0
10042

Низкокалорийное питание и долгожительство у млекопитающих

Проект ведется по заданию фонда "Наука за продление жизни"

на сайте с 14 октября 2009

Д. Визерс показал, что метформин влияет на продолжительность жизни


Доминик Визерс (D. J. Withers)  
 
 Звание: профессор 
Специализация: медицина 
Позиция: профессор диабета и эндокринологии 
Область исследования: молекулярные, клеточные системы, когнитивные способности. 
Место работы: UCL School of Life and Medical Sciences


Научные интересы: сигнальные пути, энергетический гомеостаз и старение

Исследования:

Работа, проводимая в группе проф. Визерса  сосредоточена на роли сигнальных путей инсулина в метаболизме и нервно-эндокринных заболеваниях, включая диабет, ожирение и бесплодие. Приняты широкие экспериментальные стратегии, начиная от подробного исследования клеточной сигнализации In Vitro с использованием пост-геномных технологий, таких как микромассивы, метабономика и протеомика,  всегда подкрепляемые использованием сложных генных стратегий ориентации на мышах. В частности, исследователи определили роли белков-субстратов инсулинового рецептора в регуляции  энергии гомеостаза в ЦНС. Разработаны мыши, лишенные сигнальной компоненты  определенных нейронах гипоталамуса помощью BAC-трансгенеза. Изучены парадигмы пищевого поведения этих мышей и использованы электрофизиологические подходы на выявленных нейронах гипоталамуса, которые воспринимают и регулируют энергетический статус целостного организма. Также разработана  концепция пути чувствительности к питанию и  определена ключевая роль AMP-киназы в функции гипоталамуса. Чтобы развить эту программу, проф. Визерс привлек к работе д-ра Марка Смита, преподавателя, эксперта  в области электрофизиологии гипоталамуса и гиппокампа. Исследования проф. Визерса также распространяются на другие области, в которых стало очевидным, что инсулин и другие сигнальные пути играют ключевую роль. Это включало исследование роли сигнального пути инсулина в регулировании жизни млекопитающих, в возрастном ухудшении когнитивных способностей и в патофизиологии болезни Альцгеймера. Эти исследования  включали детальный поведенческий анализ мышей-мутантов по мере их старения. Создан широкий круг поведенческих тестов, включая водяной лабиринт  Морриса и ряд условных параметров страха с привлечением специального старшего научного сотрудника, являющегося экспертом по поведению мышей. Также рассматриваются электрофизиологические функции гиппокампа, изучение сигналов и анатомии. В рамках этой программы исследований  выявилены 2 новых гена, ориентированные на увеличение продолжительности жизни модельных мышей, которые устойчивы к возрастным заболеваниям.   Эти наблюдения расширяются с целью проверить влияние этих генных манипуляций на возрастное снижение когнитивных способностей и ряд нейродегенеративных заболеваний. Эти текущие исследования выявили новые роли  IRS-сигнализации в регуляции обучения, функции памяти и LTP гиппокампа. Кроме того,  исследованиями, проведенными в сотрудничестве с профессором Симоном Лавстоуном (Институт психиатрии), показано, что отмена сигнализации инсулина улучшает патологии Альцгеймера у мышей. Наряду с основными программами по передаче сигналов, также изучается роль гормонов кишечника в регуляции энергетического гомеостаза. Эти исследования, которые ведутся доктором Рейчел Бэттерхэм (Batterham), включали как целевые стратегии мышиных генов и физиологический анализ и функциональную магнитно-резонансную томографию человека. В рамках этой программы исследований выявляются схемы ЦНС, гомеостатические и гедонические, регулирующие прием пищи человеком.  В целом, работа группы проф. Визерса движется от манипуляций одной сигнальной молекулой в определенных нейронах у мышей через представление функций человека, чтобы попытаться понять нейронные цепи, которые лежат в основе поведения и питания, обучения и памяти, взаимодействие между этими процессами и их воздействие на болезни, такие, как ожирение, нейродегенеративные изменения и возрастное снижение когнитивных способностей.  
Результаты:
Долгоживущие здоровые мыши дают надежду на возможность медикаментозного лечения возрастных заболеваний 
Группе проф. Визерса удалось продлить продолжительность жизни мышей на пятую часть и сократить число возрастных заболеваний, которыми страдают животные. Исследования, включающие блокировку ключевого молекулярного пути, имитируют воздействие на здоровье снижения потребления калорий и дают основания полагать, что можно создать лекарства для лечения старения и возрастных заболеваний.
В исследовании при финансовой поддержке Wellcome Trust, ученые из Института здорового старения в UCL (Университетский Колледж Лондона) обнаружили изменения в процессе старения в штамме нокаут-мышей, которые не могли производить специфический белок, известный как S6 киназы 1 ( S6K1).
S6K1 участвует в реакции организма на изменения в количестве потребляемой пищи. Такие зондирующие питание системы имеют решающее значение в обеспечении адекватной реакции организма на изменения количества питания с точки зрения роста и размножения, а также, по-видимому, старения.
Проф. Визерс и коллеги показали, что удаление белка S6K1 у мышей, оказывает благоприятное воздействие на здоровье, что проявляется как имитация действия ограничения калорий. Однако, хотя эффект был налицо у самок мышей, у их самцов наблюдалось небольшое различие в продолжительности жизни, но вместе с тем и некоторые преимущества для здоровья, хотя причины этих различий между самками и самцами остаются неясными.
"Блокирование действия белка S6K1 помогает предотвратить целый ряд возрастных патологий у самок мышей",- объясняет проф. Визерс.- "Мыши живут дольше, их размеры меньше, они ведут более активную жизнь и в целом здоровее, чем в контрольной группе. Они добавили жизнь в свои годы, а также годы к своей жизни".
Исследователи сравнили нокаут-мышей с "диким" типом, т.е. нормальными мышами в возрасте 600 дней - эквивалент среднего возраста людей. Самки нокаут-мышей были меньше, и с более крепкими костями, они не выказывают обычное возрастное снижение чувствительности к инсулину, и поэтому они защищены от диабета 2 типа, они показывают лучшие результаты при исполнении задач на моторику, измерение таких способностей, как баланс, сила и координация,  более любознательны и активны, предположительно,  их чувствительность и познавательные функции улучшены. Их Т-клетки, важная часть иммунной системы, оказались более "молодыми“, что означает замедление темпов снижения иммунитета с возрастом.
Самцы нокаут-мышей были меньше, чем в контрольной группе, имели  меньшую устойчивость к инсулину и более здоровые  Т-клетки.
В среднем, у нокаут-мышей-самки жили 950 дней, что на 160 дней больше, чем в контрольной группе - другими словами, их продолжительность жизни увеличилась на двадцать процентов.
Результаты показывают, что ограничение калорий действует через путь S6K1. Дальнейшие исследования показали, что положительный эффект блокировки S6K1 были опосредован  повышением активности другой молекулы, AMPK, которая регулирует уровни энергии внутри клеток. В частности, он активируется, когда уровень энергии клетки падает (например, при уменьшении потребления калорий).
Лекарства, которые активируют AMPK, уже используются для лечения диабета 2 типа у человека. Метформин, широко применяемое лекарство от этой болезни, предположительно, работает за счет активизации AMPK. Недавние исследования русских ученых , по-видимому, показывают, что препарат может продлить продолжительность жизни мышей.
Метформин не единственное лекарство, которое может повлиять на процесс старения. Известно, что препарат рапамицин может продлить продолжительность жизни мышей. Рапамицин используется как иммунодепрессант человека (чтобы предотвратить отторжение имплантированных органов после трансплантации), и поэтому не может применяться как лекарство против старения в его нынешнем виде. Однако, рапамицин блокирует деятельность S6K1 и поэтому может продлить жизнь.
В совокупности эти исследования предоставляют доказательства того, что эти чувствительные к лекарствам пути управления старением млекопитающих и могут указать новые подходы для лечения возрастных заболеваний.
"Мы вдруг оказались гораздо ближе к лечению старения, чем мы думали",- говорит д-р Дэвид Гемс (Gems), один из авторов исследования. - "Мы перешли от первоначальных открытий на модельных червях к чувствительным к химическим веществам биологически активным центрам у мышей. Следующий логический шаг – выяснить, могут ли лекарства, такие как метформин, замедлить процесс старения у человека".
"Если нам повезет, мы будем стареть, но если не повезет, старение принесет хронические заболевания, такие, как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и деменцию", - говорит сэр Марк Уолпорт, директор Wellcome Trust. - "Это исследование свидетельствует о биологической реакции, которая может оказаться ключом к пониманию взаимосвязи между старением и хроническими болезнями". 

Фармокологическая справка:

Метформин (диметилбигуанид; N,N-диметилимиддикарбоимиддиамид (и в виде гидрохлорида))- пероральное гипогликемическое средство из группы бигуанидов

 

Механизм действия метформина связан с его способностью подавлять глюконеогенез, а также образование свободных жирных кислот и окисление жиров. Метформин не влияет на количество инсулина в крови, но изменяет его фармакодинамику за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину. Важным звеном в механизме действия метформина является стимуляция усвоения глюкозы мышечными клетками.
Метформин усиливает кровообращение в печени и ускоряет процесс превращения глюкозы в гликоген. Снижает уровень триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП. Метформин улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.
Метформин применяется при сахарном диабете типа 1  - c целью снижения потребности в инсулине и предотвращения увеличения массы тела (в качестве дополнения к инсулинотерапии); а при сахарном диабете типа 2 - в случае неэффективности диетотерапии (особенно при ожирении).

Интересные публикации:
1. Продление жизни, изменение метаболизма и стрессоустойчивость у Дрозофилы при удалении клеток, производящих инсулиноподобные лиганды.
Longer lifespan,
altered metabolism, and stress resistance in Drosophila from ablation
of cells making insulin-like ligands.

BROUGHTON Susan J. ; PIPER Matthew D. W. ; IKEYA Tomoatsu ; BASS Timothy M. ;
JACOBSON Jake ; DRIEGE Yasmine ; MARTINEZ Pedro ; HAFEN Ernst ; WITHERS Dominic J. ;
LEEVERS Sally J. ; PARTRIDGE Linda.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2005, vol. 102, pp. 3105-3110.

2. Решающая роль p110α фосфоинозитид-3-OH киназы в росте и метаболическом регулировании.
Critical role for the p110α phosphoinositide-3-OH kinase in growth and metabolic regulation.
FOUKAS Lazaros C.; CLARET Marc ; PEARCE Wayne  ; OKKENHAUG Klaus  ; MEEK Stephen  ; PESKETT Emma ; SANCHO Sara  ; SMITH Andrew J. H. ; WITHERS Dominic J.  ; VANHAESEBROECK Bart.
Nature, 2006, vol. 441, no7091, pp. 366-370.

список публикаций со ссылками

Контакты:  
Телефон 020 7679 6586 
Внутренний телефон N / A 
Факс 020 7679 6211 
Адрес:Rayne Building, 5 University Street , London 

Электронная почта: d.withers@ucl.ac.uk

Д. Николсон специализируется на применении физико-химических методов анализа при изучении метаболизма млекопитающих при низкокалорийной диете



Джереми К. Николсон (Jeremy  Nicholson)

Звание: профессор

Специализация: биохимия

Место работы: Imperial college, London

Отдел хирургии, онкологии, репродуктивной биологии и анестезии

Научные интересы:

Молекулярные физико-химические процессы в метаболизме и медицине.
ЯМР-, масс-спектроскопия и комбинированные методы изучения метаболизма лекарств.
Распознавание образцов и вычислительная химия в разработке лекарств и диагностике. Биохимические исследования дисфункции  печени и почек человека.

Исследования, проведенные Д. Николсоном совместно с Nestle Purina Research center, показали, что ограничение калорий продлевает жизнь собакам, уменьшает риск диабета и метаболических нарушений, что, возможно, происходит из-за изменения в поведении микробов в кишечнике. По мнению проф. Николсона, нормализация микрофлоры кишечника, в частности, с помощью низкокалорийной диеты, снижает риск ожирения и заболевания диабетом. Микроорганизмы производят биологически активные вещества, которые могут влиять на процесс заболевания, снижать скорость метаболизма энергии организма хозяина. Опыты, проведенные на 24 лабрадор-ретриверах, показали, что собаки, получавшие низкокалорийную диету, прожили в среднем на 1,8 года дольше, чем контрольная группа.

Интересные публикации:

1. В метаболизме нечеловекообразных приматов появились изменения благодаря длительному ограничению калорий.
Metabolic shifts due to long-term caloric restriction revealed in nonhuman primates.
REZZI Serge ; MARTIN François-Pierre J. ; SHANMUGANAYAGAM Dhanansayan ; COLMAN Ricki J. ; NICHOLSON Jeremy K. ; WEINDRUCH Richard . Experimental gerontology,2009, vol. 44, №5, pp. 356-362 

Известно, что длительное ограничение калорий полезно для здоровья, но связанные с этим молекулярные механизмы плохо изучены, несмотря на улучшение представлений о транскрипционных и связанных с ними метаболических изменениях. Авторы статьи  сообщают новые данные о метаболизме при долгосрочном ограничении калорий у нечеловекообразных приматов, полученные целостным осмотром методом 1H ЯМР-спектроскопии метаболического и липопротеинового профилей плазмы. Результаты показали ослабление возрастных изменений метаболизма липопротеина и энергии при ОК. Метабономический анализ также показал животных, имеющих метаболические траектории, отличные от старения, что коррелирует с более высокой чувствительностью к инсулину. Плазменные профили чувствительных к инсулину животных были отмечены более высокими уровнями глюконата и ацетата, что свидетельствует о  вызванном ограничением калорий увеличении метаболического потока через путь пентозофосфата. Метабономические результаты, особенно параллельное улучшение чувствительности к инсулину, коррелируют с уменьшением тучности у обезьян, получавших низкокалорийное питание, несмотря на старение. Метаболический профиль и связанные с ним пути совместимы с предыдущими результатами, полученными авторами статьи. Эти результаты позволяют предположить, что активизированные ограничением калорий транскрипционные изменения  генов в тканях  критически регулируют рецепторы, активизированные пролифераторами пероксисом, что является ключевым механизмом. Метаболический фенотип, найденный в этом исследовании, может использоваться, чтобы определить молекулярный профиль связанных с ОК особенностей, способствующих здоровью и долговечности в симбиотических сверхорганизмах и человеке.

2. Координация мультитканевого транскрипционного и плазматического метабономического профилей, сопровождающая острое ограничение калорийности питания у мышей.
Coordinated multitissue transcriptional and plasma metabonomic profiles following acute caloric restriction in mice
Colin Selman 1, Nicola D. Kerrison 2, Anisha Cooray , Matthew D. W. Piper , Steven J. Lingard , Richard H. Barton , Eugene F. Schuster , Eric Blanc , David Gems , Jeremy K. Nicholson, Janet M. Thornton , Linda Partridge  and Dominic J. Withers .  Physiol. Genomics 27: 187-200, 2006

Ограничение калорий (ОК) увеличивает продолжительность здоровой жизни в ряде организмов. Основные механизмы не достаточно изучены, но, видимо, включают изменения в экспрессии генов, функциях белка и метаболизме. Недавние исследования демонстрируют, что острое ОК изменяет нормы смертности  мух. Мультитканевые транскрипционные изменения и сопутствующие метаболические ответы на острое ОК не были описаны. Авторы статьи произвели весь транскрипционный профиль генома РНК в печени, скелетной мускулатуре, кишечнике и гипоталамусе и одновременно измерили плазменные метаболиты, используя протонный ядерный магнитный резонанс, на мышах, подвергнутых острому ОК. Печень и мышцы показали увеличенную экспрессию генов, связанных с метаболизмом жирных кислот и сокращением экспрессии генов, вовлеченных в биосинтез липидов печени. В плазме увеличился уровень глюкогенных аминокислот, и экспрессия генов для глюконеогенеза в печени была увеличена. В гипоталамусе увеличена экспрессия генов для гуморальной передачи сигналов и уменьшена экспрессия генов, вовлеченных в связывание белка и развитие. В кишечнике сократились гены быстрого увеличения клетки, увеличилось число генов клеточного транспорта. Острое ОК затронуло многие,  но не все,  транскрипционные изменения в печени, характерные для долгосрочного ОК. Результаты, полученные авторами статьи, демонстрируют ясный транскрипционный ответ многих тканей в течение острого ОК, с соответствующими изменениями метаболитов плазмы. Печень и мышцы переключили экспрессию генов с энергетически невыгодных биосинтетических процессов к сохранению энергии и процессам катаболизма, включая метаболизм жирных кислот и глюконеогенез. И мышцы, и кишечник отключили экспрессию генов  быстрого увеличения клеток. У мышей, испытывающих острое ОК, быстро возникают многие транскрипционные и метаболические изменения, характерные для долгосрочного ОК, что позволяет предположить, что выгодные эффекты ОК могут потребовать только краткосрочного сокращения потребления калорий.

3. Исследования метабономики старения и ограничения калорий при изучении долгоживущих собак
Metabonomic Investigations of Aging and Calorie Restriction in a Life-Long Dog Study
Yulan Wang, Dennis Lawler, Brian Larson, Ziad Ramadan, Sunil Kochhar,
Elaine Holmes and Jeremy K. Nicholson .J Proteome Res. 6:1846-1854. May 2007 

Контакты
Tel: +44 (0)20 7594 3195
j.nicholson@imperial.ac.uk

Томас А. Пролла работает в области молекулярных основ процесса старения



Томас А. Пролла

Звание: доцент

Место работы: University of Wisconsin - Madison

Тематика: репарация ДНК. Рак. Старение. Генерация  животных моделей синдромов  человека рака  с использованием целевых генов мыши. Роль репарации ДНК в спонтанного и индуцированного мутагенеза. Сигнальные пути, участвующие в репарации ДНК. 


 Патенты
2006-Methods of screening for compounds that inhibit expression of biomarker sequences differentially (Методы скрининга соединений, которые дифференциальнопрепятствуют экспрессии последовательности биомаркеров)
2003- Identification of gene expression alterations underlying the aging process in mammals (Выявление изменений экспрессии генов, лежащих в основе процесса старения у млекопитающих)
2003-Gene expression alterations underlying the retardation of aging by caloric restriction in mammals (Изменения экспрессии генов , лежащих в основе замедления старения с помощью ограничения калорий у млекопитающих)
2003-Identification of genetic markers of biological age and metabolism (Идентификация генетических маркеров биологического возраста и метаболизм)

 Исследования 
 Лаборатория Т. Проллы в настоящее время работает над пониманием молекулярных основ процесса старения и общих возрастных заболеваний человека путем использования широкого анализа экспрессии генов. Недавно исследователи охарактеризовали профиль экспрессии  тысяч генов во время процесса старения скелетных мышц и мозга при использовании "ДНК-микромассивов". Эти исследования проводятся на нескольких тканях мышей, человека и обезьяны резус. Ученые дополняют эти исследования поколением трансгенных и "нокаут"-мышей, которые характеризуются гиперэкспрессией или сниженной экспрессией конкретных генов, а также анализируют влияние этих мероприятий на процесс старения. Другие исследования включают влияние репарации ДНК  при раке, и изучение роли микронутриентов в профилактике онкологических заболеваний.  


 Интересные публикации:

1. Экспрессия генов, связанных со старением, в нескольких штаммах мыши: определение биомаркеров старения и влияния на них диетических антиоксидантов.

Gene expression profiling of aging in multiple mouse strains: identification of aging biomarkers and impact of dietary antioxidants. Park SK, Kim K, Page GP, Allison DB, Weindruch R, Prolla TA.
Aging cell. 2009 Aug;8(4):484-95. Epub 2009 Jun 25

 Авторы статьи использовали ДНК-микромассивы для выявления групп транскрипционных маркеров старения, которые имеют разную экспрессию у молодых (5 месяцев) и старых (25 месяцев) мышей с несколькими врожденными деформациями (129sv, BALB / C, CBA, DBA, B6, С3Н и B6C3F ( 1)).  Возрастные изменения пяти генов в сердце и мозге были изучены на протяжении жизни мышей. Ограничение калорийности (ОК) препятствует возрастной экспрессии этих генов в обеих тканях.  Параметрический анализ генного набора выявил  ряд биологических процессов, вызванных старением у нескольких штаммов мыши.  Исследователи также проверили способность диетических антиоксидантов противодействовать  этим транскрипционным маркерам старения.  Ликопен, ресвератрол, ацетил-L-карнитин и темпол действовали как ОК на сердце, а альфа-липоевая кислота и коэнзим Q (10) действовали как ОК на мозжечок.  Эти результаты показывают, что транскрипционные биомаркеры старения у мышей, могут быть использованы для оценки эффективности мероприятий по профилактике старения тканей.

2. Краткосрочное потребление ресвератрол-содержащей питательной смеси имитирует экспрессию генов долгосрочного ограничения калорийности питания в сердце мыши.
Short-term consumption of a resveratrol-containing nutraceutical mixture mimics gene expression of long-term caloric restriction in mouse heart.
Barger JL, Kayo T, Pugh TD, Prolla TA, Weindruch R.

Exp Gerontol. 2008 Sep;43(9):859-66. Epub 2008 Jul 9.LifeGen Technologies, LLC, Madison, WI 53719, USA. 

Активные области исследования старения направлены на выявление соединений, обладающих способностью имитировать действие ограничения калорийности (ОК).От 2 до 5 месяцев, исследователи кормили самцов мышей B6C3F (1) либо диетой с ограничением калорийности на 40% (контрольная диета, дополненная имеющейся в продаже питательной смесью (NСМ), содержащей ресвератрол, кверцетин и инозитолгексафосфат (ИГФ), или  диета с эквивалентной дозой химического ресвератрола (RES; 1,25 мг ресвератрола на кг в день ) от 2 до 5-месячного возраста. Профиль экспрессии генов сердца был получен у трех групп мышей и сопоставлен с их ровесниками из контрольной (СО) группы мышей. Все три процедуры были связаны с изменениями в нескольких путях сохранения цитоскелета, что позволило предположить, что RES и NСМ способны имитировать краткосрочное ОК. ОК однозначно повлияло на некоторые пути иммунной функции, в то время как RES однозначно повлияло на различные пути стрессовой реакции.  Путем анализа установлено, что NСМ (но не ОК или RES) регулируется несколькими метаболическими путями, которые также были изменены долгосрочным ОК, в том числе обмен глюкозы и липидов, окислительное фосфорилирование и скопление хроматина . Рассмотрение ключевых генов и путей, зависимых от NСМ, позволяет предположить, что Foxo1 является важным восходящим посредником действия NСМ.


3. Низкая доза ресвератрола в диете частично имитирует ограничение калорийности питания и замедляет старение у мышей.
A low dose of dietary resveratrol partially mimics caloric restriction and retards aging parameters in mice.
Barger JL, Kayo T, Vann JM, Arias EB, Wang J, Hacker TA, Wang Y, Raederstorff D, Morrow JD, Leeuwenburgh C, Allison DB, Saupe KW, Cartee GD, Weindruch R, Prolla TA. PLoS One. 2008 Jun 4;3(6):e2264.



Контакты

Домашняя страница лаборатории: 
Prolla Lab
Адрес:
5302A Genetics/Biotech
Тел.:
265-5204
Email:
taprolla@wisc.edu

Джон О. Холлосзи изучает влияние ограничения калорийности на физиологию человека

 

Джон О. Холлосзи (John O. Holloszy), MD

Звание:  Профессор медицины 

Место работы: Вашингтонская Университетская Школа Медицины
Директор отдела прикладной физиологии

Область научных интересов

Современные исследования проф. Холлосзи имеют два направления: 

Биохимические и анатомические приспособления к упражнению: 
Цель работы лаборатории проф. Холлосзи заключается в выявлении механизмов, которые  увеличивают мышечные митохондрии.  Другой вопрос, представляющий значительный интерес, состоит в определении  возмущений  внутриклеточного гомеостаза, которые во время физических упражнений служат сигналом к индукции адаптивного увеличения мышечных митохондрий.  Информация, полученная из этих исследований, может позволить имитировать некоторые из благоприятных влияний физических упражнений с помощью фармакологической или  генной терапии. Увеличение мышечных митохондрий помощью таких подходов могло бы компенсировать митохондриальные мутации, которые способствуют дисфункции мышц, а также патофизиологические последствия бездействия у пациентов с сердечной недостаточностью или другими заболевваниями. 

Ограничение калорий и старение у людей:
Ограничение калорий (ОК) замедляет первичное старение   различных долгоживущих организмов, таких, как гуппи, мухи, крысы и мыши. Достоверно неизвестно, замедляет ли ОК первичное старение у людей. Вторичное старение связано с болезнями и вредными привычками / экологическими факторами. Имеющиеся данные свидетельствуют, что ОК защищает от некоторых аспектов вторичного старения приматов. В этом контексте, проф. Холлосзи изучает членов Общества ограничения калорий, которые практикуют серьезное ОК в течение многих лет. Цели исследования заключаются в определении преимуществ ОК для здоровья, степени  замедления с помощью ОК процессов старения в организме человека.

Проф. Холлосзи показал, что ограничение калорий значительно снижает риск атеросклероза и диабета. Показатели кровяного давления и уровня холестерина у американцев среднего возраста, соблюдавших низкокалорийную диету, были типичными для гораздо более молодых людей. Воспаление - важный элемент процесса старения. Участники эксперимента по ограничению калорий имеют очень низкий уровень воспаления. Маркером воспаления служит С-реактивный белок, уровень которого у испытуемых в 12,5 раза меньше, чем у человека среднего возраста."Ограничение калорий определенно замедляет вторичное старение", - заключает проф. Холлосзи. - "Я уверен, что они проживут дольше, чем могли бы, если бы не практиковали ограничение калорий". 

В  этом эксперименте участвовуют 18 членов общества Ограничения Калорий и Оптимального Питания, которые принимают приблизительно 1 100 - 1 950 кал в день в течение приблизительно шести лет. 18 человек из контрольной группы ежедневно потребляли 1 975 - 3 550 кал в день, что более типично для американцев. Этот эксперимент также наносит удар массовому увлечению  низкоуглеводными диетами. Группа ОК получала 46% калорий из углеводов,  26 % из  белка и 28% из  жира. Контрольная руппа получала 50 % калорий из углеводов, 18 % из белка и 32 % из жира. Но люди, соблюдавшие низкокалорийную диету, получали главным образом сложные углеводы, из таких пищевых продуктов, как фрукты и овощи. Контрольная группа получала много простых углеводов из сахаросодержащих пищевых продуктов.

Интересные публикации:

1. Долгосрочные последствия ограничения калорий или белка на концентрацию сыворотки IGF-1 и IGFBP-3 у людей 
Long-term effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans
Luigi Fontana,  Edward P. Weiss,  Dennis T. Villareal,  Samuel Klein,  and John O. Holloszy 
Aging Cell. 2008 October; 7 (5) : 681–687.

Уменьшение  мутаций в сигнальном пути инсулин / IGF-I увеличивает максимальную продолжительность жизни и здоровье у многих видов. Ограничение калорий (ОК) уменьшает концентрацию сыворотки IGF-1  на ~ 40%, защищает от рака и замедляет процессы старения у грызунов.  Однако долгосрочные последствия ОК при адекватном питании на уровень IGF-1 у человека неизвестно.  В статье приведены данные по двум долгосрочным исследованиям ОК (1 и 6 лет) показывает, что серьезное ОК без недоедания не изменили уровень IGF-1 и соотношение IGF-1: IGFBP-3 у человека.  В отличие от общего и свободного IGF-1 концентрации были значительно ниже у людей, умеренно ограничивающих белки. Уменьшение потребления белка в среднем с 1,67 г -1 кг веса тела в сутки до 0,95 г -1 кг веса тела в сутки в течение 3 недель у шести добровольцев практикующих ОК, привело к снижению в сыворотке крови IGF-1 от 194 нг мл -- 1 до 152 нг мл -1.  Эти результаты показывают, что, в отличие от грызунов, долгосрочное серьезное ОК не уменьшает концентрацию сыворотке IGF-1 и отношение IGF-1: IGFBP-3 у людей. Кроме того,  данные статьи свидетельствуют, что потребление белка является ключевым фактором, определяющим регуляцию  IGF-1 у людей, и предлагают, чтобы сокращение потребления белка может стать важным компонентом противоопухолевых и противовозрастных диет.


2. Воздействие 7 дней тренировки на чувствительность к инсулину и сахарному диабету 2 типа.
Effects of 7 days of exercise training on insulin sensitivity and responsiveness in type 2 diabetes mellitus.
Kirwan JP, Solomon TP, Wojta DM, Staten MA, Holloszy JO. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009 Jul;297(1):E151-6. Epub 2009 Apr 21.
3. Является ли "вызванная жиром" резистентность к инсулину в мышцах быстро обратимой?Is “fat-induced” muscle insulin resistance rapidly reversible?  Han DH, Hancock CR, Jung SR, Holloszy JO. Am. J. Physiol. Endocrinol. . Metab., 297:E236-E241, 2009.  

Контактная информация

Washington University School of Medicine 660 S. Euclid Ave., Campus Box 8113 С.

St. Louis, MO 63110-1093

 Телефон: (314) 362-3506 
Факс: (314) 362-7657
E-mail: jhollosz@wustl.edu

Л. Фонтана исследует влияние диеты и физических упражнений на процесс старения

 

Луиджи Фонтана, (Luigi Fontana)M.D., Ph.D.,доцент

Место работы: Вашингтонская Университетская Школа Медицины

Научные интересы

Л. Фонтана интересуется питанием, старением и долговечностью. Его исследования сосредоточены на потенциальной роли диеты и физических упражнений в задержании процесса старения. Он исследует влияние серьезного ограничения калорий, диет на основе растений и упражнений на выносливость на сердечно-сосудистые факторы риска и функции, воспаление, иммунитет, устойчивость к глюкозе, метаболизм костей и качество жизни. Он также изучает эндокринную роль брюшного отложения жира как медиатора устойчивости к инсулину и ускоренного старения.

Некоторые публикации:

1. Воздействие потери веса с помощью ограничения калорий и физических упражнений на диастолическую функцию

The effects of caloric restriction- and exercise-induced weight loss on left ventricular diastolic function.  Riordan Matt M; Weiss Edward P; Meyer Timothy E; Ehsani Ali A; Racette Susan B; Villareal Dennis T; Fontana Luigi; Holloszy John O; Kovács Sándor J.
American journal of physiology. Heart and circulatory physiology 2008;294(3):H1174-82.
Влияние потери веса, вызванной ограничением калорий (ОК) и физическими упражнениями (Ex), на диастоличекую функцию, малоизвестно. Авторы статьи оценили эффекты годового вмешательства ОК и Ex, которые вызвали приблизительно 12%-ую потерю веса, на диастоличесую функцию у здоровых, не полных (индекс массы тела= 23.5-29.9 kg/m2) мужчин и женщин в возрасте 50 – 60 лет. Результаты медицинского обследования (регистрация трансмитрального потока Допплера   и отображение ткани Доплера) показали, что ОК и Ех благотворно влияют на сердце.

2. Ограничение калорий или физические упражнения: влияние на факторы риска коронарных  болезней сердца. Рандомизированное, управляемое испытание.

Calorie restriction or exercise: effects on coronary heart disease risk factors. A randomized, controlled trial

 Fontana Luigi; Villareal Dennis T; Weiss Edward P; Racette Susan B; Steger-May Karen; Klein Samuel; Holloszy John O; American journal of physiology. Endocrinology and metabolism 2007;293(1):E197-202.

Факторы риска коронарной сердечной болезни (CHD) и риск CHD увеличивается с увеличением тучности. Потеря жира, вызванная отрицательным балансом энергии, улучшает все метаболические факторы риска CHD. Чтобы определять, чем вызвана потеря жира: долгосрочным ограничением калорий (ОК) или увеличенным расходом энергии, вызванным осуществлением упражнений (Ex), испытуемых разделили на 3 группы:1) 20% ограничения калорий, 2)20% повышения расхода энергии с помощью упражнений, 3)контрольная группа.  Оценки включали оценку количества жира по DEXA, липопротеинов, кровяного давления, HOMA-IR, C-реактивного белка (CRP). Жир тела, уменьшенный на 6.3 +/-3.8 кг в 1 группе, 5.6 +/-4.4 кг во 2 группе и 0.4 +/-1.7 кг в 3 группе, что соответствовало сокращению жировых отложений 24.9, 22.3, и 1.2 %, соответственно. ОК и Ex сопровождались сокращениями большинства главных факторов риска CHD, включая плазменный LDL-холестерин, общее отношение холестерин/HDL, индекс HOMA-IR и концентрации CRP, которые были подобны в двух интервенционных группах. Данные, полученные в результате эксперимента, свидетельствуют, что отрицательный энергетический баланс, вызванный ОК  и Ex, cнижает главные факторы риска  CHD взрослых средних лет с нормальным и избыточным весом.

3. Ограничение калорий у человека
Caloric restriction in humans
Holloszy John O; Fontana Luigi. Experimental gerontology 2007;42(8):709-12.

Опыты на мышах и крысах продемонстрировали, что ограничение калорий (ОК) замедляет первичное старение, имеет защитный эффект против вторичного старения, и заметно уменьшает сферу действия вредных воздействий. Однако, единственный способ определить степень влияния ОК на людей, надо провести опыты на человеке. Такие эксперименты трудно провести на свободно живущих людях. Так как исследования относительно ОК на людях находятся все еще в ранней стадии, об этом накопилось небольшое количество информации. Поскольку невозможно провести изучение влияния ОК на долговечность человека, то должны использоваться заместительные меры. Предварительно полученная информация, используя этот подход, свидетельствует, что ОК обеспечивает мощный защитный эффект против вторичного старения человека. Это видно из исследований, показавших, что факторы риска атеросклероза и диабета заметно уменьшены у людей при ОК. Люди, соблюдающие низкокалорийную диету, также частично проявляют ту адаптацию, которая, предположительно, вовлечена в замедление первичного старения у крыс и мышей. Эта адаптация включает очень низкий уровень воспаления, что доказано низкими уровнями в крови С-реактивного белка и TNFalpha, уровнями в сыворотке трииодотиронина в низу нормального диапазона, и большей упругостью "младшего" левого желудочка (LV), как оценено эхо-допплеровским измерением жесткости LV.

Контакты
660 S.Euclid Avenue - Campus Box 8113
St.Louis, MO 63110-1093
Tel. 314-747-1485
Fax. 314-362-7657
E-mail: lfontana@dom.wustl.edu  

Эрлан Ричардсон изучает окислительный стресс при старении и возрастные болезни



Эрлан Ричардсон (Arlan G Richardson),PhD

Звание: профессор

Место работы:Государственный университет Оклахомы (Oklahoma State University),

директор Центра Изучения Старения и Долгожительства Баршопа  The Barshop Center for Longevity and Aging Studies

Специализация: клеточная и структурная биология
Цель исследования Э. Ричардсона - понять роль окислительного стресса и повреждений в старении и возрастных болезнях, таких как рак, болезнm Паркинсона и Альцгеймера и т. д.  

Э. Ричардсон проводит исследование в двух областях. Первая область развивает и использует трансгенных нокаут-мышей и модельных крыс с изменениями в антиокислительной системе защиты, чтобы изучить, как изменился уровень окислительных повреждений, которые затрагивают выживание, возрастную патологию и физиологические параметры, которые являются маркерами физиологического старения. На трансгенных и нокаут-мышах изучаются каталаза, Cu/Zn-супероксиддисмутаза, Мn-супероксиддисмутаза, тиоредоксин, глутатион-пероксидаза, метионин-сульфоксиддисмутаза. Вторая область исследования Э. Ричардсона - проведение опытов по измерению окислительного повреждения определенных макромолекул, в частности, окислительне повреждение белков. В настоящее время используется 2-D-электорофорез и масс-спектрометрия, чтобы идентифицировать и определять степень окислительного повреждения определенных белков (в том числе, карбонильные группы и окисление цистеина) и определять, остатки каких аминокислот окислены, а также изменения конформации белков (гидрофобность поверхности).


Публикации:

1. Воздействие старения и ограничения калорийности на перекисное окисление липидов: измерение окислительного стресса уровнем F2-изопростанов.
Effects of age and caloric restriction on lipid peroxidation: measurement of oxidative stress by F2-isoprostane levels 
 Ward WF, Qi W, Van Remmen H, Zackert WE, Roberts LJ 2nd, Richardson A. (2005) J Gerontol A Biol Sci Med Sci. Jul;60(7):847-51.

Свободнорадикальная теория старения предполагает, что накопление окислительных повреждений – ключевой компонент процесса старения. Открытие F2-изопростанов (F2-isoPs) и их окружения как чувствительных и точных биомаркеров перекисного окисления липидов представляет главное направление измерения статуса окислительного стресса организма. Группа А. Ричардсона показала, что свободный и общий (свободный плюс этерифицированый) уровень F2-isoPs в плазме повышается с возрастом(185 % и 66 %, соответственно), и что эти увеличения уменьшаются в соответствии с продлевающим  жизнь ограничением калорийности питания (50 % и 23 %, соответственно). Кроме того, группой А. Ричардсона обнаружено, что уровни этерифицированных F2-isoPs увеличиваются на 68 % с возрастом в печени, и 76 % с возрастом в почках. Ограничение калорийности снизило возрастное увеличение этерифицированного F2-isoPs (27 % в печени и 35 % в почках). Эти возрастные увеличения количества этерифицированного F2-isoPs хорошо коррелируют с окислением ДНК,  что  показано измерением продукции  8-оксодеоксигуанозина, демонстрирующим, что F2-isoPs являются превосходным биомаркером для возрастных изменений в окислительном повреждении мембран.

2.Ограничение калорий и стабильность генома.
Caloric restriction and genomic stability
Ahmad R. Heydari,1 Archana Unnikrishnan,1 Lisa Ventrella Lucente,1 and Arlan Richardson2*
Nucleic Acids Res. 2007 December; 35(22): 7485–7496.

Ограничение калорий уменьшает сферу действия и прогрессирование спонтанных и вызванных опухолей у лабораторных грызунов при увеличении средних и максимальных продолжительностей жизни. Предполагается, что ОК продлевает жизнь и уменьшает возрастные патологии, уменьшая  уровни повреждения ДНК и мутации, которые накапливаются с возрастом. Эта гипотеза привлекательна, потому что целостность генома важна для клетки и организма, и потому что это поддерживается наблюдениями, что и рак и иммунологические дефекты, которые значительно увеличиваются с возрастом и отсрочены с помощью ОК, связаны с изменениями повреждений ДНК и/или репарации ДНК. Многочисленные лаборатории исследовали эффекты ОК на целостностном  геноме и способности клеток восстанавливать ДНК. Большинство выполненных исследований указывает, что возрастное увеличение  окислительного повреждения ДНК значительно уменьшается благодаря ОК. Ранние исследования позволяют предположить, что ОК уменьшает повреждение ДНК, увеличивая репарацию ДНК. С появлением геномной технологии и повышенного понимания определенных путей репарации, было показано, что ОК воздействует на главные пути репарации ДНК.

Контакты

richardsona@uthscsa.edu     (210) 562-6140   

Эдвард Дж. Мазоро - один из пионеров в области ограничения калорийности питания

 

Эдвард Дж. Мазоро (Masoro), Ph.D.

Звание: профессор

Специализация: физиолог

Место работы: Научный Центр Здоровья Университета Техаса (UTHSCSA), Сан-Антонио.


Эдвард Дж. Мазоро, Ph.D., много лет был председателем Отдела Физиологии UTHSCSA. В настоящее время заслуженный профессор, занимал пост Президента Геронтологического Общества Америки. Наряду с поздним Роем Уолфордом, Мазоро был одним из пионеров в области ограничения калорий. Он доказал, что низкокалорийная диета у крыс делает их жизнь длиннее. Это снижает выработку инсулина и повышает выработку гормонов стресса. Мазоро предполагает, что легкий стресс от ограничения калорий заставляют тело бороться против повреждений, которые дают старение.

Работая с физиологами Бертраном (Bertrand), Буинг Пал Ю (Byung Pal Yu), Роджером Маккартером (Roger McCarter) и другими коллегами, Maзоро показал, что продлевающие жизнь эффекты ограничения питания не следуют из сокращения жировых отложений или скорости метаболизма (см. Masoro  Classic Paper), ни от сокращения любого определенного компонента диеты. Напротив, результаты Мазоро показали, что уменьшение  потребления калорий было критическим фактором. Дальнейшие исследования его команды показали, что животные, получавшие меньше пищи, имеют низкие концентрации инсулина в плазме и увеличенный ежедневный пик глюкокортикоидных гормонов стресса. Последний факт привел Мазоро к предложению новой теории о том, как ограничение калорий продлевает жизнь: как умеренная форма стресса, это позволило бы животным более эффективно справляться с интенсивными нагрузками, такими, как тепловой или токсический стресс, и другими разрушительными агентами, которые вносят вклад в старение.

Интересные публикации

1. Действие ограничения продовольствия в отсрочке процесса старения
Action of food restriction in delaying the aging process
E. J. Masoro, B. P. Yu, and H. A. Bertrand.Sci. Aging Knowl. Environ., 8 January 2003.Vol. 2003, Issue 1, p. cp1

Ограничение питания продлевало жизнь грызунам, и недавние опыты показали эффекты антистарения в отношении разнообразных физиологических и патологических процессов. Было предложено, что эти меры ограничения питания касаются сокращения скорости метаболизма на единицу массы тела, вызванной этим диетическим режимом. Данные, представленные в этом сообщении, показывают, что ограничение продовольствия может заметное продлевать жизнь крыс, не сокращая потребление калорий на грамм веса тела. Кроме того, крысы, которых меньше кормили, использовали большее число калорий на грамм веса тела в течение их жизни, чем,  крысы, которых не ограничивали в пище, и все же они жили дольше. Таким образом, данные в этом сообщении не поддерживают концепцию, что ограничение продовольствия замедляет старение, снижая метаболизм. 

2. Руководство Биологии Старения
Caloric Restriction: A Key to Understanding and Modulating Aging
Edward J. Masoro. ISBN: 978-0-444-51162-1


3. Справочник по биологии старения.

Handbook of the Biology of Aging

Edward J. Masoro, Steven N. Austad

Контакты:

E-mail: masoro{at}aol.com.

Майкл Панкратз изучает влияние ограничения калорийности на экспрессию генов



Майкл Панкратз

Звание: Профессор Молекулярной Мозговой Физиологии и Поведения

Место работы: Университет Бонна

Исследовательские интересы:

Одна из наиболее перспективных научных проблем нашего времени - молекулярная основа того, как мозг генерирует определенное поведение. 
Проф. Панкратз изучает, как в мозгу происходит обработка нервных сигналов, несущих информацию о питании, для последующего регулирования питания и метаболизма. Цель команды проф. Панкратза состоит в том, чтобы идентифицировать пути нервных сигналов, которые лежат в основе такого поведения на клеточном уровне, и исследовать молекулярные механизмы его функционирования и изменения в соответствии с опытом, окружающей средой и болезнью. Группа использует междисциплинарный и подход системного уровня, который вовлекает клеточную картографию мозговых путей, визуализацию их функции высоким разрешением, отображающим методы, и управление их действиями с помощью  молекулярно-генетических и химико-биологических инструментов.

Используя личинки Дрозофилы как модельную систему, группа проводит исследования того, как животные ощущают голод или сытость, и как эта информация передается и обрабатывается в нервной системе. Это сопровождаются двумя экспериментальными стратегиями.
Сначала нужно идентифицировать гены, вовлеченные в управление рационом питания классическим отсевом с помощью мутагенеза. Фермент усвоения аминокислот и гистон-ацетилтрансфераза были уже идентифицированы через этот отсев питания личинок.
Вторая стратегия – геномная. Широкий поиск генов, регулируемых пищевыми сигналами, используя технологию ДНК-микромассивов. Научная группа также интересуется определением того, сохранены ли механизмы, лежащие в основе передачи сигналов от питательных веществ у млекопитающих. Исследователи также начали идентифицировать и изучать функцию соответствующих генов у мыши.

В экспериментах с микромассивами мухи исследуются изменения в уровнях экспрессии генов при голодании или потреблении глюкозы личинками по сравнению с личинками, потреблявшими дрожжи. Эксперименты на мышах стремятся к тем же  целям, концентрируясь на печени и различных частях мозга мыши. Статистический анализ сделан в сотрудничестве с Институтом Прикладного Вычисления, Карлсруэ.

Интересные публикации:
1. Реакция на голодание в печени мыши показывает сильную корреляцию с продлевающими продолжительность жизни процессами.
Starvation response in mouse liver shows strong correlation with life-span-prolonging processes. Bauer M, Hamm AC, Bonaus M, Jacob A, Jaekel J, Schorle H, Pankratz MJ, Katzenberger JD. Physiol Genomics. 2004 Apr 13;17(2):230-44.

Исследователи группы проф. Панкратца контролировали глобальные изменения в экспрессии генов в печени мыши в ответ на голодание и потребление сахара, используя высокоплотные микромассивы.  Из приблизительно 20 000 различных генов, значительно регулируемые были сгруппированы по отношению определенному виду передачи сигналов и метаболическим путям. Были учтены сильные изменения в каскаде сигналов липидов,  гормональных путях инсулина и дегидроэпиандростерона (DHEA), цикле мочевины и основанной на S –аденозилметионине системе перемещения метила, регуляторах клеточного апоптоза. Так как эти пути играют роль в процессе старения, и так как наблюдается существенное наложение генов, регулируемых голоданием,  и генов, регулируемых   ограничением калорийности, анализ, проведенный исследователями, дает основания предполагать, что голодание может выявить стрессовый ответ, который также выявляется в течение  ограничения калорийности питания. Поэтому, многие из путей передачи сигналов и метаболических компонентов, регулируемых в течение голодания, могут быть теми же самыми, как и те, которые добиваются увеличения продолжительности жизни в зависимости от ограничения калорийности. 

2. Связь пищи с геномом.
Linking nutrition to genomics.
Bauer M, Hamm A, Pankratz MJ. Biol Chem. 2004 Jul;385(7):593-6.

Новая научная область нутригеномика использует геномные инструменты, способные, подобно микромассивам, анализировать метаболическую адаптацию, вызванную   изменениями в пищевом статусе. Группа проф. Панкратца  описала, как образцы транскрипционной регуляции, вызванные пищевыми изменениями, могут быть идентифицированы, используя копирование экспрессии гена. Это включает технические замечания по анализу микромассива и обработке данных, так же как и предоставление биологического обоснования к статистически надежным данным. Исследовательская группа выдвигает на первый план свои недавние результаты транскрипционного регулирования генов, представляющих определенную передачу сигналов и метаболические пути в печени мыши при голодании. Результаты показывают сильные корреляции с предварительно идентифицированными ответами на ограничение калорийности, которое может быть связано с увеличением продолжительности жизни. 

  3. Противопоставление эффектов диеты с содержанием белка и сахара регулирует транскрипционную цель инсулиноподобного пептидного пути передачи сигнала дрозофилы
Opposing Effects of Dietary Protein and Sugar Regulate a Transcriptional Target of Drosophila Insulin-like Peptide Signaling
Susanne Buch, Christoph Melcher, Matthias Bauer, Joerg Katzenberger and Michael J. Pankratz

Определенные нейросекреторные клетки мозга Дрозофилы вырабатывают подобные инсулину пептиды (dilps), которые регулируют рост, гомеостаз глюкозы, и старение. Через анализ ДНК-микроматриц у мух, в которых производящие инсулин клетки (IPCs) были удалены, был идентифицирован целевой ген, цель мозгового инсулина (tobi), который эволюционно сохранил код α-глюкозидазы. Мухи с пониженными уровнями tobi жизнеспособны, тогда как сверхэкспрессия tobi вызывает серьезные дефекты роста и уменьшение количества гликогена. Интересно, что экспрессия tobi увеличивается от белковой диеты и уменьшается при сахаросодержащей диете. Этот пример напоминает о свойственной млекопитающим секреции глюкагона, которая увеличивается от потребления белка и уменьшается в ответ на потребление сахара, следовательно, можно предположить, что tobi регулируется аналогом глюкагона. Экспрессия tobi также устраняется после удаления нейроэндокринных клеток, которые производят адипокинетический гормон (AKH), аналог глюкагона. tobi - таким образом, цель инсулино- и глюкагоноподобной системы передачи сигналов, которая противоположно реагирует на белковую и сахаросодержащую диету. 

Контакты

Michael.Pankratz(at)itg.fzk.de
Университет Бонна, 53115 Бонн, Германии.

Джеффри Келлер исследует влияние диетического ограничения на воспроизводство белков

 

 

Доктор Джеффри Келлер, Ph.D., директор Института Исследования Слабоумия и Профилактики

Звание:Профессор

Место работы: Pennington Биомедицинский Исследовательский центр(Pennington Biomedical Research Center, PBRC

  Научные интересы

Ниже - некоторые из проектов в лаборатории доктора Келлера, которые сосредоточены на старении, окислительном стрессе, протеасомах, и исследовании болезни Альцгеймера.
 
“Диетическое ограничение, старение и протеасомы”
Этот проект определяет количественные изменения в функции протеасом в тканях, не принадлежащих ЦНС (иммунные клетки, клетки костей, печени, сердечно-сосудистой системы), которые происходят в ответ на старение и диетическое ограничение. Дополнительно, исследуются эффекты ингибирования протеасом в клетках, не принадлежащих ЦНС, и определяются особенности старения , вызванные ингиброванием протеасом. Также исследуются отношения между синтезом белка и деградацией белка в системах, не относящихся к ЦНС.

 “Диетическое ограничение и вызываемая протеасомами деградация белка в ЦНС”.
Этот проект определил количественные изменения в функции протеасом в ЦНС, которые происходят в ответ на старение и диетическое ограничение. Дополнительно, в этом проекте исследуются влияние ингибирования протеасом на клетки ЦНС. определяются особенности старения, вызванные ингибированием  протеасом в ЦНС. Также исследуются отношения между  протеасомами и регулированием окисленного белка в ЦНС.

1.Старение и диетические ограничения, воздействующее на убиквитинирование, сумоилирование, и протеасомы в сердце
Aging and dietary restriction effects on ubiquitination, sumoylation, and the proteasome in the heart
Feng Li, Le Zhang, Jeffrey Craddock, Annadora J. Bruce-Keller, Kalavathi Dasuri, AnhThao Nguyen and Jeffrey N. Keller

Диетическое ограничение (ДО), в отсутствие недоедания, является единственным известным вмешательством, которое надежно увеличивает среднюю и максимальную продолжительность жизни  разнообразных организмов, включая млекопитающих. Поскольку эффекты ДО на сердце мало ясны, проф. Келлер с соавт. исследовали эффекты ДО на пути убиквитин-протеасомы (UPP) в сердце. Авторы сделали вывод, что ДО значительно уменьшил возрастные ухудшения в зависимой от протеасом деградации белка, и уменьшил возрастные увеличения количества в убиквитинилированного, окисленного, и сумоилированного  белка в сердце. Интересно, ДО значительно не увеличивал выражение протеасомных подъединиц 20S или протеасомного фактора созревания (POMP-1) Эти данные демонстрируют влияние старения  и ДО на биогенетику протеасом и сумоилирование в сердце. Совокупность данных статьи указывает, что ДО выгодно влияет на UPP в сердце, и можно предположить, что сохранение UPP может быть потенциальным механизмом положительного воздействия ДО  на сердечно-сосудистую систему.

2. Действие старения и диетического ограничения на убиквитилирование, сумоилирование и протеасомы в селезенке.
Effects of aging and dietary restriction on ubiquitination, sumoylation, and the proteasome in the spleen
L. Zhang, F. Li, E. Dimayuga, J. Craddock, J. Keller. FEBS Letters, Volume 581, Issue 28, Pages 5543-5547

Авторы статьи показали, что старение повышает уровни убиквитилированного белка в селезенке, а диетическое ограничение значительно снижает эти повышения. Уровни сумоилированного белка, протеасомных субъединиц и фактора созревания протеасом (POMP1) в селезенке также увеличивались с возрастом, но незначительно реагировали на диэтическое ограничение. Активность хемотрипсин-подобных протеасом повышалась в стареющей селезенке и незначительно уменьшалась при диетическом ограничении. В целом, эти данные показывают множественное действие старения и диетического ограничения   на убиквитилирование, сумоилирование и протеасомы в селезенке.

 

С. Шпиндлер показал, что ограничение калорийности питания способно улучшить состояние здоровья быстро и обратимо

 

Стивен Р. Шпиндлер (Stephen R. Spindler ),Ph.D.

Звание: профессор биохимии

Место работы: отдел биохимии, Университет Калифорнии, Риверсайд.

Научные интересы: молекулярная база старения, взаимодействие между диетой, здоровьем и продолжительностью жизни на молекулярном уровне.




Исследования:

 Темпы старения животных во многом зависят от диеты. Чем больше калорий, тем быстрее они стареют.  Сытые животные имеют более высокую смертность от рака, болезней сердца и диабета.  И наоборот, чем меньше потребляемых калорий (если избегать недоедания), тем ниже уровень смертности от рака, и ниже уровень сердечных заболеваний и диабета.  Это диетический режим питания, который называется ограничением калорийности (ОК).  Позитивная взаимосвязь между ограничением калорийности, здоровьем и долголетием была обнаружена у млекопитающих, насекомых, червей.
 ОК ранее считалось менее эффективным у старых животных  средством постепенного замедления или предотвращения возрастных изменений в экспрессии генов.  Однако проф. Шпинглер с сотр. обнаружили, что мыши, которым ограничили калории в конце среднего возраста, испытали  преимущества ОК почти сразу.   В исследованиях проф. Шпинглера, когда ОК было начато в конце жизни, срок жизни был так же  продлен до шести месяцев, и ОК обусловило задержку смерти от рака, возможно, за счет снижения темпов роста опухоли.  У мышей, переведенных  на эту диету в конце жизни, работала та же модель экспрессии генов печени, как и у тех мышей, кто начал ОК в раннем возрасте.  Кроме того, когда мыши были сняты с ОК, они быстро вернулись на свои предыдущие модели экспрессии генов.  Поскольку рак печени является наиболее распространенной причиной смерти  этих мышей, результаты указывают на причинно-следственную связь между количеством потребляемых калорий, темпами старения и моделью экспрессии генов печени.  Ни одно из предыдущих исследований так тесно не связывало эти явления вместе у млекопитающих.  Результаты, полученные с учетом существующих теорий, говорят о медленных, постепенных изменениях в экспрессии генов и метаболизме, которые являются основной причиной старения.  Они также показывают, что многие важные последствия ограничения калорий для здоровья начинаются очень быстро после начала диеты.  Ключевые геномные последствия ОК, по-видимому, носят быстрый, легко обратимый характер, и, похоже, не в результате осуществления долгосрочного накопления необратимых молекулярных повреждений.  Лекарственная терапия, которая вызывает такие же модели генной активности, по всей видимости, производит такой же замедляющий старение эффект.
 Группа проф. Шпинглера также провела другие исследования экспрессии генов, охватывающие значительную часть генома, на мышах с нарушениями передачи сигнала  инсулин-подобного фактора роста-1 (DF). Эти мыши либо получали ОК, либо питались свободно.  Другие исследования  показали, что ни DF, ни ОК по отдельности не могут продлить срок жизни, и что вместе они продлевают  жизнь мышей аддитивно.  Группа проф. Шпинглера обнаружила, что ОК и DF аддитивно действуют на экспрессию группы генов.  Индивидуально и совместно, DF и ОК независимо действуют на экспрессию других групп генов.  Эти результаты показывают, что DF и ОК влияют на множество перекрывающихся генов, а аддитивно влияют на подмножество генов, связанных с повышенной долговечностью.  Они произвели изменения в экспрессии генов, соответствующих увеличению чувствительности к инсулину, глюкагону и катехоламинам, глюконеогенезу, обороту белка, бета-окислению липидов, апоптозу, метаболизму ксенобиотиков и окислителей; уменьшению пролиферации клеток, синтеза липидов и холестерина, а также экспрессии шаперонов.  Эти результаты дают целевую группу новых генов, которые имеют важное значение в регулировании жизни млекопитающих, и которые могут быть "мишенями для действия лекарств" для омолаживающей терапии.
 Наконец, группа проф. Шпинглера исследовала влияние ОК на сердце мыши.  Восемь недель ОК воспроизводят многие из долгосрочных последствий DF на экспрессию генов и физиологию.  ОК быстро сокращало экспрессию B натрийуретического пептида и коллагена I и III.  ОК сокращало периваскулярное накопление коллагена и размеры кардиомиоцитов в левом желудочке.  Эти результаты позволяют предположить, что сердце LT-ОК мыши физиологически моложе, чем у контрольных мышей.  Переключение ОК-мышей на режим кормления контрольной группы  возвращает 91% от ОК-зависимых генов к уровням экспрессии генов контрольной группы.  Таким образом, ОК быстро и обратимо вызывает геномные изменения, связанные со снижением сердечно-сосудистой патологии.

Интересные публикации:

1. Быстрое и обратимое действие ограничения калорийности питания на продолжительность жизни, его противораковые и геномные эффекты.

Rapid and reversible induction of the longevity, anticancer and genomic effects of caloric restriction
Biological Effects of Calorie Restriction: From Soup to Nuts.

Spindler SR.

Ageing Res Rev. 2009 Oct 20.

2.Консервативные и тканево-специфические генные и физиологические ответы на ограничение калорийности и измененный сигнал IGFI в митотических и постмитотических тканях.

Conserved and tissue-specific genic and physiologic responses to caloric restriction and altered IGFI signaling in mitotic and postmitotic tissues.

Spindler SR, Dhahbi JM.

Annu Rev Nutr. 2007;27:193-217.

Контакты: тел.: 951-827-3553, 951-827-3597
факс: 951-827-4434

Адрес:Department of Biochemistry, University of California, Riverside, CA 92521, USA.

Электронная почта: spindler@ucr.edu

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter