3
10980

NFkB- мишень для воздействия при лечении ряда заболеваний.

NFkB является ключевым транскрипционным фактором, регулирующим экспрессию генов при ответе клетки на внешние воздействия, в том числе и иммунный ответ. Поэтому современная медицина придает большое значение изучению места фактора в метаболизме клетки.

на сайте с 6 октября 2009

Введение

Семейство белков Rel/NFкB включает в себя гомологичные транскрипционные факторы, контролирующие клеточный ответ на различные экзо- и эндогенные сигналы, в том числе инфекции, воспаления, стресс или физические повреждения. В число этих белков входят c-Rel, RelA, RelB, p105/p50 NF-κB1, p100/p52 NFκB2 субъединицы, вирусный онкопротеин  v-Rel, Xenopus X-Rell, Dif. Белки несут  на N-конце высококонсервативный участок RHD (Rel homology domain), обеспечивающий им объединение в гомо- или гетеродимер, проникновение в клеточное ядро, узнавание последовательности NFкB-связывающего сайта на ДНК (GGGRNNYYCC) и взаимодействие с белками-ингибиторами семейства IкB. С-концевой домен гораздо менее консервативен и отвечает за собственно активацию или ингибирование транскрипции.
В норме NFкB в клетке находиться в ингибированном состоянии и связан с IкB, который препятствуюет перемещению NFкB в ядро. Активация каскада NFкB-сигнального пути может протекать двумя путями в зависимости от поступившего стимула.


Классический, или канонический, путь активируется в присутствии провоспалительных или митогенных (возникших при клеточном делении) стимулов- цитокинов, бактериальных липополисахаридов, интерлейкина-1, антигенов. Этот путь работает при формировании иммунного и противовоспалительного ответа, при клеточной пролиферации и при подавлении апоптоза. При этом происходит активация IкB киназного комплекса (IKK комплекс), состоящего из каталитических субъединиц IкB-альфа и IкB-бета и из регуляторной субъединицы IкB-гамма/NEMO. Фосфорилирование серинов 32 и 36 IкB-альфа приводит к убиквитинированию лизинов 21 и 22 E3 SCF-бетаTrCP лигазой. Деградация IкB-альфа при участии протеосомы 26S способствует освобождению NFкB в состоянии p50/p65 комплекса в норме и проникновению его в ядро. 

Неканонический путь осуществляется через процессинг белка-предшественника p100/ NFкB в зрелую р52 субъединицу и активацию димера RelB/p52. Этот путь работает в основном в В-клетках при воздействии BAFF, лимфотоксина-вета или CD40L и необходим для развития иммунного ответа и лимфогенеза. В этом каскаде в ответ на взаимодействие сигнала с рецептором происходит активация NFкB-индуцируемой киназы (NIK), активирующей димер IкB-альфа и фосфорилирование серинов 866 и 870 на С-конце p100/NFκB2. Убиквитинилирование р100 SCF-бетаTrCP ведет к ее разрезанию с образованием р52 на протеосоме. 

Являясь ключевым транскрипционным фактором для генов иммунного ответа, NFкB заслуженно привлекает внимание большого количества ученых и медиков. Его участие в том или ином качестве прослеживается при широчайшем спектре заболеваний, включая различные воспаления, канцерогенез, геронтологические заболевания и вирусные инфекции. Модуляция его функционирования является необходимым приемом при лечении многих заболеваний.

Селин Гелинас: подавляя апоптоз, NFкB способствует выживанию раковых клеток.

Селин Гелинас (Celine Gelinas), Ph.D., Professor 

Центр биотехнологии и медицины, Отделение биохимии и рака, Институт Нью-Джерси, Медицинская школа Р. В. Джонсона, Университет Медицины и Стоматологии Нью-Джерси, Пискатавей

Center for Advanced Biotechnology and Medicine, Department of Biochemistry and Cancer, Institute of New Jersey, Robert Wood Johnson Medical School, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Piscataway. 

Контактная информация:
Адрес: CABM, 679 Hoes Lane, Piscataway, NJ 08854-5638, USA.
Телефон: (732) 235-5035
Факс: (732) 235-4466
e-mail: gelinas@cabm.rutgers.edu
Вебсайт центра: http://www2.cabm.rutgers.edu/faculty/index.htm 

Провоспалительный цитокин- фактор некроза опухоли альфа (TNFальфа) является одним из цитокинов, запускающих каскад NFкB-сигнального пути.  При его взаимодействии с соответствующим ему рецептором на мембране судьба клетки может развиваться по трем следующим сценариям, представленным на схеме:

 


В первом случае происходит запуск каскада реакций программируемой клеточной гибели  (PCD), проходящая при активации каспазного каскада реакций и заканчивающаяся апоптозом.

В третьем случае при отсутствии TRADD (tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein), но в присутствии взаимодействующей с рецептором протеин-киназы 1 (receptor-interacting protein kinase 1 RIP1) происходит накопление активных форм кислорода, которые опосредовано через систему митоген-активируемых протеин-киназ (МАРК) запускают JNK-зависимый путь клеточной гибели, заканчивающийся некрозом или апоптозом.

Непосредственно с NFкB связан второй возможный сценарий развития событий и именно он наиболее интересен. В его случае в присутствии TRADD, RIP1 и TNFR-ассоциированного фактора 2 (TRAF2) происходит запуск собственно  NFкB-пути, приводящий к экспрессии антиапоптотических/антинекрозных генов и в конечном итоге к выживанию клетки. Что важно, активация NFкB в раковой клетке позволяет ей уклониться от программируемой клеточной гибели.


На схеме представлен возможный ход развития опухоли при активации NFкB. При получении клетками устойчивости к апоптозу происходит быстрый бесконтрольный рост клеток, зачастую приводящий к некрозу хотя бы некоторых из них. При этом освобождаются различные провоспалительные клеточные факторы типа HMGB1. Это естественным образом активирует иммунный ответ организма, стимулирующий экспрессию и секрецию воспалительных цитокинов, стимулирующих разрастание опухоли.

Стоит отметить, что роль NFкB при канцерогенезе двояка. В некоторых случаях он является одной из причин выживания и разрастания опухоли, однако известны примеры и обратного его воздействия. В частности, есть данные, что антираковое средство при химиотерапии доксорубицин запускает апоптоз раковых клеток толстой кишки именно через NFкB-путь. В настоящее время принято считать, что  эффект конкретного средства зависит от типа рака и от его стадии.

Это делает NFкB привлекательной мишенью для воздействия при лечении раковых заболеваний и требует дальнейших исследований для определения других потенциальных механизмов NFкB-опосредованной устойчивости раковых клеток к клеточным механизмам программируемой гибели и способам воздействия на эти механизмы.

Список публикаций:

Регуляция программируемой клеточной гибели посредством NFкB и его роль при развитии рака и его терапии.
Regulation of programmed cell death by NF-kappaB and its role in tumorigenesis and therapy.
Fan Y, Dutta J, Gupta N, Fan G, Gélinas C.
Adv Exp Med Biol. 2008;615:223-50.

Молекулярные основы онкогенеза посредством NFкB: Взгляд с высоты птичьего полета на РЕЛевантную (значимую, важную) роль при раке.
Molecular Basis of Oncogenesis by NF-κB: From a Bird’s Eye View to a RELevant Role in Cancer.
Yongjun Fan, Jui Dutta, Nupur Gupta and Céline Gélinas
NF-κB/Rel Transcription Factor Family; Molecular Biology Intelligence Unit; Springer US; 2006; р. 112-130.

Подавление линкера (BLNK)  и адаптора В-клеток для фосфоинозитид 3-киназы (BCAP) существенно для трансформации лимфоцитов посредством белка rel.
Repression of B-cell linker (BLNK) and B-cell adaptor for phosphoinositide 3-kinase (BCAP) is important for lymphocyte transformation by rel proteins.
Gupta N, Delrow J, Drawid A, Sengupta AM, Fan G, Gélinas C.
Cancer Res. 2008 Feb 1;68(3):808-14.


Автофагия подавляет развитие опухоли через разрушении р62
Autophagy suppresses tumorigenesis through elimination of p62.
Mathew R, Karp CM, Beaudoin B, Vuong N, Chen G, Chen HY, Bray K, Reddy A, Bhanot G, Gelinas C, Dipaola RS, Karantza-Wadsworth V, White E.
Cell. 2009 Jun 12;137(6):1062-75.

Леонард Неккерс: при участии NFkB возможен переход от простой воспалительной реакции к раку.

Леонард Неккерс (Leonard M. Neckers), Ph.D.

Подразделение клеточной биологии и биологии рака, Центр изучения рака, Национальный институт рака, Роквилль, Мэрилэнд

Cell and Cancer Biology Branch, CCR, NCI, Rockville, Maryland. 

Контактная информация:
Адрес: National Cancer Institute, Building 10-Hatfield CRC, Room 1-5952, 10 Center Drive
Rockville, MD 20892
Телефон: 301-496-5899
Факс: 301-402-4422
е-mail: neckersl@mail.nih.gov
Вебсайт института: http://ccr.cancer.gov/staff/personnel.asp?profileid=5712

  
Воспалительный процесс рассматривается как один из обязательных атрибутов при развитии раковых заболеваний. Исследования влияния интерлейкина-1бета (interleukin-1beta, IL-1beta) на альфа-субъединицу гипоксия-индуцируемого фактора HIF-1alpha, показали, что IL-1бета регулирует HIF-1альфа в степени, способной привести к развитию физиологической воспалительной реакции в онкологическую реакцию. При этом происходит активация HIF-1-зависимрго  васкулярного эндотелиального фактора роста VEGF, находящегося под контролем NFkB. Таким образом IL-1β  опосредует синтез NFkB-зависимой циклооксигеназы-2 (cyclooxygenases-2, COX-2), которая, в свою очередь, приводит к образованию простагландина Е2 (prostaglandin E2), доза-зависимого индуктора  HIF-1alpha. Завершением этого каскада является развитие VEGF, необходимого для развития опухоли и метастаз.


Из этого следует, что связь HIF-1альфа с NFkB- сигнальным путем является еще одним из факторов, ведущих к переходу физиологической воспалительной реакции в онкогенез. 

Список публикаций:

IL-1бета-зависимое регулирование HIF-1альфа посредством NFkB/ COX-2 пути определяет HIF-1альфа как линкер между воспалением и онкогенезом.
IL-1beta-mediated up-regulation of HIF-1alpha via an NFkappaB/COX-2 pathway identifies HIF-1 as a critical link between inflammation and oncogenesis.
Jung YJ, Isaacs JS, Lee S, Trepel J, Neckers L.
FASEB J. 2003 Nov;17(14):2115-7. Epub 2003 Sep 4. 

HIF и фумарат гидратаза при раке почек.
HIF and fumarate hydratase in renal cancer.
Sudarshan S, Linehan WM, Neckers L.
Br J Cancer. 2007 Feb 12;96(3):403-7. Epub 2007 Jan 9. 

Белок теплового шока 90 как стартовый импульс для развития рака.
Impact of heat-shock protein 90 on cancer metastasis.
Tsutsumi S, Beebe K, Neckers L.
Future Oncol. 2009 Jun;5(5):679-88. 

Подавление распространения рака и метастазирования через удаление молекул шаперона-белка теплового шока 90.
Inhibition of cancer invasion and metastasis by targeting the molecular chaperone heat-shock protein 90.
Koga F, Kihara K, Neckers L.
Anticancer Res. 2009 Mar;29(3):797-807.

Мерри Дж. Оуслер: подавляя апоптоз, NFkB препятствует развитию остеопороза.

Мерри Дж. Оуслер (Merry J. Oursler), Ph.D. 

Отделение биохимии и молекулярной биологии, Клиника Майо, Рочестер, Миннесота. 
Department of Biochemistry and Molecular Biology, Mayo Clinic, Rochester, MN.  

   

  

Контактная информация: 
Адрес: Mayo Clinic Cancer Center, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, USA 
Телефон: 507-285-0712 
Факс: 507-284-9111 
e-mail: oursler.merryjo@mayo.edu 
Вебсайт клиники: http://mayoresearch.mayo.edu/mayo/research/staff/oursler_mj.cfm  

Заболевания костной ткани, в том числе остеопороз, достаточно широко распространены в настоящее время. Одним из факторов, влияющих на их развитие, является трансформирующий фактор роста-бета (Transforming growth factor beta, TGF-beta). Оказалось, что данный фактор ингибирует апоптоз, препятствуя преждевременной гибели клетки и вырождению костной ткани. TGF-beta запускает каскад реакций с вовлечением целого ряда ферментов, приводящей в конечном итоге к активации NFkB-сигнального пути и способствует выживанию остеокласта за счет увеличения экспрессии белка BclXL (семейство белков Bcl12) и Mcl-1, блокирующего опосредованный каспазами апоптоз.


На данной схеме представлен предполагаемый порядок протекания каскада реакций. TGF-beta связывается с рецептором и происходит последовательное фосфорилирование ряда киназ, в том числе ТАК1 (TGF-beta Activated Kinase 1), МЕК-киназы, белков AKT,  IKK (IκB kinase), IκB (ингибитор NFkB) и NFkB, который запускает экспрессию BclXL и Мсl-1. Альтернативой этому каскаду реакций является сигнальный путь, запускаемый также TGF-beta и идущий при участии белков семейства SMAD- белки, модулирующие активность лигандов TGF-beta. 


Одной из главных причин развития остеопороза является нарушение нормального протекания этой цепи реакций, блокирующих запуск NFkB естественных внутриклеточных защитных механизмов и ведущих к  гибели клетки при апоптозе. Один и тот же механизм внутриклеточного сигнального пути оказывается значим как для выживания раковой, так и для выживания здоровой клетки. Это требует особого внимания при лечебном корректирующем вмешательстве в базовые внутриклеточные процессы. 

Список публикаций:

TGF-бета согласованно активирует TAK1/MEK/AKT/NFkB и SMAD способы выживания остеокласта.
TGF-beta coordinately activates TAK1/MEK/AKT/NFkB and SMAD pathways to promote osteoclast survival.
Gingery A, Bradley EW, Pederson L, Ruan M, Horwood NJ, Oursler MJ.
Exp Cell Res. 2008 Sep 10;314(15):2725-38. Epub 2008 Jun 13.

Регуляция формирования костей посредством остеокластов при привлечении Wnt/BMP сигнального пути и хемокин-сфинглсин-1-фосфата.
Regulation of bone formation by osteoclasts involves Wnt/BMP signaling and the chemokine sphingosine-1-phosphate.
Pederson L, Ruan M, Westendorf JJ, Khosla S, Oursler MJ.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Dec 30;105(52):20764-9. Epub 2008 Dec 15.

Способы взаимосвязи между Ras/Raf и PI3K при усилении M-CSF-зависимого MEK/ERK-опосредованного выживания остеокласта.
Pathway crosstalk between Ras/Raf and PI3K in promotion of M-CSF-induced MEK/ERK-mediated osteoclast survival.
Bradley EW, Ruan MM, Vrable A, Oursler MJ.
J Cell Biochem. 2008 Jul 1;104(4):1439-51.

Создание кости для лечения остеопороза и восстановления переломов.
Building bone to reverse osteoporosis and repair fractures.
Khosla S, Westendorf JJ, Oursler MJ.
J Clin Invest. 2008 Feb;118(2):421-8.

Мэри Консолаки и Пол Шедл: развитие болезни Альцгеймера находится в зависимости от функциональности NFkB.

Мэри Консолаки (Mary Konsolaki), Ph.D., Associate Research Professor

Отделение Генетики, Рутгерс, Университет Штата Нью Джерси, Пискатавей, Нью Джерси.

Department of Genetics, Rutgers, The State University of New Jersey, Piscataway, New Jersey, United States of America.

Контактная информация:
Адрес: Nelson Biological Laboratories, RmA235, Rutgers University 604 Allison Rd. Piscataway, NJ, 08854
Телефон: (732) 445-2813
Факс:  (732) 445-6920
е-mail: konsolaki@biology.rutgers.edu
Вебсайт университета: http://www.genetics.rutgers.edu/?
Пол Шедл (Paul Schedl), Ph.D., Professor. 

Отделение молекулярной биологии, Принстонский Университет, Принстон, Нью-Джерси. 

Department of Molecular Biology, Princeton University, Princeton, New Jersey. 

Контактная информация: 
Адрес: Department of Molecular Biology - Princeton University Washington Road, Princeton, NJ 08544-1014 USA 
Телефон: 609-258-4979, 609-258-5003 
e-mail: pschedl@princeton.edu 
Вебсайт университета: http://www.molbio1.princeton.edu/labs/schedl/  
   
Болезнь Альцгеймера является широко распространенным нейродегенеративным заболеванием. Одним из симптомов является накопление полипептида A-бета42, продукта протеолиза белка-предшественника бета-амилоида. Проблема заключается в отсутствии точного понимания, какие именно гены и метаболические пути вовлечены в развитие обусловленной A-бета42 нейродегенерации. Для решения проблемы использовались дрозофилы как модель для изучения молекулярной симптоматики болезни Альцгеймера. В эксперименте экспрессируемый человеческий полипептид A-бета42 вызывал гибель клеток и общую деградацию ткани глаза мухи. Одним из генов, обратившим на себя внимание, оказался ген TolI (TI). Он колирует рецептор высококонсервативного среди эукариот регуляторного Tl-NFkB врожденного иммунного/воспалительного пути и является гомологом рецептора интерлейкина I (Ilk-1) млекопитающих.


Оказалось, что мутации, ведущие к потере этим рецептором функциональной активности, существенно подавляют тканедегенеративный эффект A-бета42 и наоборот, мутации, усиливающие активность рецептора способствуют ускорению развития болезни. Более того, оказалось, что и последующие компоненты Tl-NFkB цепи также непосредственно влияют на тканедегенеративную активность A-бета42 и генетическое манипулирование с элементами этой цепи позволяет непосредственно влиять на процесс клеточной гибели в глазе мухи. Известно, что у больных болезнью Альцгеймера в мозгу в значительной мере разбалансирован врожденный иммунитет по пути Ilk-1-NFkB.

Подобная аналогия позволяет думать, что коррекция Ilk-1-NFkB системы может иметь значимый терапевтический эффект при лечении болезни Альцгеймера и некоторых других геронтологических заболеваний.

Список публикаций:

Toll-->NFkappaB сигнальный путь опосредует нейропатологические эффекты человеческого Abeta42 полипептида болезни Альцгеймера в Дрозофиле.
The Toll-->NFkappaB signaling pathway mediates the neuropathological effects of the human Alzheimer's Abeta42 polypeptide in Drosophila.
Tan L, Schedl P, Song HJ, Garza D, Konsolaki M.
PLoS One. 2008;3(12):e3966. Epub 2008 Dec 17. 

Идентификация генов, взаимодействующих с презенилином и белка-предшественника бета-амилоида Дрозофилы
Identifying genes that interact with Drosophila presenilin and amyloid precursor protein.
van de Hoef DL, Hughes J, Livne-Bar I, Garza D, Konsolaki M, Boulianne GL.
Genesis. 2009 Apr;47(4):246-60. 

Идентификация новых генов, которые изменяют фенотип индуцировано оверэкспрессией бета-амилоида болезни Альцгеймера в Дрозофиле.
Identification of novel genes that modify phenotypes induced by Alzheimer's beta-amyloid overexpression in Drosophila.
Cao W, Song HJ, Gangi T, Kelkar A, Antani I, Garza D, Konsolaki M.
Genetics. 2008 Mar;178(3):1457-71. Epub 2008 Feb 3. 

Модель изучения Abeta42-индуцированной токсичности в  Drosophila melanogaster
A model for studying Alzheimer's Abeta42-induced toxicity in Drosophila melanogaster.
Finelli A, Kelkar A, Song HJ, Yang H, Konsolaki M.
Mol Cell Neurosci. 2004 Jul;26(3):365-75.

Джейкоб Московитц и Абдулбаки Агбас: окисленная форма IκB-alpha блокирует функциональную активность NFkB.

Джейкоб Московитц (Jackob Moskovitz) Assistant Professor MD

Университет Канзаса, Школа Фармакологии, Отделение Фармакологии и Токсикологии, Лоуренс, Канзас.

University of Kansas, School of Pharmacy, Department of Pharmacology and Toxicology,
Lawrence, KS.

Контактная информация:
Адрес: Pharmacology & Toxicology, 1251 Wescoe Hall Drive, Malott Hall, Room 5064, University of Kansas, Lawrence, KS 66045.
Телефон: (785) 864-3536
е-mail: moskovij@ku.edu
Вебсайт университета: http://www.pharmtox.pharm.ku.edu/index.php?page=content:moskovitz_lab
Абдулбаки Агбас (Abdulbaki Agbas), Ph.D.

Университет Канзаса, Школа Фармакологии, Отделение Фармакологии и Токсикологии, Лоуренс, Канзас.


University of Kansas, School of Pharmacy, Department of Pharmacology and Toxicology,
Lawrence, KS.

Контактная информация:
Адрес: Pharmacology & Toxicology, 1251 Wescoe Hall Drive, Malott Hall, Room 5064, University of Kansas, Lawrence, KS 66045.
Телефон: (785) 864-3413
e-mail: aagbas@ku.edu
Вебсайт университета: http://www.pharmtox.pharm.ku.edu/index.php?page=content:researchers


Одним из факторов, модулирующих активность NFkB-сигнального пути, является белок IκB-alpha. Он ингибирует активность NFkB через блокирование сигнала ядерной локализации (nuclear localization signals, NLS) на поверхности NFkB и тот остается в неактивной форме. Цитозольные белки способны подвергаться различным модификациям, часто непосредственно отражающимся на их функциональной активности. Так, IκB-alpha подвержен окислению метионинов в его структуре, происходящему при участии активных форм кислорода (ROS) либо при участии метионин-сульфоксид редуктазы (MsrА, MsrВ). Модификация метионина в положении 45 усиливает устойчивость белка к деградации и, как следствие, к его накоплению в клетке и переводе пула NFkB в неактивное состояние, что естественным образом препятствует развитию иммунного ответа клеткой.
Так как при многих связанных с возрастом заболеваний наблюдается увеличение уровня окисления метионина в белках, модуляция клеточной активности метионин-сульфоксид редуктазы  является хорошим терапевтическим подходом при окислительном стрессе, воспалительных процессах и геронтологических заболеваниях.

Список публикаций:

Роль окисления/восстановления метионина в регуляции иммунного ответа.
The Role of Methionine Oxidation/Reduction in the Regulation of Immune Response.
Agbas A, Moskovitz J.
Curr Signal Transduct Ther. 2009 Jan 1;4(1):46-50.

Белковая система карбонилирования и метионин-сульфоксид редуктазная система.
Protein carbonyl and the methionine sulfoxide reductase system.
Moskovitz J, Oien DB.
Antioxid Redox Signal. 2009 Aug 17. [Epub ahead of print]

Очищение и фосфорилирование альфа-синуклеина ингибировано в метионин-сульфоксид редуктазе msrA null мутантных дрожжевых клеток.
Clearance and phosphorylation of alpha-synuclein are inhibited in methionine sulfoxide reductase a null yeast cells.
Oien DB, Shinogle HE, Moore DS, Moskovitz J.
J Mol Neurosci. 2009 Nov;39(3):323-32. Epub 2009 Aug 4.

Снижение активности и увеличение агрегации кальцинеурина в мозге с возрастом.
Decreased activity and increased aggregation of brain calcineurin during aging.
Agbas A, Zaidi A, Michaelis EK.
Brain Res. 2005 Oct 12;1059(1):59-71. Epub 2005 Sep 8.

Модификации супероксидом и инактивация нейронального рецептор-подобного комплекса.
Superoxide modification and inactivation of a neuronal receptor-like complex.
Agbas A, Chen X, Hong O, Kumar KN, Michaelis EK.
Free Radic Biol Med. 2002 Mar 15;32(6):512-24.

Гриффит Д. Паркс: модуляция функциональности NFkB восстанавливает антигенную активность клеток иммунной системы с нарушенной пролиферацией.

Гриффит Д. Паркс (Griffith D. Parks), Ph.D., Professor.

Отделение Микробиологии и Иммунологии, Школа медицины Университета Вэйк Форест, Винстон-Салем, Северная Каролина.

Department of Microbiology and Immunology, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC.



Контактная информация:
Адрес: Department of Microbiology and Immunology, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157-1064
Телефон: (336) 716-9083
e-mail: gparks@wfubmc.edu
Вебсайт университета: http://www2.wfubmc.edu/Microbio/Faculty+Pages/Parks/

Зависимые от NFkB-сигнального пути внутриклеточные механизмы могут быть использованы для создания вакцин в случае некоторых вирусных заболеваний.
При инфицировании производных от моноцитов дендритных клеток (moDC) парамиксовирусом Simian Virus 5 (SV5) наблюдается заметный цитопатический эффект и апоптоз. При этом полностью тормозиться процесс созревания клеток. Использование толл-подобным рецепторам TLR-4 и TLR-6 значительно увеличивало уровень экспрессии маркеров созревания клеток (CD40, CD80 и CD86), уменьшало цитопатические эффекты и апоптоз клеток, но не изменяло уровень вирусных белков в клетке и продукцию вируса. Однако присутствие ингибитора NFkB созревание клеток и уменьшение уровня апоптотических явлений блокировалось. Это свидетельствует о ключевой роли NFkB-сигнального пути сигнального пути на онтогенез клетки.
Подобные случаи были описаны и для некоторых других вирусов (например, вирус Ласса).

Остановка созревания клеток при вирусной инфекции, в частности Т-клеток,  приводит к общему ослаблению иммунного ответа организма. Восстановление антигенной активности уже пораженных вирусом клеток иммунной системы за счет модуляции внутриклеточных сигнальных путей представляют значительный интерес для современной медицины.

Список публикаций:

TLR-4 и -6 агонисты останавливают апоптоз и усиливают созревание в инфицированных вирусом симиан-5 человеческих дендритных клетках посредством NFkB-зависимого пути.
TLR-4 and -6 agonists reverse apoptosis and promote maturation of simian virus 5-infected human dendritic cells through NFkB-dependent pathways.
Arimilli S, Johnson JB, Alexander-Miller MA, Parks GD.
Virology. 2007 Aug 15;365(1):144-56. Epub 2007 Apr 24.

Роль геномного промотора парамиксовирусов в ограничении антивирусного ответа клетки-хозяина и клеточной гибели.
Role for the paramyxovirus genomic promoter in limiting host cell antiviral responses and cell killing. Manuse MJ, Parks GD.
J Virol. 2009 Sep;83(18):9057-67. Epub 2009 Jul 8.

Различные механизмы комплемент-зависимо1 нейтрализации близкородственных парамиксовирусов симиан-5 и мумпс вирус.
Differential mechanisms of complement-mediated neutralization of the closely related paramyxoviruses simian virus 5 and mumps virus.
Johnson JB, Capraro GA, Parks GD.
Virology. 2008 Jun 20;376(1):112-23. Epub 2008 Apr 28.

Исскуственная экспрессия флагеллинового TLR5 лиганда усиливает активацию функционирования дендритных клеток парамиксовирусом.
Engineered expression of the TLR5 ligand flagellin enhances paramyxovirus activation of human dendritic cell function.
Arimilli S, Johnson JB, Clark KM, Graff AH, Alexander-Miller MA, Mizel SB, Parks GD.
J Virol. 2008 Nov;82(22):10975-85. Epub 2008 Sep 10.

Джованна Ломбарди: фармакологическая обработка клетки оказывает заметное модулирующее влияние на NFkB.

Джованна Ломбарди (Giovanna Lombardi), PhD, Professor

Отделение нефрологии и трансплантации, Королевский Колледж в Лондоне, Англия.

(Department of Nephrology and Transplantation, King’s College London, England).



Контактная информация:
Адрес: King's College London, Strand, London WC2R 2LS, England, United Kingdom.
Телефон:  0207 1887674
e-mail:  Giovanna.lombardi@kcl.ac.uk
Вебсайт университета: http://www.kcl.ac.uk/

Одним из потенциальных способов снижения иммунного ответа организма при пересадке органов и тканей, как и при переливании крови, является вакцинация с использованием  антиген-несущих клеток (antigen presenting cells, АРС)- клеток, несущих на своей поверхности чуждый для организма антигенный комплекс  вместе с главным комплексом гистосовместимости, что способствует увеличению иммунологической толерантности организма и снижает риск развития аутоиммунных заболеваний.
Потенциальным кандидатом на роль АРС являются зрелые дендритные клетки (dendritic cells,  DC). Однако незрелые DC менее эффективны и могут оказаться толерогенными, вызывая избыточную иммунологическую толерантность. Использование лекарственных препаратов (дексаметазона или витамина D3) способно восстанавливать иммуногенность DC.
Однако оказалось, что еще одним модулирующим толерогенность  DC препаратом является аспирин. Под его воздействием ингибируется каскад NFkB  сигнального пути и значительно изменяется продукция цитокинов, снижается экспрессия ко-стимуляторных молекул (CD40, CD80 и CD86) и возрастает экспрессия иммуноглобулин-подобного транскрипта 3 (ILT3), сохраняющаяся впоследствии и при созревании клетки.

Таким образом,  DC, прошедшие предварительную обработку таким фармакологическим агентом, как аспирин, модулирующим их NFkB сигнальный путь, пригодны для стимулирования производства организмом Т-клеток, толерантных к нужному антигену.

Список публикаций:

Аспирин и развитие устойчивости дендритных клеток.
Aspirin and the induction of tolerance by dendritic cells.
Buckland M, Lombardi G.
Handb Exp Pharmacol. 2009;(188):197-213.

Естественная регуляция Т-клеток: количество и функциональность в норме у большинства пациентов с lupus nephritis.
Natural regulatory T cells: number and function are normal in the majority of patients with lupus nephritis.
Yates J, Whittington A, Mitchell P, Lechler RI, Lightstone L, Lombardi G.
Clin Exp Immunol. 2008 Jul;153(1):44-55. Epub 2008 May 23.

Стволовые клетки мезенхимы ингибируют дифференциацию дендритных клеток, препятствуя их вхождению в клеточный цикл развития.
Mesenchymal stem cells inhibit dendritic cell differentiation and function by preventing entry into the cell cycle.
Ramasamy R, Fazekasova H, Lam EW, Soeiro I, Lombardi G, Dazzi F.
Transplantation. 2007 Jan 15;83(1):71-6.

Значение непрямого аллораспознавания при клинической трансплантации.
The importance of the indirect pathway of allorecognition in clinical transplantation.
Gökmen MR, Lombardi G, Lechler RI.
Curr Opin Immunol. 2008 Oct;20(5):568-74. Epub 2008 Aug 4.

Даниэл Мелдрум: NFкB контролирует выработку многих факторов роста и необходим необходим для нормальной прилиферации стволовых клеток.

Даниэл Мелдрум (Daniel Meldrum), MD.

Отделение легочной хирургии, Клеточной и общей физиологии, Центр Иммунологии, Отделение медицины университета Индианы, Индианаполис, Индиана.

Departments of Pulmonary Surgery, Cellular and Integrative Physiology and the Center for Immunobiology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana.



Контактная информация:
Адрес: 545 Barnhill Drive, Emerson Hall 203, Indianapolis, In 46202
Телефон: (317) 274-5771
Факс: (317) 274-8769
e-mail: dmeldrum@iupui.edu
Вебсайт университета: http://surgery.medicine.iu.edu/body.cfm?id=200&oTopID=200

Различные заболевания сердца, в первую очередь ишемическая болезнь, шоковые и воспалительные процессы в сердце, широко распространены в настоящей время. При их лечении особое внимание уделяется методикам использования стволовых клеток, роли цитокинов при ишемии миокарда, возрастных изменений в ответе организма на шок или ишемию. 
Использование стволовых клеток для восстановления поврежденных тканей и органов при всей своей привлекательности имеет ряд ограничений. Основным из них является крайне неполное понимание механизмов пролиферации стволовых клеток. Было сделано предположение, что присутствие фактора некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor-alpha, TNF-alpha, эндотоксинов (LPS) либо гипоксия увеличивают производство  и секрецию стволовыми клетками мезенхимы человека (mesenchymal stem cell , VEGF), фактора роста фибробластов 2 (fibroblast growth factor 2, FGF2), инсулиноподобного фактора роста 1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1) или фактора роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor, HGF). Как оказалось, ключевым фактором, задействованным в ответе стволовых клеток на внешние раздражители, является NFкB. Именно при его ингибировании происходит падение уровня этих факторов в клетке до 50 %.

Фармакологическая активация NFkB в стволовых клетках перед их трансплантацией пациенту может быть весьма полезна для усиления их паракринного эффекта за счет стимуляции продукции факторов роста и пролиферации клеток.

Список публикаций:

Стимулированные TNF-альфа, LPS или гипоксией стволовые клетки мезенхимы человека продуцируют факторы роста посредством NFкB-зависимого механизма, а не JNK-зависимого механизма.
Human mesenchymal stem cells stimulated by TNF-alpha, LPS, or hypoxia produce growth factors by an NF kappa B- but not JNK-dependent mechanism.
Crisostomo PR, Wang Y, Markel TA, Wang M, Lahm T, Meldrum DR.
Am J Physiol Cell Physiol. 2008 Mar;294(3):C675-82. Epub 2008 Jan 30.

Различия в секреции IL-6 и VEGF в стволовых клетках взрослых и новорожденных: роль NFкB
Differential IL-6 and VEGF secretion in adult and neonatal mesenchymal stem cells: role of NFkB.
Novotny NM, Markel TA, Crisostomo PR, Meldrum DR.
Cytokine. 2008 Aug;43(2):215-9. Epub 2008 Jul 14.

Новые связи между TNFR2 и TGF-EGFR, опосредованные МЕК, увеличивают секрецию VEGF из стволовых клеток мезенхимы человека.
MEK mediates the novel cross talk between TNFR2 and TGF-EGFR in enhancing vascular endothelial growth factor (VEGF) secretion from human mesenchymal stem cells.
Wang Y, Wang M, Abarbanell AM, Weil BR, Herrmann JL, Tan J, Novotny NM, Coffey AC, Meldrum DR.
Surgery. 2009 Aug;146(2):198-205. Epub 2009 Jun 25.

Провоспалительный эффект цитокинов стволовых клеток мезенхимы  при терапии ишемии сердца.
Proinflammatory cytokine effects on mesenchymal stem cell therapy for the ischemic heart.
Abarbanell AM, Coffey AC, Fehrenbacher JW, Beckman DJ, Herrmann JL, Weil B, Meldrum DR.
Ann Thorac Surg. 2009 Sep;88(3):1036-43.

Связывание IL-18 белок-экспрессирующими стволовыми клетками мезенхимы улучшает защиту миокарда после ишемии или инфаркта.
IL-18 binding protein-expressing mesenchymal stem cells improve myocardial protection after ischemia or infarction.
Wang M, Tan J, Wang Y, Meldrum KK, Dinarello CA, Meldrum DR.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Oct 13;106(41):17499-504. Epub 2009 Sep 25.

Роль рецептора 1 фактора некроза опухоли в шести различных основанных на стволовых клетках кардиопртекторах.
Role of tumor necrosis factor receptor 1 in sex differences of stem cell mediated cardioprotection.
Zeller CN, Wang Y, Markel TA, Weil B, Abarbanell A, Herrmann JL, Kelly ML, Coffey A, Meldrum DR. Ann Thorac Surg. 2009 Mar;87(3):812-9.

Заключение

Как очевидно в настоящее время, лечение практически любой болезни, связанной с нарушениями внутриклеточного механизма, в той или иной степени затрагивает NFкB-сигнальный путь. Не менее очевидно, что вмешательство должно быть узконаправленным и строго дозированным, чтобы обеспечить терапевтический эффект и не спровоцировать ухудшение состояния. Исходя из этого,  задачами на будущее видятся:

       1) Обнаружение всех потенциально связанных с NFкB-сигнальным путем элементов клеточного метаболизма и изучение характера их взаимодействия с NFкB.
       2) Выявление взаимосвязи нарушений функционирования NFкB с известными заболеваниями.
       3) Отработка на модельных системах методов модуляции NFкB, гарантирующих хотя бы приближение к получению желаемого лечебного результата.

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter