Наука | 
4
3632

Повреждение белков при старении

Разрыхление коллагена и эластина, износ белков ядерных пор, нарушение белков крови... Все это – частные случаи повреждения белков, сопровождающие старение. На молекулярном уровне с возрастом наблюдается окисление аминокислотных остатков в белках, появление внутримолекулярных сшивок и другие биохимические изменения. По-видимому, такие процессы являются неизбежным результатом износа нашего организма.

на сайте с 19 января 2009

ПОВРЕЖДЕНИЕ БЕЛКОВ КАК ОДНА ИЗ ПРИЧИН СТАРЕНИЯ

Ageing_of_Benjamin_Button На сегодняшний день существует множество альтернативных теорий о причинах и механизмах старения, которые, возможно, отчасти противоречат друг другу, а отчасти - дополняют. Однако, вне зависимости от этих причин, бесспорно, на  молекулярном уровне процесс старения сопровождаются ухудшением функционирования молекул внутри клеток в результате трансформации (PubMed). Причем, вряд ли решающую роль имеет изменение структуры конкретных белков, данные о которых появляются регулярно в современных научных статьях (износ белков ядерных пор, разрыхление коллагена и эластина, нарушение белков крови и др.). По-видимому, такие процессы носят массовый характер и являются неизбежным процессом  износа человеческого организма, как сложного механизма, детали которого могут разрушаться со временем. Таким образом, мы стареем не только потому, что хромосомы содержат "программу смерти", а также из-за неспособности справляться с износом. Однако не стоит считать, что идея запрограммированной гибели в какой-либо мере оставлена.

ОБРАЗОВАНИЕ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ КАК ОСНОВНАЯ ПРИЧИНА ХИМИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ БЕЛКОВ

Free_radicals
Как известно, процесс старения сопровождается появлением и накоплением в тканях аномальных количеств свободных радикалов и перекисей. В норме эти вещества образуются как побочные продукты обмена веществ и, кроме того, выполняют в нашем организме незаменимую работу – осуществляют передачу гормональных и клеточных сигналов, участвуют в  формировании иммунитета и воспаления. Однако нарушение их баланса в клетках может приводить к серьезным и необратимым последствиям. В результате реакций с участием свободных радикалов  в белках и нуклеиновых кислотах происходит химическая модификация макромолекул (разрывы пептидных или нуклеиновых связей, образование «сшивок», химические изменения различных аминокислотных остатков, нуклеотидов и др.). Такая химическая модификация приводит к изменению структуры макромолекулы, ее формы и биохимических свойств, появлению мутаций, и, как следствие, к инактивации работы ферментов, разрушению биологических мембран и т.д. В свою очередь, употребление антиоксидантов способствует замедлению процесса старения.

Окисление аминокислотных остатков в результате воздействия свободных радикалов

Classification_of_free_radicals Являясь сильными окислителями, свободные радикалы могут вызывать необратимые изменения в структуре белков, окисляя остатки метионина,
гистидина, цистеина, триптофана (PubMed). В результате формируются их  оксо-, сульфо-, гидрокси-, хлоро- и нитророизводные, что может приводить к образованию внутримолекулярных  "сшивок" и распаду белков. Наиболее интенсивно эти процессы протекают в головном мозге, который потребляет около 20% кислорода и характеризуется низким уровнем антиоксидантной защиты (PubMed).
Около двадцати лет назад был разработан метод определения
карбонильных групп, которые являются обычным побочным продуктом окисления белков (Pubmed). Измерения показали, что количество окисленного белка в различных клетках человека экспоненциально увеличивается с возрастом.  Кроме того, оказалось, что при прогерии, синдроме Вернера и болезни Паркинсона уровень карбонильных групп существенно повышен по сравнению с возрастной нормой. Окислительный стресс с накоплением в тканях АФК обнаружен при многих болезнях, часто называемых свободно-радикальной патологией: старении, различных злокачественных процессах, хроническом воспалении (ревматоидный артрит, гастрит и др.), СПИДе, сахарном диабете, атеросклерозе, последствиях инфаркта и инсульта, и многих других. По некоторым данным  у пожилых людей больше половины белков, в том числе ферментов, может быть повреждено и потому нефункционально в результате окисления (PubMed). А ведь такая ситуация  может привести к катастрофическим последствиям для метаболизма!

а) Окисление остатков гистидина и тирозина

Oxidation_of_histidine_and_tyrosine
В ходе окисления алифатических аминокислот гидроксильными
радикалами формируются гидроксилированные производные. В ходе окисления ароматических остатков могут формироваться феноксильные радикалы. Из тирозина, например,  образуются дитирозин и его производные. При взаимодействии с гидроксильными радикалами также происходит гидроксилирование фенилаланина, тирозина, триптофана  и
гистидина (например, до 2-оксогистидина). Гистидин в реакциях со свободными радикалами также формирует производные имидазола или аспарагиновой кислоты (PubMed).

б) Окисление метионина

Oxidation_of_methionine Остатки метионина наиболее подвержены окислению со стороны активных форм кислорода.  В результате образуется смесь R- и S- эпимеров сульфоксида метионина (обозначены как MetO-S и  MetO-R). В организме присутствуют две специализированные редуктазы, которые восстанавливают их до метионина.  Показано, что с возрастом, при болезнях Альцгеймера, Паркинсона и эмфиземе легких, уровень и активность редуктаз понижается. Мутация гена, кодирующего данный фермент, также вызывает у мышей сокращение продолжительности жизни до 40%, а оверэкспрессия,  напротив, увеличивает. Уровень окисленного метионина и триптофана повышается с возрастом в альфа и бета кристаллинах хрусталика глаза, что может быть одной из причин развития катаракты,  в коже, вызывая нарушение структуры коллагена, в эритроцитах крови (PubMed).

Антиокседанты против свободных радикалов

Antioxidants Свободные радикалы являются естественным побочным продуктом нормальной жизнедеятельности клеток. Принято считать, что эти вещества способны причинять организму значительные повреждения, если накапливаются в больших количествах. Свободные радикалы играют определенную роль в развитии болезней сердца и сосудов, опухолей и других заболеваний, "приобретаемых" с возрастом. Однако, как показали исследования (PubMed), антиоксиданты могут нейтрализовать повреждающее действие свободных радикалов. Повреждающее воздействие свободных радикалов нейтрализуется пищевыми антиоксидантами, такими, как бета-каротин, витамин А, витамин С и витамин Е, а также микроэлементом селеном. В настоящее время накоплено много доказательств того, что диета, богатая антиоксидантами, может помочь предупредить заболевания сердца (PubMed). К продуктам, содержащим большое количество антиоксидантов, относятся свежие фрукты, овощи и продукты из цельных злаков (хлеб из цельного зерна, нешлифованный рис и макароны из непросеянной муки). Постоянное потребление этих продуктов поможет вам уменьшить уровень свободных радикалов в организме. В дополнение к продуктам, богатым антиоксидантами, полезно также принимать их в виде пищевых добавок. Подходящие добавки можно найти в специализированных магазинах здорового питания, а также в аптеках. Важно, однако, помнить, что витамины и минеральные вещества в таблетках дополняют здоровое питание, но не заменяют его.
Употребление «здоровых» видов жира также помогает уменьшить риск
появления сердечных заболеваний. Натуральные жиры, содержащиеся в
жирной рыбе, оливковом масле, семенах тыквы, подсолнечника и кунжута, способствуют предупреждению атеросклероза и «разжижению» крови.
Концентрированные добавки из рыбьего жира богаты омега-3 жирными
кислотами и могут принести дополнительную пользу. Обычная доза
составляет 1 грамм два-три раза в день.

НЕФЕРМЕНТАТИВНОЕ ГЛИКИРОВАНИЕ БЕЛКОВ (Реакция Майяра)

Maillard_reaction_bread Реакция Майяра (англ. Maillard reaction)— это химическая реакция между аминокислотой и сахаром, которая, как правило, происходит при нагревании. Типичным примером такой реакции является жарка мяса или выпечка хлеба, когда в процессе нагревания пищевого продукта возникает типичный запах, цвет и вкус приготовленной пищи. Эти изменения вызваны образованием продуктов реакции Майяра.
Реакция Майяра происходит не только при приготовлении пищи. Эта реакция между белками и сахарами имеет место и в живом организме (PubMed). В нормальных условиях скорость реакции настолько мала, что её продукты успевают удаляться. Однако, при резком повышении сахара в крови при диабете реакция значительно ускоряется, продукты накапливаются и способны вызвать многочисленные нарушения (например, гиперлипидемии). Особенно это выражено в крови, где резко повышается уровень повреждённых белков. Накопление изменённых белков в хрусталике вызывает тяжёлое нарушение зрения у больных диабетом. Накопление некоторых поздних продуктов реакции Майяра, так же как и продуктов окисления, которое происходит с возрастом, приводит к возрастным изменениям в тканях. В  коллагене, содержащем большое количество глюкозы, обнаружено увеличение количества ковалентных связей у пожилых и больных диабетом по сравнению со здоровыми взрослыми людьми. Увеличение количества связей в коллагене снижает его эластичность (PubMed).
Такое изменение на молекулярном уровне может являться причиной утолщения базальной мембраны, например, в мезангиальном матриксе почек, и приводить к почечной недостаточности при диабете , а также быть причиной возрастного снижения функции почек. Полагают, что этот
механизм играет роль в сужении артерий, уменьшении сосудистого кровотока и снижении гибкости сухожилий. Показано, что в коллагене кожи коротко- и долгоживущих видов животных уровень маркера
гликозилирования пентозидина
обратно пропорционален видовой
максимальной продолжительности жизни (PubMed). Пока не найдено лекарств, способных ингибировать реакцию Майяра в организме, хотя некоторые агенты (аминогуанидин) существенно снижают реакцию in vitro. Наиболее распространённым продуктом реакции является карбоксиметиллизин, производное лизина. Карбоксиметиллизин в составе белков служит биомаркёром общего оксидативного стресса организма. Он накапливается с возрастом в тканях, например в коллагене кожи, и повышен при диабете (PubMed).

Химические основы реакции Майяра

Maillard_reaction


Белки могут быть модифицированы путем присоединения сахаров к их свободным аминогруппам.Такие моносахара, как D-глюкоза или D-галактоза, запускают цепь химических событий, продуцирующую метаболиты, способные создавать ковалентные связи внутри белковых молекул и связывать различные белки между собой (PubMed).

Как же предупредить неферментативное гликирование белков?

Sweets Одним из эффективных способов предупреждения старения является употребление в пищу менее калорийных продуктов. Возможный механизм влияния такой диеты - снижение концентрации глюкозы в крови и, следовательно, уменьшение вероятности присоединения глюкозы к белкам, например к гемоглобину (PubMed). При падении концентрации глюкозы отмечается и снижение перекисного окисления липидов. Негативный эффект  гликозилирования определяется не собственно присоединением глюкозы к долгоживущим белкам, а обусловленным свободными радикалами их окислительным повреждением. Нуклеотиды и ДНК тоже подвергаются неэнзиматическому гликозилированию, что приводит к мутациям из-за прямого повреждения ДНК и инактивации систем репарации, а также вызывает повышенную "ломкость" хромосом. В настоящее время изучаются подходы к предупреждению влияния гликозилирования на долгоживущие белки с помощью фармакологических и генетических воздействий. Так, использование аминогуанидина может быть полезным в лечении обусловленных возрастом и диабетом осложнений. Показано, что он предупреждает изменение базальной мембраны, атеросклероз и поражение почек при диабете.

СТАРЕНИЕ ОТ "ПОПЕРЕЧНЫХ СШИВОК"

Crosslinks_in_collagene Юхан Бьёркстен начале 40-х годов обратил внимание на сходство процессов старения желатина пленки и подобных ему белков в организме - хрящей и связок. Оба процесса связаны с реакциями в белках, приводящими к потере эластичности. Скованность в мышцах и суставах пожилых людей очень напомнила ему процесс дубления, при котором белки в коже или желатине затвердевают под воздействием определенных химикатов. Это вызвано ковалентным "сетеообразованием", которое происходит при затвердевании и обусловлено формированием поперечных ковалентных связей между коллагеновыми волокнами (PubMed).
"Расшивка" осуществляется специальным ферментом - каллогеназой. Однако под воздействием ряда факторов фермент не способен расщеплять эти структуры. В результате нити коллагена накапливаются в межклеточном пространстве и являются причиной появления морщин (PubMed).
Образование белковых "сшивок" может являться результатом воздействия радиации и свободных радикалов. Поэтому для сохранения эластичности кожи следует беречься от агрессивного воздействия солнечных лучей. В настоящее время разработаны и продолжают разрабатываться различные средства, способные "разбивать" возникающие с возрастом белковые "сшивки".

Карнозин как средство против старения

Medicine В 1903 году русский ученый В. С. Гулевич в экстракте говяжьего фарша открыл  новое соединение - дипептид, состоящий из двух аминокислот: бета-аланина и  гистидина и назвал его карнозином. Оказалось, что в теле человека карнозин  синтезируется с помощью фермента карнозин-синтетазы в строго определенных  органах (головном мозге, хрусталиках глаз, сердце, скелетных мышцах, почках,  коже и слизистой желудка) и играет решающую роль для сохранения оптимальной  структуры и функций этих органов (PubMed). С возрастом активность карнозин-синтетазы  ослабевает, что определяет старение организма. Карнозин на 20% увеличивает  продолжительность жизни мышей коротко живущих линий, омолаживает их внешний  вид и поведение (PubMed). Карнозин противодействует старению за счет того, что:
1. Карнозин содержит участок, который структурно
напоминает то место в молекуле белка, которое обычно атакует глюкоза.
Карнозин - это, как бы "ложный аэродром", который во время боя
принимает удар на себя. Кроме того, карнозин активирует  особые внутриклеточные органеллы протеасомы, которые расщепляют гликозилированные  белки, тем самым, спасая клетки от гибели. Карнозин защищает ткани от глюкозы  и другим путем, повышая чувствительность тканей к инсулину и таким образом,  уменьшая уровень сахара и инсулина в крови.
2. защищает молекулы и клетки от окисления активными формами кислорода (АФК),  самыми токсичными молекулами, образующимися в избытке внутри организма при  современном образе жизни. Карнозин называют суперантиоксидантом из-за его  способности нейтрализовать любые формы АФК: и свободные радикалы кислорода  (супероксидный анион и др.), и нерадикальные АФК (перекись водорода и др.),  и продукты перекисного окисления липидов (пероксил радикал, малоновый диальдегид).
Кроме того, карнозин связывает тяжелые металлы и протоны, предотвращая закисление (PubMed).

Карнозин

Книга великолепного преподавателя биологического факультета МГУ им. Ломоносова и крупного ученого Александра Александровича Болдырева. Автор данного компаса имел честь посещать лекции этого замечательного человека.

Карнозин
Книга
Автор:
А. А. Болдырев
Цена:
131.00 руб.
Вес:
430 г
развернуть
Монография посвящена дипептиду карнозину, открытому в начале XX века В. С. Гулевичем. Рассмотрены химические свойства, распространение в тканях и метаболизм карнозина. О...

МЕХАНИЗМ ФОРМИРОВАНИЯ АМИЛОИДА

Amyloid_formation
Как известно, неверно синтезированные белки удаляются и восстанавливаются специализированными протеазами и белками-шаперонами. С возрастом уровень таких "белков с ошибками" возрастает,  а активность протеаз и шаперонов, напротив, падает. Это приводит к увеличению количества промежуточных белковых форм, которые имеют тенденцию собираться в особые белковые конгломераты. Отложение нерастворимых белковых конгломератов может служить причиной неизлечимых нервных заболеваний.Это может привести к опасной болезни — амилоидозу (PubMed). Причина развития болезни – отложение в мозгу так называемых  амилоидных бляшек. Они состоят из нерастворимого белка – β-амилоида. Он представляет собой фрагмент белка–предшественника амилоида – нормального белка, присутствующего у всех здоровых людей. У больных он расщепляется с образованием нерастворимого амилоидного пептида.Эти агрегаты постепенно увеличиваются и начинают повреждать структурные компоненты клетки.

Лечение амилоидоза

Medicine_2 Специфическое лечение амилоидоза на данный момент не разработано, так как не до конца выяснены причины заболевания. Облегчение приносит прием преднизолона и алкерана (мелфалана), иногда в сочетании с колхицином. Скопления амилоида (очаговый амилоидоз) в областях организма, не имеющих жизненно важного значения, иногда удаляют хирургическим путем. Часто прибегают к трансплантации пораженного органа (печени, почек, сердца и т.д.)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Healthy_life Как уже говорилось, повреждение белков происходит в большей степени в процессе нашей жизнедеятельности, нежели обуславливается наследуемыми генетически запрограммированными факторами. Следовательно, в наших силах не только понизить уровень таких повреждений, но и хоть в какой-то мере предупредить их возникновение. В первую очередь имеется в виду употребление продуктов, содержащих меньше глюкозы, и больше - содержащих антиоксиданты, беречься от агрессивного ультрафиолетового излучения и т.п. Также в настоящее время активно развиваются исследования, связанные с разработкой "омолаживающих" белки  препаратов. Примером является карнозин, обладающий достаточно универсальым спектром действия в отношении поврежденных белков. Недавно было показано, что такие вещества, как аргинин, аминогуанидин и полиамины препятствуют гликированию белков (PubMed). Исследование характера действия этих веществ на организм и разработка на основе них лекарств - одна из наиболее актуальных областей современной биологии (в частности, биохимии) и фармацевтики. Это вселяет твердую уверенность в том, что со временем будут создаваться все более эффективные лекарства для устранения как внешних (потеря кожей эластичности, появление морщин), так и внутренних (нарушения работы различных систем органов) признаков старения. Также исследуется действие различных препаратов на поврежденные белки в при борьбе с трудноизлечимыми и неизлечимыми болезнями.

Ссылки на статьи по данной теме

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter