5
21387

Роль гена p53 в клеточном старении и апоптозе

Этот компас о влиянии экспрессии белка p53 на клеточные процессы, о его возможной роли в старении, о вовлечении этого белка в процесс апоптоза, механизмах регуляции активности p53 и передачи сигналов.

на сайте с 4 сентября 2008

Введение

Тетрамер белка p53, связанный с ДНК
Белок р53 является продуктом гена-супрессора опухоли р53 и экспрессируется во всех клетках организма. При отсутствии повреждений
генетического аппарата белок р53 находится в неактивном состоянии, а
при появлении повреждений ДНК активируется. Активация состоит в
приобретении способности связываться с ДНК и активировать транскрипцию генов, которые содержат в регуляторной области
нуклеотидную последовательность, которая обозначается p53-response
element
(участок ДНК, с которым связывается белок р53). Таким образом,
р53 — фактор, который запускает транскрипцию группы генов и который
активируется при накоплении повреждений ДНК. Результатом активации р53 является остановка клеточного цикла и репликации ДНК; при сильном стрессовом сигнале — запуск апоптоза.

Белок р53 активируется при повреждениях генетического аппарата, а также при стимулах, которые могут привести к подобным повреждениям, или являются сигналом о неблагоприятном состоянии клетки (стрессовом состоянии). Функция белка р53 состоит в удалении из пула
реплицирующихся клеток тех клеток, которые являются потенциально онкогенными (отсюда образное название белка р53 — англ. guardian of the genome — хранитель генома). Данное представление подтверждается тем фактом, что потеря функции белка р53 может быть установлена в ~50 % случаев злокачественных опухолей человека. В регуляции активности белка р53 ведущая роль принадлежит посттрансляционным модификациям белка и его взаимодействиям с другими белками.

"Страж генома": три лица p53

Функции p53

p53 обеспечивает альтруистическое поведение клеток многоклеточного организма

Фрагмент схемы апоптоза, протекающего под контролем белков семейства Bcl-2, а также с участием p53.
Благодаря активности р53 клеткам многоклеточного организма свойственно альтруистическое поведение, при котором ослабленные и поврежденные клетки сами жертвуют собой, не вступая в конкурентные взаимоотношения с окружающими более здоровыми клетками. В результате строгого соблюдения запрета на конкуренцию между клетками становится невозможным генетический отбор, который позволил бы выживать и давать потомство наиболее приспособленным к тому или иному условию мутантным вариантам клеток. Функция р53, таким образом, обеспечивает генетическую стабильность, генетическую однородность соматических клеток.

Белковая молекула р53 имеет характерное для транскрипционного фактора строение и состоит из доменов, определяющих способность к узнаванию и связыванию со специфическими последовательностями
ДНК, а также к взаимодействию с компонентами транскрипционной
машины и ее активации. Связываясь с регуляторными участками
определенных генов, р53 обычно вызывает их активацию, хотя некоторые гены он, напротив, репрессирует, используя для репрессии
несколько альтернативных механизмов. Описано несколько транскрипционно-независимых функций р53 (например, способность транслоцироваться в митохондрии и оказывать про-апоптозное действие, способность непосредственно участвовать в репарации повреждений ДНК), функциональная направленность которых также хорошо соответствует стратегии р53 на обеспечение генетической стабильности.

При превышении физиологически допустимого уровня повреждений
задачей р53 становится избавление от генетически опасных дефектных клеток, что достигается либо путем активации апоптоза, либо за счет терминального выхода клеток из процесса деления, что является формой генетической смерти.

Регуляция активности p53

Регуляция протеасомного разрушения белка p53
Инициаторами разрушения р53 в системе 26S протеасом служат несколько убиквитиновых лигаз типа Е3. Наиболее изученной среди них является убиквитиновая лигаза Mdm2, которая сама является продуктом гена, активируемого р53 (Haupt et al., 1997). В результате, повышение активности р53 приводит к индукции Mdm2, и, соответственно, к усилению разрушения р53 в 26S протеасомах. Недавно установлено участие других убиквитин-лигаз типа Е3 (Cop1, Pirh2, ARF-BP/MULE, CHIP) в регуляции уровней р53, причем две из них (Cop1 и Pirh2), подобно белку Mdm2, выступают в качестве транскрипционных мишеней и, таким образом, вместе с р53 образуют обратные регуляторные связи.

Разрушение р53 может осуществляться также по убиквитин‑независимому пути, в 20S протеасомах (Asher, G., Shaul, Y., 2005). Этот путь быстрого разрушения характерен для белков, имеющих выраженные неструктурированные участки, в частности, он реализуется при разрушении денатурированных белков. Белковая молекула р53 имеет неструктурированные участки в N- и С-концевых областях, что обуславливает ее разрушение в 20S протеасомах.

Важным компонентом регуляции активности Mdm2 служит близкородственный белок MdmX, который имеет очень сходное строение, но в отличие от Mdm2 не обладает Е3 убиквитин-лигазной активностью (Jackson, M.W., Berberich, S.J., 2000). Белок MdmX связывается с N-концевой областью р53, подавляет его транскрипционную активность, но не вызывает его разрушения. Он также способен гетеро-олигомеризоваться с Mdm2 (Sharp et al., 1999), что с одной стороны, приводит к стабилизации Mdm2, а с другой – к ускорению разрушения MdmX. Таким образом, изменения соотношений этих двух белков может тонко регулировать количество и активность р53.

Установлено, что белок HAUSP, один из таких ферментов, удаляет убиквитин с белка Mdm2 (Li, M. et al., 2004), в то время как другой белок, Daxx, образует комплекс с Mdm2 и HAUSP и предотвращает самоубиквитинирование Mdm2, вызывая его стабилизацию, чем способствует ускорению разрушения р53. В то же время, HAUSP может удалять убиквитин и с самого р53, приводя к его стабилизации.

Важным регулятором Mdm2-зависимого разрушения р53 выступает белок ARF – продукт альтернативной рамки трансляции гена CDKN2A, который также кодирует ингибитор циклин-зависимой киназы, белок р16. ARF представляет собой аномально щелочной белок, на 20% состоящий из аргинина, но не содержащий лизина. ARF обладает свойствами опухолевого супрессора, и его отсутствие приводит к фенотипу, напоминающему отсутствие р53. Связываясь с Mdm2 ARF подавляет его убиквитин-лигазную активность и вызывает активацию р53 (Kamijo et al., 1998). Накапливающийся белок ARF блокирует Mdm2 и тем индуцирует р53, повышая чувствительность клеток к апоптозу. ARF блокирует и другую Е3 лигазу ARF-BP (или MULE), которая также принимает участие в разрушении р53. Однако, кроме р53, субстратами для Е3 лигазы ARF-BP служат и некоторые другие белки, например про-апоптозный белок Mcl1.

Отдельное место занимает связывание р53 с белками ASPP1 и ASPP2 (Bergamaschi et al., 2004) и их антагонистом iASPP, которые регулируют специфичность связывания р53 с регуляторными элементами определенных функциональных групп генов, что приводит к изменениям реакции клеток на индукцию р53 – либо в сторону повышения выживаемости, либо в сторону индукции клеточной смерти.

Доменная структура белка p53

Основные функциональные домены p53
Активная молекула р53 представляет собой тетрамер (Jeffrey et al., 1995). Мономер р53 имеет выраженную доменную организацию. В N-концевой области (1–73 а.к.) находится многокомпонентный трансактивационный (ТА) домен и примыкающий к нему (63–97 а.к.) богатый пролином SH3 домен. Центральную треть белковой молекулы (94–312 а.к.) занимает участок, ответственный за узнавание и связывание специфических элементов ДНК. На эту область приходится большинство точечных мутаций гена р53. Ближе к С‑концу располагается олигомеризационный домен (325–355 а.к.) и неструктурированный щелочной С-концевой домен (360–393), играющий важную роль в регуляции активности белка (Laptenko, O., Prives, C., 2006).

Передача сигналов на p53

Схема основных механизмов индукции p53 при действии проникающей радиации (А) и ультрафиолетового излучения (Б)
Описан целый ряд состояний, в которых активируется р53. К ним относится истощение запасов нуклеотидов, нарушения цитоскелета (нарушения полимеризации актиновых волокон, деполимеризация микротрубочек), нарушения биогенеза рибосом, состояние гипоксии и ишемии, состояние гипероксии, отсутствие или избыток некоторых ростовых факторов или цитокинов, нарушения клеточной адгезии и фокальных контактов, дефектные интегрины, нарушение прикрепления клеток к субстрату, появление полиплоидных клеток, образование микроядер, разрушение хромосомного веретена, гипер- и гипотермия, действие окиси азота (NO) и многое другое.

В настоящее время наиболее изученным является процесс индукции
р53 при повреждениях ДНК. В качестве примера механизма индукции р53 можно рассмотреть состояния, вызванные действием двух типов излучения – гамма радиации и ультрафиолета. Если в первом случае происходит более или менее «чистое» повреждение, с образованием разрыва цепи ДНК, то во втором наблюдаются сшивки ДНК, вызванные димерами тимина.

Киназа АТМ может напрямую активировать р53, фосфорилируя его по Ser15 (Sarkaria et al., 1999). Среди прочих мишеней киназа АТМ фосфорилирует и активирует киназу сверочных точек Chk2, которая, в свою очередь, фосфорилирует р53 по Ser20, вызывая его активацию.

Подавление продвижения РНК-полимеразы II с помощью ингибиторов транскрипции, на стадии элонгации, при которой C-концевой домен полимеразы полностью фосфорилирован, приводит к активации р53, причем накапливающийся белок р53 фосфорилирован по Ser15 и Lys382 (Ljungman et al., 2001). По‑видимому, похожая ситуация складывается и при остановке элонгации под действием препятствий на пути полимеразы, вызванных повреждениями ДНК. В обоих случаях происходит активация киназы АТR. Киназа ATR, подобно киназе АТМ может фосфорилировать напрямую р53 по Ser15, но кроме этого активирует киназу сверочной точки Chk1, которая, подобно киназе Chk2, фосфорилирует р53 по Ser20. Другой механизм распознавания застреваний полимеразы на матрице включает белок BRCA1, который при элонгации ассоциирован с РНК-полимеразой II. При остановке транскрипции происходит фосфорилирование BRCA1 и его удаление из транскрипционного комплекса.

Одним из сенсоров может выступать сам белок р53, поскольку он обладает способностью узнавать и связываться с поврежденными участками ДНК (Lee, S. et al., 1997). За счет своего С-концевого домена р53 не только может связываться с такими участками, но также выполняет функцию репарационного фермента. Белок р53 обладает активностью 3'-5' экзонуклеазы, и может вырезать поврежденные участки, которые затем могут достраиваться другими ферментами репарации.

Транскрипционная активность p53

Схематическое изображение функциональных доменов р53 и предполагаемой модели приобретения белком транскрипционно активной конформации
Специфичность транскрипционной активации генов определяется
способностью р53 взаимодействовать с регуляторными участками
этих генов. Консенсусная структура р53‑связывающего элемента
состоит из двух полусайтов, PuPuPuCA/TA/TGPyPyPy-(Nn)-PuPuPuCA/T
A/TGPyPyPy
, где Pu – пурины, а Py – пиримидины (Funk et al.,1992). Белок р53 узнает специфические элементы ДНК и взаимодействует с ними за счет своего центрального ДНК связывающего домена (ДСД).

На эффективность взаимодействия р53 с ДНК элементами могут
оказывать влияние также продукты генов р63 и р73, которые, являясь
членами общего с р53 семейства, способны взаимодействовать с очень
похожими по структуре или даже идентичными ДНК элементами. Присутствие мутантного р53 в клетках опухолей приводит к
модификациям активности р73 и р63, что выражается в проявлении
так называемых новоприобретенных функций мутантного р53. Эти функции направлены на дальнейшее повышение злокачественности
клеток и на приобретение устойчивости к противораковой терапии.

По биоинформатическим расчетам в геноме человека присутствует
не менее 4000 генов, содержащих р53-связывающе элементы, хотя по экспериментальным оценкам, основанным на данных хроматиновой иммунопреципитации, число р53-регулируемых генов находится в пределах 500–1600. Примечательно, что лишь половина генов, содержащих р53-респонсивные элементы ДНК и связывающих р53, увеличивают транскрипцию при активации р53 – другая половина реагирует на р53 понижением транскрипции.

Показательно также взаимодействие фактора NFκB и р53. Известно, что транскрипционный фактор NFκB влияет на регуляцию апоптоза по нескольким механизмам, причем обычно он оказывает анти-апоптозное действие. В некоторых системах NFκB подавляет и р53-зависимый апоптоз. Но, парадоксальным образом, активность NFκB оказывается необходимой для полноценной индукции клеточной смерти под действием р53 (Tergaonkar et al., 2002). По-видимому, NFκB кооперирует с р53 регулируя некоторые гены, необходимые для индукции апоптоза, в частности, рецептор клеточной смерти KILLER/DR5. Кооперация р53 с фактором Miz нужна для эффективной индукции гена CDKN1A (р21), а р53-зависимая активация гена BBC3 (PUMA) подавляется при одновременном действии SLUG, что приводит к защите предшественников гематопоетических клеток от р53-зависимого апоптоза. Модификация активности р53 за счет связывания с KLF5 сопровождается снятием р53-зависимой репрессии гена, кодирующего ингибитор апоптоза Survivin. Функционально противоположный эффект оказывают факторы YB1 и MUC1, которые избирательно подавляют способность р53 индуцировать некоторые про-апоптозные гены.

Гены, участвующие в индукции клеточной смерти

Факторы, вызывающие транскрипционную активацию р53, гены-мишени активированного р53 и вызываемые изменениями их экспрессии биологические эффекты.
Пожалуй, это самая многочисленная из известных групп р53‑индуцируемых генов. Апоптоз представляет собой форму программированной клеточной смерти, осуществляемой через действие цистеиновых протеиназ каспаз. Эффекторные каспазы 2, 3, 7 осуществляют основной демонтаж клеточных структур. Они активируются под действием инициаторных каспаз 8 и 9. Запуск инициаторных каспаз осуществляется по активацию «рецепторов смерти», реагирующих с определенными внеклеточными лигандами, что сопровождается сборкой протеазных комплексов, активирующих инициаторную каспазу 8.

Второй – митохондриальной путь, когда стимулом служит освобождаемый из митохондрий цитохром С, который активирует белок Apaf1, осуществляющий активирующий протеолиз инициаторной каспазы 9. Регуляция проницаемости митохондриальной мембраны осуществляется за счет баланса взаимодействующих белков семейства Bcl2, среди которых одни действуют в сторону понижения проницаемости митохондриальной мембраны (анти-апоптозные белки), а другие, про-апоптозные белки, наоборот, стимулируют выброс цитохром С. Белок р53 влияет как на внешний, так и на митохондриальный пути индукции апоптоза (Vousden, K.H., Lu, X., 2002).

Действуя на митохондриальный путь, р53 репрессирует транскрипцию анти-апоптозного белка Bcl2 и активирует транскрипцию про-апоптозных белков Bax, Noxa, p53AIP1 и Puma. Кроме того, р53 активирует транскрипцию гена APAF1, повышает чувствительность клеток к внешним про-апоптозным лигандам, стимулируя транскрипцию генов FAS (APO1) и KILLER/DR5. Белок р53 индуцирует также множество других белков, связанных с индукцией апоптоза. Существует также значительная группа р53-индуцируемых генов, функция которых связана с изменением редокс баланса клетки. Согласно одной из моделей, резкое повышение уровня внутриклеточных кислородных радикалов, происходящее при индукции данной группы генов может способствовать ускорению клеточной смерти.

Недавно появились сообщения о принципиально новой стратегии р53 в отношении индукции клеточной смерти, которая включает транскрипционную активацию гена, кодирующего микроРНК. МикроРНК представляют собой короткие шпилечные нетранслируемые РНК, которые взаимодействуют с определенными мРНК, к которым они имеют сродство, вызывая подавление их функции. Активируемая р53 микроРНК miR34 также способна влиять на экспрессию ряда генов, хотя точные мишени ее пока неясны. Само по себе введение конструкций, экспресирующих miR34 вызывает остановку делений и апоптоз.

В процессе трансформации под действием онкогена Ras наблюдается значительное повышение уровня кислородных радикалов. Это повышение приводит к индукции р53, что сопровождается апоптозом или необратимой задержкой клеточного деления. В случае поломок р53-зависимых механизмов ограничение роста клеток, экспрессирующих онкоген Ras, не происходит, а увеличенный уровень кислородных радикалов ускоряет мутагенез, приводя к дальнейшему развитию опухолевого процесса (Kopnin et al., 2007). Таким образом, антиоксидантная активность р53 является важной составляющей его функции, направленной на предотвращение развития опухолей.

Митохондриальная функция p53

Общая схема апоптоза млекопитающих
Белок р53 способен не только активировать гены, участвующие в индукции клеточной смерти за счет своей транскрипционной функции,
но и принимает непосредственное участие в индукции митохондриального пути клеточной смерти (Erster et al., 2004). После активации р53 под действием всевозможных стрессов часть р53 поступает в митохондрии, где он вступает во взаимодействие с анти- и про-апоптозными белками Bcl‑семейства (BclXL/Bcl2 и Bak, соответственно). Эти взаимодействия приводят к нарушению проницаемости наружной митохондриальной мембраны, утечке цитохрома С и индукции апоптоза.

Поступление р53 в митохондрии регулируется за счет убиквитинирования: его полиубиквитинированные формы поступают в 26S протеасомы, где подвергаются разрушению, а моноубиквитинированные – идут в митохондрии. В митохондрии р53 поступает из цитоплазмы, минуя вхождение в ядро. Под влиянием стрессов стабилизированный р53 поступает либо в ядро, где участвует в транскрипционной регуляции, либо сразу в митохондрии. Белок Mdm2 сам по себе не участвует в транспорте р53 в митохондрии, но его фоновая активность обеспечивает моноубиквитинирование, необходимое для транслокации в митохондрии. Возможно также участие других Е3 лигаз в моноубиквитинировании р53. В митохондриях р53 подвергается быстрому ферментативному деубиквитинированию под действием митохондриального HAUSP и превращению в активную форму. р53 вступает во взаимодействие с BH4 доменом анти-апоптозных белков BclXL и Bcl2, причем взаимодействующий участок р53 соответствует ДНК-связывающему домену. Связывание с анти-апоптозными белками высвобождает и активирует про-апоптозные
белки Bax и Bid. Активация белка Bax под действием цитоплазматического р53 происходит за счет перестройки конформации и олигомеризации, что способствует перемещению цитозольного Bax в митохондрии. Кроме того, связываясь в митохондриях с белком Bak белок р53 непосредственно стимулирует его олигомеризацию и активацию, а также вытесняет его из комплекса с анти-апоптозным белком Mcl-1 (Leu, J.I. et al., 2004). Все эти взаимодействия вызывают выброс цитохрома С и индукцию апоптоза даже без транскрипционной активации про-апоптозных генов-мишеней р53.

Интересно, что полиморфный вариант р53 Arg72 обладает значительно большей способностью к митохондриальной транслокации по сравнению с Pro72 р53, и это коррелирует с различиями их про-апоптозной активности (Dumont et al., 2003). Прямая индукция апоптоза под действием р53, по-видимому, является первой и очень быстрой реакцией на массивные повреждения. Вторая волна индукции апоптоза отмечается только через 6–7 часов, и она связана с транскрипционной активностью р53 в ядре. Присутствие р53 в цитоплазме сенсибилизирует клетки к продуктам р53-регулируемых генов PUMA и NOXA. Белок Puma очень эффективно вытесняет р53 из комплекса с BclXL, и освободившийся р53 активирует про-апоптозную функцию белка Bax. Кроме того, более активный белок Puma вытесняет из комплексов с BclXL менее активные про-апоптозные белки Bim и Bid, что повышает эффективность индукции апоптоза. Таким образом, действуя сразу на нескольких уровнях и путем использования совершенно разных механизмов, р53 осуществляет как быстрые реакции на сильные стрессы, так и реализует замедленную, но очень эффективную программу апоптоза поврежденных клеток.

p53 и старение


Будучи центром контроля правильности выполнения генетических программ, р53 неминуемо должен иметь отношения и к процессам
старения организма. До сих пор неясно, является ли процесс старения организма непосредственно запрограммированным процессом, или он ускоряется после прекращения действия программ регенерации и репарации организма по достижении определенного возраста. Известны значительные отклонения в продолжительности жизни организмов в пределах одного вида, причем имеются веские аргументы в пользу наследуемости признака долголетия. Поэтому наследственность можно рассматривать как первый из факторов, определяющих продолжительность жизни. Вторым фактором, безусловно, является образ жизни, поскольку существует множество указаний влияния образа жизни на ее продолжительность (Depp et al., 2007). Наиболее обоснованным и достоверным представляется вывод о роли ограничения калорийности питания в увеличении продолжительности жизни (Guarente, L., 2005). Достаточно аргументированным является также представление о роли окислительных процессов в развитии процессов старения.

Существующие в настоящее время представления о роли р53 в старении весьма противоречивы. Генетические манипуляции с геном р53 на мышах дают весьма неоднозначные результаты. Изучение старения на модели мышей, лишенных р53 невозможно, поскольку эти мыши не доживают до одного года, погибая от злокачественных лимфом. Пересадка мышам частично активированного гена р53 приводит к существенному уменьшению частоты спонтанных опухолей, однако при этом наблюдается феномен преждевременного старения. В то же время, введение в геном мышей дополнительной копии немодифицированного гена р53 (Garcia-Cao et al., 2002), или снижение экспрессии гена Mdm2 (Mendrysa et al., 2006) приводит к защите от развития рака без снижения продолжительности жизни.

У людей распространен полиморфизм гена р53 по 72-й аминокислоте. Аллель Arg72, в отличие от Pro72, отличается лучшей защитой против рака, так как с этой аллелью связана митохондриальная нетранскрипционная функция р53. Люди гомозиготные по аллели Pro72 обладают пониженной противораковой защитой, чаще страдают онкологическими заболеваниями по сравнению с гомозиготными носителями аллели Arg72, но в то же время характеризуются большей средней продолжительностью жизни. Эти результаты указывают на то, что противораковая защита имеет обратную сторону – ускорение процессов старения (Campisi, J., 2003).

Каким же образом можно объяснить этот парадокс и существуют ли способы преодоления негативного действия р53? Для того чтобы найти ответ на этот вопрос надо вспомнить, что определяет проявление двух противоположных свойств р53. Низкие уровни р53 способствуют
оптимальной сбалансированности процессов, снижению риска возникновения мутаций и повышению скорости процессов репарации.
Очевидно, что это свойство р53 благоприятно как в плане профилактики рака, так и в замедлении процессов старения. Продление жизни организмов путем ограничения потребления калорий, вероятно, также не обходится без участия р53, поскольку при физиологически допустимом уровне р53 тормозится модуль IGFmTOR, а дефицит глюкозы способствует адаптивному повышению активности р53, посредством стимуляции АМР-зависимой киназы AMPK. Полезную роль может играть также активация аутофагии, в частности, с участием контролируемого р53 гена DRAM. В процессе аутофагии происходит омоложение цитоплазмы клеток. Это осуществляется за счет переваривания в лизосомах накапливающихся в цитоплазме поврежденных белков, характерных для стареющих клеток (например липофуксина), а также за счет преимущественного удаления поврежденных митохондрий, выделяющих повышенные количества кислородных радикалов (Terman et al., 2007). При низком уровне р53 его антиоксидантная функция дополнительно снижает риск накопления мутаций. Она оберегает организм от преждевременной выработки ресурса, поскольку постоянно высокий уровень кислородных радикалов приводит к ускоренной эрозии теломер, которые при каждом делении укорачиваются протяженными блоками (Saretzki, G., Von Zglinicki, T., 2002). Таким образом, при умеренном образе жизни активность гена р53 направлена как против риска возникновения рака, так и против преждевременного старения.

Другое проявление активности р53 связано с вынужденными радикальными мерами, к которым организму приходится прибегать при серьезных стрессах, интоксикациях, облучении, инфекциях и воспалениях, перегрузке организма калориями, нарушениях метаболизма вследствие болезней (например, диабете), злоупотреблении лекарственными средствами. Все эти воздействия могут приводить к качественно иному уровню активации р53, что приводит к апоптозу наиболее поврежденных клеток. Апоптоз сопровождается массивным выбросом кислородных радикалов, которые действуют не только на апоптозные клетки, но и оказывают действие на все микроокружение. Это создает условия для окисления ДНК, возникновения мутаций, изменения внеклеточного матрикса, с последующим накоплением поврежденных белков, развитием тканевых
патологий, гибелью клеток паренхимы органов, развитие фиброза и.т.п.

Хронические воспаления вызывают перманентный окислительный стресс в пораженных тканях, способствуя ускоренной эрозии теломер и локальной выработки ресурса регенерации ткани. Это может приводить к «локальным прогериям», то есть к локальному старению тканей, что лежит, например, в основе ряда нейродегенеративных заболеваний, а также способствует развитию легочной эмфиземы, патологии почек и т.д. В патогенезе всех этих состояний самую активную роль играет р53. Таким образом, функция р53 не только обеспечивает пресечение «неправильного поведения» клеток, но и решает судьбу людей в случае их неразумного обращения со своим здоровьем. Знание механизмов действия р53 еще раз убеждает в неоспоримом преимуществе профилактического подхода к борьбе с болезнями. В основе здоровья и долголетия лежит умеренность, и тогда р53 действительно становится нашим «Ангелом Хранителем».

Использование p53 для борьбы с раком

Заключение

Было установлено, что белковой молекуле р53 свойственны несколько независимых по природе активностей. Несмотря на разнообразие активностей белка р53, каждая из них вносит вклад в обеспечение единой макрофункции – поддержания генетической идентичности клеток многоклеточного организма. Функция белка р53 обуславливает альтруистическое поведение клеток, при котором поврежденные и неполноценные клетки самостоятельно принимают решение о своей гибели. Через многочисленные связи на р53 сходятся сигналы об
отклонениях от оптимума процессов, а также о наличии структурных
повреждений, что, в зависимости от степени отклонения, приводит
либо к ускорению процессов репарации и защиты, либо к остановке
клеточных делений или апоптозу. Утрата функции гена р53 наблюдается практически в каждом случае злокачественных заболеваний, а его недостаточность неминуемо приводит к развитию опухолей. Понимание функции белка р53 позволяет разрабатывать не только новые подходы к лечению онкологических заболеваний, но и определять стратегию профилактики множества болезней, включая меры по замедлению процессов старения.

Комментарии

6 февраля 2010 в 20:39
 
Интересная статья. Особенно данные об антагонизме старения и рака. Можно сказать так - лучше раньше постареть, чем от рака умереть!

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter