0
6153

Поиск геропротекторов

Геропротекторы - защищающие от старения. В данном компасе описаны работы по поиску различных геропротекторов.

на сайте с 7 октября 2009

Стефен Спиндлер — зависимость «скорости» старения от количества потребляемых калорий.

Stephen Spindler

доктор философии (PhD), профессор биохимии. Калифорнийский Универститет, Риверсайд, отделение биохимии, США (University of California, Riverside, Department of biochemistry, USA).

Отрасль — биохимия, молекулярная биология, биомедицинские исследования.

Основная тема исследований – молекулярная основа старения, взаимосвязь между питанием (диетой), здоровьем и продолжительностью жизни на молекулярном уровне.

Цель исследований — Уровень старения животных сильно зависит от питания. Чем больше потребляется калорий, тем быстрее происходит старение. Животные, которые хорошо, много питаются, не только быстрее стареют, но и чаще страдают от рака, заболеваний сердца и диабета. Противоположное утверждение также верно — при меньшем потреблении калорий, но с избежанием недостаточного питания, животные стареют медленнее, и реже болеют перечисленными заболеваниями. Режим диеты без недостатка в питание называется ограничением калорий. Целью исследований Стефена Спиндлера стало изучение реакций организма на ограничение калорий в питании, исследование молекулярных механизмов, задействованных в данных процессах.



Результаты исследований - Ограничение калорий было менее эффективным у взрослых животных, но эффект, заключающийся в том, чтобы замедлить или избежать изменения в экспрессии генов, связанные со старением, усиливался по нарастающей. Тем не менее авторы показали, что мыши, ограничение в калориях у которых происходило в среднем возрасте, показывали хорошие результаты практически мгновенно. Такие же результаты были получены и для дрозофилы. В данных исследованиях, когда ограничение калорий происходило уже на достаточно позднем этапе жизненного развития, тем не менее наблюдалось увеличение продолжительности жизни на шесть месяцев и приводило к уменьшению количества смертей от рака, возможно замедляя уровень роста опухолей. Мыши, которых посадили на такую диету в достаточно позднем возрасте, показали такой же уровень экспрессии генов в печени, как и молодые особи. (2005 Mech Ageing Dev. Rapid and reversible induction of the longevity, anticancer and genomic effects of caloric restriction. Быстрая и обратимая индукция продолжительности жизни, противараковый и геномный эффект ограничения калорий. Spindler SR.)
Кроме того, когда мышей переводили опять на прежнее питание, уровень экспрессии генов возвращался в прежнее состояние. Эти данные идут в разрез с предыдущими постулатами, что медленные, нарастающие изменения в генетической экспрессии и метаболизме, являются основными причинами старения.

Основные публикации
Spindler SR.
Rapid and reversible induction of the longevity, anticancer and genomic effects of caloric restriction.
Быстрая и обратимая индукция продолжительности жизни, противараковый и геномный эффект ограничения калорий.
Mech Ageing Dev. 2005 Sep;126(9):960-6.

Dhahbi JM, Kim HJ, Mote PL, Beaver RJ, Spindler SR.
Temporal linkage between the phenotypic and genomic responses to caloric restriction.
Временная связь между фенотипическим и генетическим ответом на ограничение калорий.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 13;101(15):5524-9.

Dhahbi JM, Mote PL, Fahy GM, Spindler SR.
Identification of potential caloric restriction mimetics by microarray profiling.
Определение основных потенциальных миметиков ограничения калорий методом микрочипирования.
Physiol Genomics. 2005 Nov 17;23(3):343-50.

Контакты
тел 951-827-3553 или 951-827-3597
факс: 951-827-4434
почта: spindler@ucrac1.ucr.edu

Алексей Рязанов - аутофагия и старение.

Alexey G. Ryazanov

кбн (PhD), Профессор отделения фармакологии медицинской школы роберта Вуда, США (Pofessor Department of Pharmacology Robert Wood Johnson Medical School, USA)

Отрласль - биохимия, молекулярная биология.

Основная тема исследований - сигнальные молекулы, синтез белков и его взаимосвязь с клеточным ростом, дифференцировкой и старением.

Цель исследований - роль аутофагии в рещуляции старения была предположена в работах по C. elegans, в которых выключение экспрессии bec-1 (млекопитающие - beclin-1, дрожжи ATG6/VPS30) продолжительность жизни мутантных C.elegans уменьшается. (Autophagy. 2007Autophagy regulates ageing in C. elegans. Аутофагия реглирует старение C. elegans Hars ES). Целью данного исследование было изучение влияния аутофагии на продолжительность жизненного цикла, "выключая" ещё несколько генов, ответственных за процесс аутофагии.

Результаты исследования - Поскольку Beclin1/ATG6 вовлечен не только в процесс аутофагии, в данном исследовании были выключены ещё два гена - atg-7 и atg-12 у C. elegans, с помощью интерференции РНК. Было показано, что iRNA сократило продолжительность жизни C. elegans как дикого типа, так и мутантных daf-2, что ещё подтвердило предположение, что аутофагия играет важную роль в регуляции старения. Аутофагия - это процесс, при котором происходит деградация белков и органелл клетки, было предположено. что это процесс играет большую роль в процессе старения. (Autophagy. 2005 Autophagy and aging: the importance of maintaining "clean" cells. Аутофагия и старение: важность поддержания "чистоты" в клетке. Cuervo AM). Нарушение процесса аутофагии у мутантного типа C.elegans (daf-2 - инсулин/IGF-1 рецептор), говорит о том, что аутофагия в может регулировать старение через инсулин/IGF-1 сигнальный путь, что было описано ещё Мелендесом (Science. 2003 Autophagy genes are essential for dauer development and life-span extension in C. elegans. Гены, отвечающие за аутофагию, играют существенную роль в продолжении развития и увеличении продолжительности жизни C.elegans. Meléndez A)

Основные публикации
Hars ES, Qi H, Ryazanov AG, Jin S, Cai L, Hu C, Liu LF.
Autophagy regulates ageing in C. elegans.
Аутофагия регулирует старение C.elegans.
Autophagy. 2007 Mar-Apr;3(2):93-5.

Ryazanov AG, Nefsky BS.
Protein turnover plays a key role in aging.
Оборот белка играет важную роль в старении.
Mech Ageing Dev. 2002 Jan;123(2-3):207-13.

Контакты
тел: (732) 235-5526
факс: (732) 235-4073
эл. адресс: ryazanag@umdnj.edu

Скулачев В.П. - антиоксиданты SkQ

Skulachev V.P.

доктор биологических наук, декан факультета Биоинформатики и Биоинженерии МГУ им.Ломоносова, Москва, Россия.
Член-корреспондент АН СССР по Отделению биохимии, биофизики и химии.
Главный редактор журнала «Биохимия», член редакционного совета журнала "Биофизика", член редакционного совета журнала "Молекулярная биология".

Отрасль - биохимия, биоэнергетика.

Основная тема исследования - биологическое окисление, его механизмы, трансформация химической энергии в электрическую на мембранах митохондрий.

Цель исследований - Одной из многочисленных причин старения, является накопление активных форм кислорода (ROS), и наибольшая их концентрация наблюдается в митохондриях - энергетических системах клетки. Одним из направллений работ Владимира Петровича Скулачева является разработка новых геропротекторов, митохондриальных антиоксидантов. Наиболее известным являются вещество SkQ1. сконструированное и синтезированное на основе пластохинона - вещества хлоропластов.
структуры веществ, изученных в данной работе.


Результаты исследований
- данные антиоксиданты являются наиболее активными и эффективными митохондриальными антиоксидантами. (AGING 2009 Chain-breaking antioxidant activity of reduced forms of mitochondria-targeted quinones, a novel type of geroprotectors. Антиоксидантная активность митохондриально-направленныз митохондриальных квинонов, новых геропротекторов. Vitaly A. Roginsky)Константа реакции между QH2 и липидным пероксил радикалом, который происходит из метиллинолеата в Тритоновых мицеллах была в несколько раз выше у SkQ, чем у ещё одного известного антиоксидантна MitoQH2 - с остатком убиквинола. Это антиоксидант был синтезирован Murphy MP. (Annu Rev Pharmocol Toxicol. 2007 Targeting antioxidants to mitochondria by conjugation to lipophilic cations. Доставка антиоксидантов в митохондрии с помощью конъюгирования к липофильным катионам. Murphy MP).

Основные публикации
Vitaly A. Roginsky, Vadim N. Tashlitsky, Vladimir P. Skulachev.
Chain-breaking antioxidant activity of reduced forms of mitochondria-targeted quinones, a novel type of geroprotectors
Антиоксидантная активность митохондриально-направленных митохондриальных квинонов, новых геропротекторов.
AGING, May 2009, Vol. 1 No. 5

Skulachev VP, Anisimov VN, Antonenko YN, Bakeeva LE, Chernyak BV, Erichev VP, Filenko OF, Kalinina NI, Kapelko VI, Kolosova NG, Kopnin BP, Korshunova GA et al.
An attempt to prevent senescence: A mitochondrial approach.
Попытка предотварить биологическое старение: митохондриальный подход.
Biochim Biophys Acta. 2009; 1797: 437-461.

Fetisova EK, Avetisyan AV, Izyumov DS, Korotetskaya MV, Chernyak BV, Skulachev VP
Mitochondria-targeted antioxidant SkQR1 selectively protects MDR (Pgp 170)-negative cells against oxidative stress.
Митохондриально-направленный антиоксидант SkQR1 избирательно защищает MDR (Pgp 170)- негативно клеток против оксидативного стресса.
FEBS Lett. 2009 Dec 6.

Контакты
Телефон: +7 (495) 939-59-45
Электронная почта info@skq-project.ru

Андрей Тарнавски - гормон геропротектор.

A.S. TARNAWSKI

доктор наук, профессор медицины, школа медицины (Professor of Medicine, School of Medicine)
Глава отделения и директор гастроэнтерологии, Ирвин (Division Chief and Fellowship Program Director, Gastroenterology, UC Irvine)
Глава секции гастроэнтерологии , Медицинский центр, Лонг Бич, США (Chief, Gastroenterology Section, VA Medical Center, Long Beach, USA)

Отрасль - клеточная и молекулярная биология.

Основная тема исследования - генетическая терапия желудочно-кишечных язв. Клеточные и молекулярные механизмы гастродуоденальных повреждений слизистой оболочки, защита и восстановление. Изучение ангиогенеза. Связь с процессами старения.

Цель исследований - Грелин - гормон, который в основном продуцируется клетками слизистой оболочки пищеварительного тракта, стимулирует выработку гормона роста. Кроме того, грелин синтезируется эндотелиальными клетками кровеносных сосудов. Недавно, авторами было показано, что грелин индуцирует ангиогенез - формирование новых капилляров - в неонатальных микроваскулярных эндотелиальных клетках человека. (BBRC 2007Ghrelin stimulates
angiogenesis in human microvascular endothelial cells: Implications beyond GH release. Герлин стимулирует ангиогенез микроваскулярных эндотелиальных клеток человека. Li A
). У взрослых индивидуумов процесс ангиогенеза нарушен как in vitro, так и in vivo, но точный механизм этого феномена не ясен. Целью исследований группы авторов под руководством A.Тарнавски, было изучение HMVECs (микроваскулярные эндотелиальные клетки человека) от разных доноров в возрасте 66ти и 90 лет и неонатальных HMVECs, кроме того была изучена возможность восстановления ангиогенеза с помощью грелина.

Результаты исследований - количество грелина было снижено в старых HMVECs в 3,2 раза по сравнению с неонатальными клетками. И способность к ангиогенезу у старых клеток была существеннно ниже, чем у неонатальных. Обработка экзогенным грелином существенно восстанавливала способность старых клеток к ангиогенезу. Грелин восстанавливал ангиогенез преимущественно активируя ERK2. Таким образом грелин можно рассматривать в качестве геропротектора, способного вернуть "юный статус" взрослым клеткам.

Основные публикации
Ahluwalia A, Li A, Cheng G, Deng X, Tarnawski AS.
Reduced ghrelin in endothelial cells plays important mechanistic role in aging-related impairment of angiogenesis.
Уменьшение грелина в эндотелиальных клетках играет важную механистичную роль в ухудшении ангиогенеза, связанного с возрастом.
J Physiol Pharmacol. 2009 Jun;60(2):29-34.

Li A, Cheng G, Zhu GH, Tarnawski AS.
Ghrelin stimulates angiogenesis in human microvascular endothelial cells: Implications beyond GH release.
Грелин стимулирует ангиогенез микроваскулярных эндотелиальных клеток человека.
Biochem Biophys Res Commun. 2007 Feb 9;353(2):238-43.

Контакты
телефон: (562) 826-5494
факс: (562) 826-8016
эл. почта: astarnaw@uci.edu

Владимир Анисимов - бигуаниды как геропротекторы

Vladimir N. Anisimov

доктор медицинских наук, профессор.
глава Отдела канцерогенеза и онкогеронтологии НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург, Россия).
Президентом Геронтологического общества при РАН

Отрасль -онкология, геронтология.

Основная тема исследований - изучение процессов старения и взаимосвязь их с опухолевыми процессами в организме, профилактика, лечение.

Цель исследований - антидиабетические бигуаниды обладают способностью снижать уровень глюкозы в тканях, снижать концентрацию холестерина в крови, триглицеридов, инсулина, уменьшать массу тела. Эти свойства и дали основания использовать эти вещества в качестве геропротекторов. Имеются данные об антиокислительном действии антидиабетических бигуанидов и их прямо мдействии на митохондрии. (2003 Молекулярные и физиологические механизмы старения. В. Н. Анисимов).
Одним из направлений исследований Владимира Анисимова стало изучение бигуанидов в качестве геропротекторов.

Результаты исследований - опыты с буформином и фенформином показали хорошие результаты в опытах на самках крыс. (Vopr Onkol (1980) Effect of buformin and diphenin on life span, estrus function and spontaneous tumor incidence in female rats. Эффект буформина и дифенина на продолжительность жизни, функцию яичников и спонтанное опухолеобразование у самок крыс. Anisimov VN)
В опытах на самках крыс буформин или фенформин вводили начиная с 3.5-месячного возраста до естественной гибели животных. В возрасте 16-18 месяцев у 38% контрольных животных были выявлены нарушения эстральной функции, а у получавших буформин - лишь в 9 % случаев. Под влиянием буформина увеличивалась средняя продолжительность жизни крыс, наблюдалось сильное снижение частоты появления новообразований (2003 Молекулярные и физиологические механизмы старения. В. Н. Анисимов).
Из многочисленных работ Владимира Николаевича можно сделать вывод, что применение антидиабетических веществ помогает продлить продолжительность жизни и, кроме того, снизить частоту появления новообразований.

Основные публикации
Anisimov VN (1980)
Effect of buformin and diphenin on life span, estrus function and spontaneous tumor incidence in female rats.
Эффект буформина и дифенина на продолжительность жизни, функцию яичников и спонтанное опухолеобразование у самок крыс.
Vopr Onkol 26 (6): 42–48

Anisimov VN, Ukraintseva SV, Anikin IV, Popovich IG, Zabezhinski MA, Bertsein LM, Arutjunyan AV, Ingram DK, Lane MA, Roth GS.
Effects of phentermine and phenformin on biomarkers of aging in rats.
Эффекты фенетермина и фенформина на биомаркеры старения у крыс.
Gerontology. 2005 Jan-Feb;51(1):19-28.

В. Н. Анисимов
2003 Молекулярные и физиологические механизмы старения.
2003 "Наука"

Anisimov VN, Semenchenko AV, Yashin AI.
Insulin and longevity: antidiabetic biguanides as geroprotectors.
Bycулин и продолжительность жизни: антидиабетические бигуаниды в качестве геропротекторов.
Biogerontology. 2003;4(5):297-307.

Контакты
Телефон: (812)5966539
НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова Минздрава РФ,
189646, Санкт-Петербург, Песочный-2., ул. Ленинградская, 68
эл.почта: aging@mail.ru

Филип Марамбауд - ресвератрол и болезнь Альцгеймера.

Philippe Marambaud

доктор философии (PhD), Директор.
Литвин - Цукер Исследовательский центр по изучению болезни Альцгейемра, Институт медицинских исследований Фенштайна, Нью-Йорк, США (Litwin-Zucker Research Center for the Study of Alzheimer's Disease, The Feinstein Institute for Medical Research, NY, USA), отделение патологии, медицинский колледж Альберта Энштейна, Бронкс, Нью-Йорк, США (Department of Pathology, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA).

Отрасль - молекулярная и клеточная биология, генетика, нейробиология.

Основная тема исследований - исследования нейродегенеративных заболеваний, механизмы возникновения, профилактика и лечение, процессы старения.

Цель исследований - Болезнь Альцгеймера - нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется накоплением белка А-бета в амилоидных тельцах мозга (Curr Opin Neurobiol. 2004 Amyloid-beta precursor protein processing in neurodegeneration. Предшественник амилоид-бета при нейродегенерации. Wilquet V.). Целью различных работ Ф.Марабауда стало изучение ресвератрола на течение болезни Альцгеймера.

Результаты работ - Натуральный полифенол ресвератрол активирует некоторые метаболитические сенсоры, включая AMФ-активированную протеин-киназу (AMPK).

Из многочисленных работ автора можно сделать следующие выводы о ресвератроле как геропротекторе - ресвератрол уменьшает уровень амилоида - бета в клеточных линиях, но не ингибируя его синтез, а расщипляя внутриклеточный амилоид с помощью протеасом (J Biol Chem. 2005 Resveratrol promotes clearance of Alzheimer's disease amyloid-beta peptides. Ресвератрол удаляет амилоид-бета пептиды при болезни Альцгеймера. Marambaud P). АМФК сигналинг контролирует метаболизм амилоида - бета и влияет на анти-амилоидный эффект ресвиратрола, уменьшая его при ингибировании АМФК. Кроме того, было показано, что при пероральном применении ресвератрола мышей, его обнаруживали в мозгу, где он активировал АМФК и уменьшал уровень амилоида-бета в мозге (J Biol Chem. 2010 AMPK signaling activation by resveratrol modulates amyloid-beta peptide metabolism. Активация АМФК ревесрастролом влияет на метаболизм амилоид-бета пептида.Vingtdeux V.)

Основные публикации
Vingtdeux V, Dreses-Werringloer U, Zhao H, Davies P, Marambaud P.
Therapeutic potential of resveratrol in Alzheimer's disease.
Терапевтический потенциал ресвератрола при болезни Альцгеймера.
BMC Neurosci. 2008 Dec 3;9 Suppl 2:S6.

Marambaud P, Zhao H, Davies P.
Resveratrol promotes clearance of Alzheimer's disease amyloid-beta peptides.
Ресвератрол помогает "очищению" от пептидов амилоид-бета при болезни Альцгеймера.
J Biol Chem. 2005 Nov 11;280(45):37377-82. Epub 2005 Sep 14.

Vingtdeux V, Giliberto L, Zhao H, Chandakkar P, Wu Q, Simon JE, Janle EM, Lobo J, Ferruzzi MG, Davies P, Marambaud P
AMPK signaling activation by resveratrol modulates amyloid-beta peptide metabolism.
Сигнальная активация АМФК реверастролом моделирует метаболизм пептида амилоид-бета.
J Biol Chem. 2010 Jan 14.

Контакты
philippe.marambaud@einstein.yu.edu

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter