0
15961

Теория феноптоза Скулачева

Компас посвящен рассмотрению теории феноптоза-массированного апоптоза в стареющем организме. Авторство этой теории принадлежит академику Скулачеву.

на сайте с 27 августа 2008

Владимир Петрович Скулачев

Скулачев Владимир Петрович -один из авторитетнейших и знаменитейших отечественных ученых.
Родился 21 февраля 1935 года; в 1957 году окончил биолго- почвенный факультет МГУ. Доктор биологических наук. С 1990 года действительный член РАН. Директор Института физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского.

Лауреат Государственной премии (1975).
Академик Российской Академии естественных наук, член Нью-Йоркской Академии, член Европейской Академии, президент клуба российских членов Европейской Академии, президент Всероссийского биохимического общества, председатель биоэнергетической организации России, действительный член Академии Творчества; доктор honoris causa Вильнюсского университета.

Главные направления научной деятельности: биохимия, биоэнергетика, исследование молекулярных механизмов превращения энергии в мембранах бактерий, митохондрий, хлоропластов.

Теория феноптоза

Скулачевым выдвинуто предположение, о существовании некой генетической программы самоуничтожения, которая постепенно и разрушает организм.
Оригинальность идеи Скулачева в том, что в противовес мнению многих геронтологов о старении как о многофакторном процессе накапливающихся повреждений, он предлагает проверить гипотезу существования единой причины. Согласно теории Скулачева, клетка, совершив свой жизенный цикл, подвергшись действию неблагоприятных факторов (ионизирующее излучение, заражение вирусами и т.д.), трансформации в раковую клетку и др. должна сама себя уничтожить, совершить "самоубийство"- вступить на путь апоптоза.

Самоубийство происходит не только на клеточном уровне- апоптоз, но и на субклеточном (разрушение органелл, например, митохондрий, при неправильном функционировании-митоптоз), органном- органоптоз, а самое главное, на организменном- феноптоз.
Примеры феноптоза есть среди растений и животных:
 - Бамбук размножается вегетативно 15-20 лет и не стареет. Затем внезапно
после созревания семян стареет за считанные дни и умирает, дав место
семенам, чтобы прорасти.
 - У кальмаров самец разрывает самке кожу, подсаживает сперматофор и погибает.
 - У агавы мексиканской, которая обычно живет десять лет, на последнем
году жизни обрезали генеративный побег. Через год он отрастал заново.
Его опять обрезали... 10-й год жизни растения продолжался столетие.
 - После нереста Лосось стремительно стареет, болеет и умирает через
месяц-другой. Но если в ее жабрах поселяются личинки двустворчатых
моллюсков-жемчужниц, то рыбка остается жить. Личинкам жемчужниц нужно вернуться в свою родную реку, поэтому они выделяют вещества, которые выключают старение лосося. Рыба опять приходит на нерест и привозит личинок с собой. Известны случаи, когда жемчужницы продляли жизнь лососю до 30 раз.
Скулачев выдвинул идею о том, что старение человека- это частный случай феноптоза, растянутый во времени. По его мнению, конечными исполнителями программы самоубийства являются именно митохондрии, катализатором процесса, активные формы кислорода.
Владимир Скулачев предложил использовать антиоксиданты с положительным зарядом, которые способны уничтожать активные формы кислорода внутри митохондрий (здесь принципиальное отличие от известного многим простого повышения антиоксидантной защиты организма). Предполагается, что если насытить такими антиоксидантами митохондрии человеческих клеток, то активные формы кислорода будут уничтожаться сразу же после возникновения, тем самым значительно увеличивая "срок годности" человеческого тела.
Разумеется, этот план сработает только в том случае, если активные формы кислорода, участвующие в самоубийстве клеток, вырабатываются только в митохондриях. Полной уверенности в этом нет, однако есть косвенные данные, вселяющие оптимизм. В настоящее время исследуются все типы самоликвидации живых систем, завязанные на продукцию ядовитых форм кислорода. Общая схема такова:


По словам ученого, для того, чтобы "запретить" митохондриям производить этот яд, необходим антиоксидант. Но если ввести некоторое его количество, организм немедленно начинает либо вырабатывать еще больше опасного кислорода, либо уменьшает синтез собственных противоядий, т.е. всеми силами стремится реализовать свою зловещую программу феноптоза.
Однако уже синтезирован препарат, позволяющий в 1000 раз повысить
антиоксидантный запас митохондрий - это катионный антиоксидант, который накапливается по электрическому полю внутри митохондрии. Такую дозу противоядия органелла вряд ли сможет преодолеть. Первые этапы проверки гипотезы уже осуществлены и дали положительные результаты.
Скачать аудио-версию выступления академика Скулачева.

Смерть клетки как кодекс самурая

Самурай Анализ явления программируемой смерти начиная с митохондрий (митоптоз) и кончая целым организмом (феноптоз) показал, что программа "самоубийства" свойственна всем объектам на всех уровнях огранизации живой материи. Эта программа выполняет важнейшие функции, обеспечивая:
 1) защиту клеток от поврежденных органелл
 2) защиту тканей от поврежденных клеток
 3) удаление тканей, временно появляющихся в онтогенезе
 4) защиту сообщества организмов от нежелательных индивидуумов
Защита от активных форм кислорода (АФК)- одна из важнейших функций программируемой гибели клеток, появившихся в ходе эволюции. АФК имеют ключевое значение в мито-, апо-, органо- и феноптозе.
Это попытка объединить Вейсмановскую теорию старения, как адаптивный механизм программируемой смерти, и альтернативную точку зрения о том, что старение- это результат накопления повреждений, ошибок. Накопление повреждений контролируется специальными системами, посылающими смертельный сигнал для активации программы феноптоза, когда уровень повреждений достигает какой-то критической точки. Эта смертельная программа настроена таким образом, чтобы удалить поврежденный объект до того, как он сделает существование организма (или другой живой системы) невозможным. Эта стратегия существует для того, чтобы предотвратить появление асоциальных монстров, которые могут разрушить семью, сообщество и целую популяцию. Именно так проявляется самурайский кодекс биологии: "Лучше умереть, чем быть неправильным (ошибочным, вредным)". Для людей эта жесткая (и даже жестокая) регуляция выглядит как атавизм, который должен быть устранен для увеличения продолжительности жизни.

Статья "Программируемая гибель, старение и самурайский кодекс биологии".

Загадка дифтерийного токсина

Дифтирия Очевидно, что животное, инфицированное опасным патогеном, — столь же нежелательный гость в сообществе себе подобных, как и бактерия, заразившаяся фагом. С «надорганизменной» точки зрения быстрая смерть такого индивидуума могла бы стать последней, жестокой, но радикальной мерой предотвращения эпидемии. Вот почему сообщество организмов, способных к альтруистическому самоубийству, должно получить преимущество в борьбе за существование. Рассмотрим для примера дифтерию.

Возбудителем дифтерии служит особый вид коринебактерии. Болезнь сопровождается интоксикацией организма — его отравляет бактериальный токсин, особый белок. Он состоит из двух частей, или доменов, один из которых (большой) узнается особым белком-рецептором во внешней мембране клеток заболевшего человека или животного. После этого другой (меньший) домен токсина перебрасывается внутрь клетки и отделяется от большего. В клетке он действует как фермент, присоединяющий АДФ-рибозу к остатку вещества, называемого дифтамидом. Дифтамид находится во втором факторе элонгации EF-2 — белке, участвующем в белковом синтезе. Дифтерийный токсин инактивирует фактор элонгации и таким образом останавливает белковый синтез. Ферментативная активность токсина весьма высока: одной его молекулы достаточно, чтобы убить клетку. А при массовой гибели клеток умирает и больной.

Дифтамид, объект действия токсина, есть в клетке только в одном белке, причем в одном экземпляре. Остаток аминокислоты гистидина в составе EF-2 превращают в дифтамид пять специальных ферментов, не участвующих в каких-либо других реакциях обмена веществ.

На первый взгляд дифтерийный токсин — оружие коринебактерии в борьбе с макроорганизмом. Однако вот в чем проблема: у дифтамида не обнаружено других функций, кроме как участвовать в убийстве клетки токсином. Более того, клетки с мутантным EF-2, не способным присоединять АДФ-рибозу, имеют нормальный белковый синтез и вообще отличаются от обычных клеток лишь полной устойчивостью к дифтерийному токсину.

Создается впечатление, что дифтамид — мина замедленного действия, которую каждый из нас носит в себе до тех пор, пока не заразится дифтерией. Парадокс получит объяснение, если предположить, что люди и животные используют в борьбе с эпидемией ту же стратегию, что и кишечная палочка, зараженная бактериофагом: смерть под действием дифтерийного токсина позволяет популяции избавиться от инфицированного индивидуума. Вероятно, коринебактерия все равно бы погубила больного каким-либо иным, не зависящим от токсина способом, но это произошло бы после ее массового размножения в организме, который сделался бы опасным источником болезни. В таком случае уже не кажется удивительным наличие дифтамида в одном из важнейших белков. Можно думать, что популяции, не имевшие дифтамида, просто вымерли от эпидемий.

По-видимому, дифтамидный механизм защищает популяцию не только от дифтерии, но от целой группы опасных инфекций. В частности, токсин А, который выделяет одна из инфекционных псевдомонад, действует аналогично дифтерийному токсину, только связывается с другим рецептором. И уже ясно, что это явление уходит своими эволюционными корнями в глубь веков. Дифтамида нет у эубактерий, но он есть у архебактерий и дрожжей.

(Фрагмент статьи В.П. Скулачева "Феноптоз, или Запрограммированная смерть организма")

Феноптоз и теломеры

Хромосома
По мнению Дж. Боулса, первый специализированный механизм старения был изобретен эволюцией, когда клетка простейшего стала использовать линейную ДНК вместо кольцевой, типичной для подавляющего большинства бактерий. О концевой недорепликации ДНК «Химия и жизнь» писала не раз и не два. Белковый комплекс, копирующий ДНК, был создан эволюцией применительно к кольцевой ДНК и не способен воспроизводить концевые участки линейной матрицы, на что впервые обратил внимание А. М. Оловников. Подобный недостаток присущ и системе репарации ДНК. Почему же эти дефекты в работе важнейших ферментативных систем не были исправлены за миллионы лет эволюции, за то же время разрешившей гораздо более серьезные проблемы? Не потому ли, что сокращение продолжительности жизни на клеточном уровне было чем-то выгодно?

Механизм репликации, по-видимому, был усовершенствован в процессе эволюции таким образом, что к концам кодирующей линейной ДНК были присоединены некодирующие нуклеотидные последовательности, так называемые теломеры. Клетка использовала укорочение теломер для отслеживания числа делений, причем это происходило без повреждений кодирующей части. Таким образом, основная, генетическая, функция ДНК была отделена от новой: мониторинга количества делений.

Укорочение теломер могло бы служить причиной старения таких одноклеточных организмов, как простейшие или дрожжи. У многоклеточных в половых и стволовых клетках постоянно активен фермент теломераза, наращивающий концевые участки. В остальных клетках синтез теломеразы прекращается еще в эмбриональный период развития, так что с возрастом длина теломер только уменьшается, как шагреневая кожа. (Но важно, что прекращение клеточных делений наступает еще до того, как теломера исчезнет вовсе и начнет разрушаться смысловой участок.)

Остается открытым вопрос о том, в какой степени теломерный механизм участвует в старении многоклеточных организмов. Вполне возможно, что они изобрели совсем иные программы старческого феноптоза. Однако несомненно, что у долгожителей уменьшение длины теломер приближается к роковой черте, за которой наступает запрет на деление клетки. По данным группы К. Сасаджимы из Японии, теломеры в клетках печени людей старше 80 лет почти вдвое короче, чем у детей до 8 лет. По-видимому, продлить жизнь тем, кому за сто, можно лишь при условии, что удастся нарастить их теломеры, включив на какое-то время в стареющих тканях теломеразу.

Критика теории

У Скулачева есть немало противников, среди них А. Г. Бойко, который чуть ли не в каждой своей монографии отмечает несостоятельность, по его мнению, теории Скулачева. Одна из его монографий "Очерк общей теории старения и где ошибаются современные геронтологи" посвящен этому вопросу:

"В.П. Скулачев (1999), предпринял попытку обновить теорию программированной смерти Вейсмана. В его концепции феноптоза (Скулачев, 2001) запрограммированная смерть организма, или феноптоз, - это самоликвидация индивидуума в интересах сообщества или популяции, а также последний рубеж защиты популяции от эпидемий и монстров с нарушенной генетической программой. Смерть от старости, под углом зрения этих идей рассматривается как одно из многих проявлений феноптоза, вызываемое включением программы самоликвидации у особей, оказавшихся бесполезными или вредными для популяции из-за дефектов, накопившихся с возрастом (Скулачев, 2001).

Чтоже касается конкретных механизмов старения, то анализ литературы
позволяет сделать вывод, что большинство авторов, например Джонсон (Johnson et al., 1999), уверены, что феномен старения можно свести к небольшому числу клеточных и организменных процессов, таких как апоптоз, накопление повреждений молекулами мтДНК, укорочение теломер при митозе, дефектов клеточного цикла, и т.д. В.П. Скулачев, ключевую роль в процессе старения отводит апоптозу. Его аргументы кажутся очень убедительными, однако, они не произвели на других исследователей должного впечатления. Возражения вызывают представления о соотношении и взаимозависимости феноптоза, органоптоза и апоптоза и конкретно - “цепь событий: митоптоз, - апоптоз, - органоптоз – феноптоз” (Skulachev, 1999), так как очевидно, что связи между этими процессами гораздо сложнее и менее предсказуемы (Ванюшин, 2001; Калуев, 2003). Создается впечатление, что упоминаемые В.П. Скулачевым факты носят единичный характер, зачастую они довольно спорны и могут по-разному трактоваться в зависимости от убеждений того или иного исследователя (Калуев, 2003). Следовательно, эти идеи все еще представляют собой только интуитивное предположение."

В заключение

Недавно, по одному из центральных каналов был показан сюжет о работах В.П. Скулачева. Изобретенные им "ионы Скулачева" могут продлевать жизнь и улучшать ее качество. Пока они применяются только на животных в виде глазных капель, их использует и сам академик для лечения глаукомы.
Теория Скулачева кажется фантастической, на основании этого журнал Nature отказал ему в публикации. Работа продолжается. По мнению самого ученого дальнейшие исследования займут не один год.
Теория феноптоза представляет собой обощение всех теорий. Различные стимулы (накопление ошибок, синтез АФК, отравление и т.д.) служат сигналами для самоубийства. Но при этом теория вызывает споры в научном мире. Остается надеется, что со временем будут полученны данные, которые помогут разрешить спорные вопросы.

12 ноября 2008 года

Комментарии

30 мая 2011 в 19:25
 
Уважаемый Владимир Петрович! Я Горбунова Галина Григорьевна 1935 г.р. выпускница МИФИ уверена в безусловной эффективности "Ионов Скулачева", знакома с Вашими работами (статьи, выступления по ТВ). В связи с недавно обнаруженной у меня глаукомой и катарактой считаю целесообразным начать лечение с Ваших глазных капель. Буду премного благодарна если сообщите где и как их приобрести.
С глубоким уважением Г.Г. Горбунова мой адрес: gor1935@mail.ru
6 января 2012 в 22:22
 
Уважаемый Владимир Петрович! У моей мамы, Пашниной Серафимы Зиновьевны, 1945г.р., инвалида по зрению ( остатки зрения 0,001) последняя надежда на ваш метод. Она лечилась в клинике г.Уфы, г.Челябинска. Согласна принять участие в эксперименте вместо мышей. Мой электронный адрес: inna_fedulova@bk.ru

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter