижении продолжительности жизни различных модельных объектов в зависимости от дозы облучения накапливались. Так в ранних экспериментах с плодовой мушкой Drosophila melanogaster было показано, что радиоактивный свинец уменьшает продолжительность жизни по сравнению с фоновым излучением. В работе Москалева показано, что дозы облучения в 10 и 30 Гр снижают продолжительность жизни мутантных по генам репарации и апоптоза линий дрозофил. Японские исследователи из National Institute of Radiological Sciences описали снижение продолжительности жизни у мышей на 6,2% и 10,2% при облучении дозами 0,48 и 0,95Гр соответственно. Те же авторы исследовали зависимость доза-ответ при облучении мышей в различные периоды их жизни.

Снижение продолжительности жизни при воздействии ионизирующего излучения вызвано, в первую очередь, повреждением ДНК за счет одно- и двуцепочных разрывов, точечных мутаций и хромосомных транслокаций.
Механизмы активации старения клетки в ответ на облучение состоят из
многих стадий, что отражает общую сложность и многогранность процессов в клетке. Попробуем дать описание этих молекулярно-биологических процессов, которые возникают в ответ на воздействие ионизирующего облучения.

Механизмы влияния радиации на клетку

     В случае возникновения нарушений, вызванными различными экзогенными факторами (в том числе и радиацией) клетка приостанавливает продвижение по клеточному циклу. Иногда – на некоторое время, если последствия воздействий среды окажутся обратимыми. Иногда – навсегда, если последствия окажутся необратимыми. Термин чекпойнт клеточного цикла (или сверочные точки) обозначает механизмы, способные останавливать клеточный цикл в определенных точках в ответ на различные повреждения. Эти системы достаточно консервативны в эволюции (основные принципы одинаковы,
как у млекопитающих, так и у низших эукариот, дрожжей), что отражает их важность не только для конкретной особи, но и для популяции в целом. Чекпойнты можно представить себе как многоуровневые системы, на «верхних этажах» которых происходит контроль повреждений, в то время как «нижние этажи» ответственны за остановку клеточного цикла при их возникновении.
    Существуют различные чекпойнты, которые контролируют процессы репликации ДНК, сегрегации хромосом, следят за повреждениями ДНК, концентрацией кислорода в клетке, выявляют гиперпролиферативные сигналы. Каждая  из этих систем, состоит из множества белков, различных по структуре и биохимической функции. Наиболее хорошо изученной является система, активирующаяся при повреждении ДНК. По функциональному критерию компоненты этой системы можно разделить на 3 группы: сенсоры, датчики и эффекторы. Сенсорные белки находят  поврежденные участки ДНК и передают информацию датчикам, которые, в свою очередь, распределяют ее по различным эффекторам. Эффекторы активируют различные системы ответа на повреждения ДНК: комплекс репарационных белков, механизмы остановки клеточного цикла в чекпойнтах, и т.д.


     Белки-сенсоры повреждений ДНК        
Большинство сенсорных белков относится к белкам семейства Rad: Rad1,Rad9,Rad17. Они обладают высокой гомологией с белками комплекса репликации ДНК, в частности, с фактором процессивности ДНК-полимеразы δ (PCNA). PCNA редставляет собой гомотример в форме кольца, способный надеваться на ДНК и, таким образом, передвигаться по ней. Сенсорные белки собираются в комплекс, который также надевается на ДНК. (ссылка на лабораторию Dario C. Altieri)     
      Датчики:АТМ и АТR
Центральное положение в системе контроля повреждений ДНК занимают две киназы ATM и ATR. Эти белки, схожие между собой по структуре и функции, относятся к классу PI3K-белков. ATM (Ataxia-Telangiectasia Mutated) и его гомолог ATR (ATM and Rad3 Related) активируются после связывания с разорванными концами ДНК и/или модифицированными белками хроматина, а также с белком BRCA1. При этом ATM активируется преимущественно в ответ на возникновение двунитевых разрывов ДНК, тогда как другие нарушения структуры ДНК (сшивки оснований, вызванные УФ-облучением; повреждения, индуцируемые
алкилирующими соединениями и др.) активируют и привлекают в комплекс белок ATR. Индивидуумы, имеющие мутации в двух аллелях гена ATM, страдают тяжелым заболеванием атаксией-телеангиоэктазией
(ataxia-telangiectasia). Это заболевание характеризуется
нейродегенеративными процессами, иммунодефицитом и предрасположенностью к злокачественным новообразованиям.

Сигнальными каскадами, в которые вовлечен белок ATM, занимается доктор Michael B. Kastan из St Jude Children's Research Hospital. В клетках, мутантных по гену ATM, нарушен ответ на ионизирующее излучение: не происходит остановка клеточного цикла как в G1, так и в G2, не приостанавливается синтез ДНК. В то же время, ATM, видимо, почти не участвует в реакции на действие ультрафиолета и алкилирующих агентов. Белок ATR необходим для развития организма. Клетки, гомозиготные по мутантному ATR, гибнут in vitro, при этом в их фенотипе наблюдается фрагментация хромосом. Вероятно, ATR играет основную роль в контроле процесса репликации. В работе нобелевского лауреата David Baltimore из California Institute of Technology показано, что мыши, у которых повреждена только одна аллель ATR, выживают, но имеют предрасположенность к злокачественным опухолям.

В связи с летальностью мутаций ATR-/- функции этого белка изучены менее подробно, чем ATM. Показано, что ATR активируется при любых повреждающих воздействиях на ДНК, в том числе и при действии
ионизирующего излучения . ATM и ATR являются достаточно большими белками – их масса 350 и 301 кДа соответственно. В нестрессовой конформации АТМ представляет собой гомодимер, в котором киназный домен заблокирован. При получении сигнала от сенсоров происходят внутримолекулярная перегруппировка и аутофосфорилирование по Ser1981, что приводит к диссоциации гомодимера. Активированный АТМ мономер фосфорилирует свои многочисленные субстраты, которые могут быть как цитоплазматические (р53), так и находиться в ядре, как NBS1 (Nijmegen breakage syndrome 1), BRCA1 (breast cancer 1), и SMC1 (structural maintenance of chromosomes 1). В ряде случаев показано, что для АТМ важны определенные кофакторы. Так, например, в работе Matthew D. Weitzman из The Salk Institute for Biological Studies описано, как MRE (активируется на гамма-облучение), связываясь с АТМ, усиливает его способность фосфорилировать субстраты.

В отличие от ATM, киназная активность ATR не возрастает при повреждениях ДНК. Тем не менее, повреждения каким-то образом
влияют на функционирование ATR, так как известно, что он фосфорилирует свои эффекторы p53 и Chk1 только при действии ионизирующего излучения  (в случае p53) или  ультрафиолета (Chk1). АТR существует в комплексе с ATR-interacting protein (ATRIP). Активированная ATR фосфорилирует свои субстраты – р53, Chk1, а также Rad17. Помимо этого ATR участвует в клеточном ответе на гипоксию, ингибиторы репликации, алкилирующие агенты. АТМ активируется только на двунитевые разрывы ДНК. Интересно, что, если АТМ не работает, некоторые его субстраты фосфорилируются ATR.

Для передачи сигнала о повреждении ДНК важны также и другие медиаторы. В частности, АТМ активирует MDC1  (mediator of DNA damage checkpoint 1,известный также как NFBD1), 53BP1  (p53 binding protein 1) и BRCA1 (Breast Cancer 1).  BRCA1-большой мультидоменный белок, служащий своеобразной платформой для сборки различных функционально активных комплексов. В частности, он связывает белки, ответственные за репарацию двунитевых разрывов и межнитевых сшивок ДНК (ATM/ATR, Rad50, Rad51, BRCA2 и др.), компоненты систем репарации неспаренных оснований ДНК (MSH2, MSH6, MLH1, ATP-MSH2 и др.), а также различные транскрипционные факторы, в том числе р53,  рецептор эстрогенов (ER). То есть BRCA1 одновременно участвует
в репарации различных повреждений ДНК и регуляции активности транскрипционных факторов. На С-конце BRCA1 содержит 2 близко расположенных  BRCT (Brca1 carboxy-terminal) домена, которые
обладают участками для связывания фосфопротеинов, что важно для быстрой передачи сигнала.  В случае повреждения ДНК происходит АТМ-зависимое фосфорилирование гистона Н2А, с которым связывается
белок  MDC1, взаимодействующий также с белком NBS1.

Если сигнализация о повреждениях ДНК от MDC1, BRCA1, 53BP1 проходит через АТМ, то ATR получает информацию от класпина. Класпин – это медиаторный белок, негомологичный по структуре с
белками, реагирующими на двунитевый разрывы ДНК. Он селективно взаимодействует с хроматином в районе репликативных вилок и необходим для ATR-зависимого фосфорилирования и, таким образом, активации Chk1.

Важнейшие эффекторы сигналов от поврежденной ДНК

Чекпойнт-киназы Chk1 и Chk2 - это серин/треонин-киназы,  различные по
структуре, но сходные по функциям и субстратам фосфорилирования. АТМ и ATR фосфорилируют Chk2 и Chk1 соответственно, хотя АТМ способна
активировать и Chk1 тоже. Интересно, что АТМ и Chk2 необязательны для пренатального развития, в то время как отстутствие ATR и Chk1 в раннем эмбриогенезе приводит к смерти.

Активированная  Chk2 фосфорилирует различные мишени, такие как опухолевые супрессоры р53, BRCA1 и фосфатазу Сdc25. Chk2 фосфорилирует p53 по Ser-15, "защищая" от атаки его ингибитором, белком Mdm2. У клеток, мутантных по двум аллелям CHK2, нарушены
p53-зависимые процессы, такие, как остановка в G1 и апоптоз. До 15% синдрома Ли-Фраумени вызванны мутациями в гене СHK2, а не p53. В неповрежденных клетках Chk2 находится в ядре, как и BRCA1. Jiri Bartek из Institute of Cancer Biology, показал, что ионизирующее излучение активирует Сhk2, которая, в свою очередь, фосфорилирует BRCA1. При этом BRCA1 также активируется, что сопровождается его выходом из очагов локализации. Chk2 ингибирует фосфатазу Cdc25С, которая является активирующей фосфатазой для Cdk1. Поэтому в клетках  Chk2-/-  нет остановки клеточного цикла в G2.

Chk1 действует на клеточный цикл путем фосфорилирования активирующих Cdk фосфотаз Cdc25 A и С, что приводит к остановке клеточного цикла. Субстратом для Cdc25 A являются Cdk2 и Cdk4, а
для Cdc25 C – Cdk1( или Cdc2). Согласно данным исследователей из Peter MacCallum Cancer Institute, Chk1 способен также активировать киназы Wee1 и  Mik1 - инактиваторы Cdk1. Таким образом, действие Cdc25A на Сhk1 лежит в основе p53-независимой остановки в G1. р53-зависимая остановка клеточного цикла осуществляется через активацию ингибитора Cdk2 р21Cip1/Kip1. Эти 2 разные системы дублируют друг друга, но в то же время остановка клеточного цикла через Cdc25 осуществляется очень быстро, но длится всего несколько часов. За это время клетка переключается на р53-зависимую остановку клеточного цикла, которая может продолжаться очень долго.

Старение клетки связано с действием ионизирующего излучения


Непосредственно связь между старением клетки и ответом клетки на
ионизирующее облучение происходит на нескольких уровнях. Во-первых, показано, что при старении активируется АТМ-регулируемый каскад, индуцируются белки Chk2 и γ-Н2АХ, которые передают сигнал на р53 и BRCA1, в результате чего происходит остановка клеточного цикла. Также общей характеристикой является накопление ингибиторов cdk – p21 и
р16, а также фосфорилирование МАР-киназы – р38. По мнению ряда
исследователей, основной точкой связывающей негативное внешнее
воздействие на клетку, процессы канцерогенеза и старение является белок р53.  Как было описано выше, при различных стресс-сигналах, в том числе и при повреждении ДНК ионизирующим излучением, р53 функционально активируется, что приводит либо к временной остановке клеточного цикла, либо к клеточной смерти (апоптоз), либо к клеточному старению. Старение и апоптоз являются защитными механизмами, которые препятствуют неопластической трансформации клетки, то есть превращению ее в раковую клетку. Между тем, эти же процессы препятствуют обновлению тканей за счет делящихся и стволовых клеток. Уменьшение обновления тканей, в свою очередь, приводит к изменению структуры и функции тканей, что является признаком старения.
Все организмы на Земле испытывают действие радиационного излучения. Важным и универсальным источником радиации для человека является естественная фоновая радиация, которая складывается из различных составляющих. По данным Давида Заридзе, возглавляющего отдел эпидемиологии и профилактики опухолей института канцерогенеза, составляющими фонового излучения являются космические лучи (0,27мЗв/год) и собственное излучение Земли (0,28мЗв/год), уровень которого колеблется в зависимости от содержания радиактивных элементов в почве и горных породах (2,0 мЗв/год). Также в организме могут откладываться радионуклиды, например, калий и, в меньшей степени, цезий (0,39мЗв/год). Влияние на фоновую радиацию оказывает излучение от источников, применяемых в медицине для диагностики и лечения (0,53мЗв/год). Посчитано, что, в среднем, человек получает в год дозу радиации (1,6 мЗв/год). По другим данным, в среднем воздействие радиации на живой организм составляет 2,5-4,0 мЗв/год, но в некоторых геологических областях в разных частях Земли эти значения могут быть превышены в 10 раз.

Канцерогенез под редакцией Д. Г. Заридзе

Канцерогенез
Книга
Автор:
Под редакцией Д. Г. Заридзе
Цена:
1689.00 руб.
Вес:
930 г
развернуть
Книга является руководством по фундаментальной онкологии. В ней представлены современные сведения, касающиеся эпидемиологии рака, химического, вирусного и радиационн...

Радиационный гормезис

Подобное воздействие окружающей среды привело к тому, что эволюция
выработала специальные механизмы, позволяющие живым организмам защищаться или сводить к минимуму последствия воздействия малых доз радиации. На примере разных организмов, начиная от самых простых форм и заканчивая сложно устроенными млекопитающими, в том числе и человеком, показано, что ионизирующее излучение в малых и средних дозах иногда приводит к увеличению продолжительности жизни. Это явление была названо «радиационный гормезис», то есть часть общего стресс-ответа организма на повреждающее действие радиации, который позволяет предотвратить или минимизировать негативные последствия облучения клетки и самого организма в целом.

Так, показано, что хроническое облучение мышей дозами радиации 70 и
140мЗв/год приводило к увеличению продолжительности жизни у 50% мышей в опыте на 22.6%.  В другой работе облучение мышей и крыс в дозе 100-800мЗв/год приводило к увеличению продолжительности
жизни как минимум на 20%. Интересно, что явление гормезиса описано не только для млекопитающих, но и для растений также.  Что же  касается людей, то эпидемиологические исследования онкологов также выявили любопытные закономерности.  Сравнение уровня заболеваемости онкологическими болезнями в регионах США с высоким естественным радиоактивным фоном, показало его снижение относительно среднего по стране. Аналогичные данные получены и для других стран. Наблюдения за сотрудниками предприятий, работающих с ионизирующей радиацией, показали значительное снижение у них уровня смертности от различных заболеваний, в том числе и онкологических. Данные Luckey свидетельствуют от том, что у части японского населения, получивших малую дозу облучения при атомной бомбардировке Хиросимо и Нагасако в 1945г, значительно снижена вероятность развития лейкемии, солидных опухолей,увеличена средняя продолжительность жизни.
Следует отметить, что для объяснения токсического влияния радиации на живые организмы предложены разные модели. До недавнего времени наибольшее распространение имела линейная непороговая модель (LNT), по которой токсический ответ организма прямо пропорционален воздействию радиации, во все диапазонах доз (рис b). Например,  после воздействия радиации, вызванного взрывом атомной бомбы, уровень смертности у людей  прямо зависит от облучения в интервале доз от
0 до 50 мЗв/год. По другой модели, пороговой, какой-либо эффект радиации на организм начинается только после достижении определенной дозы, после которой  токсическое действие растет
линейно (рис a). Однако, с накопление экспериментальных данных становится очевидным, что модель гормезиса для ионизирующего излучения является более адекватной, так как объясняет, почему радиация в малых дозах оказывает положительное действие на организм, стимулирует жизненные процессы, увеличивает продолжительность жизни (рис c).
По мнению Parson радиационный гормезис можно разделить на 2 составляющих. Одной из этих составляющих является фоновый радиационный гормезис.  Эта модель опирается на экологическую
особенность, что все организмы в своих ареалах могут быть подвержены
стабильному воздействию неблагоприятных факторов внешней среды: повышенная температура, низкая кислотность среды, тяжелые металлы, пестициды, антибиотики, ионизирующая радиация.  Все эти воздействия приводят к гибели при высоких значениях, но при низких значениях у ряда организмов наблюдается увеличение продолжительности жизни. Помимо
замедления старения могут происходить положительные изменения и других универсальных биологических характеристик: рост, плодовитость и общая выживаемость организма.

Другой и гораздо более значительной составляющей радиационного гормезиса является стресс-индуцируемый радиационный гормезис. Этот компонент гормезиса определяется энергетическими ресурсами организма и развился, как адаптация к экстремальным условиям окружающей среды.  Стресс-индуцируемый гормезис может развиваться в гораздо более жестких условиях, при превышении фоновой радиации (в среднем меньше 5 мЗв/год) на 2 и больше порядков.

Явление радиационного гормезиса нашло применение и в медицине. В частности, радонотерапия достаточно распространена по всему миру. Специализированные клиники есть в Германии, Франции, Чехии, Италии, Японии, США, на территории бывшего СССР. Через наиболее крупные радоновые спа-курорты в Чехии и Австрии ежегодно проходит около 75000человек. Показаниями к подобному лечению являются ревматизм, артрит, псориаз, бронхиты, астма. Лечение проходят, вдыхая радон ингаляционно в достаточно высоких концентрациях, или используя радоновые ванны. Несмотря на то, что подобная терапия является достаточно рискованной (радон сам по себе может вызывать рак легкого), во многих европейских странах радоновая терапия частично покрывается медицинской страховкой.
радоновая терапия в австрийском курорте

Адаптивный ответ, гиперчувствительность и эффект "свидетеля"

Одним из следствий радиационного гормезиса является адаптивный ответ, который заключается в том, что облучение малыми дозами радиации приводит к повышению устойчивости к воздействию больших доз радиации или стресса иной природы. Так, на примере лейкоцитов показано, что клетки, облученные малыми дозами радиации, становятся
более устойчивыми к облучению большими дозам ионизирующего излучения. По мнению многих исследователей, механизмы адаптивного ответа лежат в области работы репарационных систем клетки. Однако, существует другая модель, описывающая механизм действия адаптивного ответа. Согласно этой модели происходит изменение состава популяции облученных клеток, увеличивается доля неповрежденных клеток. Процесс этот может протекать за счет того, что клетки, которые не смогли восстановиться после повреждения, быстро погибают апоптозом и замещаются более устойчивыми соседними клетками. Таким образом, по мнению авторов, замедление процессов старения под влиянием ионизирующей радиации может быть обусловлено индукцией механизмов клеточной защиты, в том числе и апоптозом.
Интересной особенностью воздействия радиации на организм является развитие в ряде случаев гиперчувствительности к облучению в малых дозах.  По данным авторов из Объединенного Института ядерных исследований при дозах 1-5 сГр происходит значительное усиление токсического ответа, которое заключается в хромосомных аберрациях, то есть перестройке структур хромосом. С ростом дозы наблюдается увеличение радиорезистентности и снижение числа хромосомных перестроек практически до контрольного уровня. При дозах свыше 50-70 сГр зависимость доза-эффект приобретает линейный характер.

Еще одной интересной особенностью воздействия радиации на организм
является эффект «свидетеля» (англ. bystander effect). По мнению доктора Tom K. Hei из Columbia University, открытие данного явления сильно изменило взгляды на радиобиологию и вышло далеко за ее пределы.  Суть этого эффекта состоит в том, что необлученные клетки, находящиеся в смеси с облученными клетками (вплоть до 90%/10% и ниже) могут быть поражены и погибнуть. В качестве возможного механизма данного явления предложена модель, что облученные клетки выделяют в окружающую среду (или непосредственно соседним клеткам по соединяющим клетки нексусам) токсические метаболиты. Данные токсические вещества, попадая в необлученные клетки, могут вызывать их гибель, хотя напрямую эти клетки облучены не были. На этом же принципе основано широкое использование суицидной генной терапии.

Механизмы гормезиса

Согласно действующей парадигме, радиационный гормезис является эволюционной адаптацией, возникшей как ответ организма на неблагоприятные условия окружающей среды. Причем вклад радиации в эти условия может быть не самым большим. Таким образом, гормезис является частью общего стресс-ответа организма.  Поэтому механизмы запуска радиационного гормезиса надо искать среди общих схем защиты клетки и организма от различного рода стрессов: температурного, окислительного. Малые дозы радиации приводят к увеличению синтеза в клетке ферментов репарации ДНК, которые непосредственно исправляют химические повреждения и разрывы в молекулах ДНК. Активируется иммунная система организма, что, в свою очередь снижает риск заболеваемости инфекционными и онкологическими болезнями. 
Таким образом, радиационный гормезис способствует увеличению средней продолжительности жизни.

В обзоре Москалева АА высказано предположение, что увеличение продолжительности жизни при радиационном гормезисе может быть вызвано стресс-активируемой индукцией транскрипционных факторов семейства FOXO. Данные факторы активируются разнообразными стрессами: радиацией, окислительными и генотоксическими стрессами. Сверхэкспрессия белков семейства FOXO, а также вышестоящих сигнальных молекул, у разных модельных организмов приводит к заметному увеличению продолжительности жизни. Транскрипционные факторы семейства FOXO являются трансактиваторами целого ряда генов стрессоустойчивости (белки теплового шока, GADD45), а также индуцируют апоптоз. Оба эти эффекта замедляют старение организма. Подробно механизмы сигнальных каскадов FOXO разобраны в обзоре доктора Maiese из Wayne State University School of Medicine "“SLY AS A FOXO”: New Paths with Forkhead Signaling in the Brain", а механизмы активации FOXO - в обзоре  Mattson  из National Institute on Aging.


Радиационный канцерогенез


Изучение радиационного канцерогенеза имеет достаточно долгую историю. Впервые  пагубные явления рентгеновских лучей  были обнаружены вскоре после их открытия в 1895 Рентгеном. Первыми наблюдаемыми эффектами были покраснение и образование пузырей на коже в течение часов или дней после воздействия радиации. После 1902 года становится очевидным, что рак является одним из замедленных эффектов воздействия радиации. Многочисленными работами показано,
что ионизирующее излучение вызывает практически все формы злокачественных новообразований, кроме лимфобластного лейкоза, лимфогранулематоза, рака шейки матки и простаты. Наиболее распространенными опухолями при радиационном канцерогенезе являются лейкемия, рак кожи, лимфомы, опухоли мозга. По данным
исследований эпидемиологов воздействие в течении жизни 1мЗв радиации на 100000 населения приводит к возникновению 65 случаев лейкоза и 495 случаев других форм злокачественных опухолей. На основании этих расчетов ученые пришли к выводам, что 4-5% всех злокачественных опухолей человека связаны с ионизирующей радиацией.

Как было описано выше, молекулярно-биологические события, вызванные воздействием радиации, приводят к запуску сигнальных каскадов. Помимо активации чекпойнтов и задержки клеточного цикла, происходит индукция целого ряда генов. Среди них можно назвать гены раннего ответа c-jun и Egr-1; гены позднего ответа фактор некроза опухолей (TNF-α) и PDGF-α; активация интерлейкина IL-1 и онкогенов c-myc и K-ras.  Будучи активированными, эти гены принимают участие в ответе клетки на радиацию или в более долговременных событиях, которые приводят к канцерогенезу. Как правило, развитие клинически диагностируемых опухолей у людей после известного воздействия радиации происходит не сразу, а после долго латентного периода. Для разных опухолей даются разные оценки: 7-10 лет для лейкемии, 10-15 лет для остеосарком, 27 лет для опухолей головного мозга, 25 лет для рака лекгого, 24 года для рака кожи.

P53, часто называемый «страж генома», играет неоспоримую роль в регуляции процессов канцерогенеза. P53 реагирует на различные физиологические сигналы и способен переводить клетку в состояние
остановки клеточного цикла, апоптоз или старение, защищая ее, таким образом, от трансформации в раковую клетку. Вместе с тем в последнее время накапливаются многочисленные доказательства того, что p53 играет достаточно значимую роль и в процессах старения организма. На примере генетических моделей с различными измененными мутантами р53 показано, что p53 влияет на продолжительность жизни организма, причем как в одну, так и в другую сторону. Взаимосвязью процессов канцерогенеза и старения занимается Dipa Bhaumik из Buck Institute for Age Research. Тем не менее, точные молекулярные механизмы регулирования р53 процессов старения остаются еще не до конца изученными. Понимание этих процессов представляется крайне важным, так как, с одной стороны, р53 является одной из основных целей при генной терапии рака. А, с другой стороны, для клинического применения этих подходов необходимо четко знать, как р53 влияет на процессы тканевого гомеостаза  и старение организма.
Введение в молекулярную биологию канцерогенеза: Учебное пособие для вузов (под ред. Шевченко Ю.Л.)
Книга
Автор:
Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н.
Цена:
588.00 руб.
Вес:
420 г
Нехудожественная литература Учебная литература Студентам ВУЗов Естественные науки. Математика Биологические науки. Анатомия Биохимия. Молекулярная биология

В заключение

Ионизирующая радиация бесспорно влияет на продолжительность жизни организма, а также на процессы старения и канцерогенез. Все это осуществляется через активацию или, наоборот, блокирование экспрессии генов, участвующих в регуляции клеточного деления (р53, ингибиторы циклин-зависимых киназ, различные сигнальные каскады). Если раньше господствующей была точка зрения, что радиация вредна в любых дозах, то сейчас допускается, что в малых дозах радиационное облучение может быть даже полезным. Доказательством этому являются эффекты радиационного гормезиса и радиационного
адаптивного ответа. Вместе с этим не следует забывать, что ионизирующее излучение является одной из причин развития опухолей, а также  то, что процессы старения и канцерогенеза развиваются, как правило, параллельно.

1) Можно ли полностью отказаться от линейной непороговой
модели (LNT) в пользу гормезиса в радиобиологии?
2) В связи с открытием радиационного гормезиса нужно
ли пересматривать нижнюю границу допустимого уровня воздействия радиации?
3) Насколько безопасно лечение радиацией?
4) Чем определяются максимальные уровни радиационного гормезиса у разных организмов?

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter