Наука | 
1
20989

Нейропептиды и природные модуляторы против нейродегенерации

Компас посвящен возможности использования нейропептидов и некоторых природных веществ для борьбы с возрастными изменениями (гибелью нейронов, или нейродегенерацией) в головном мозге.

на сайте с 20 января 2009

Заболевания, связанные с нейродегенерацией

Слева - здоровые клетки, справа - поврежденные скоплениями бета-амилоида (источник - Alzheimers Association) В результате  дегенерации нервных клеток центральной нервной системы (ЦНС) возникают так называемые нейродегенеративные заболевания (НДЗ) - происходит нарушение синтеза нейромедиаторов и как следствие возникают нарушения в работе ЦНС: расстройства координации движений, умственных и мыслительных способностей. Наиболее распространенные НДЗ – болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Нимана-Пика. Повреждение мозга и дегенерация нейронов имеет место также при эпилепсии, ишемии мозга, гипогликемии и других заболеваниях.

Во всем мире наблюдается значительный и быстрый рост числа людей пожилого и старческого возраста. С начала нашего столетия продолжительность жизни людей увеличилась почти вдвое. К 2020 году ожидается, что во многих странах лица старших возрастных групп составят 20-30% населения. Среди 90-летних более 30% страдают старческой деменцией. Деменция – это состояние, приобретенное из-за поражения головного мозга и проявляющееся нарушением умственной деятельности, определенными личностными изменениями, нарушениями памяти, абстрактного мышления, понимания, речи и других когнитивных (познавательных) способностей. Причиной многих деменций становятся НДЗ.

Болезнь Альцгеймера (БА)

Болезнь Альцгеймера (сенильная деменция Альцгеймеровского типа) впервые описана немецким неврологом и патологом Альцгеймером в 1907 году. Болезнь Альцгеймера – деменция, относящаяся к первичнодегенеративным заболеваниям с медленным прогрессирующим (от 8 до 12 лет) снижением познавательных функций, в первую очередь памяти, расстройств поведения, что в итоге приводит к смерти. БА является наиболее частой причиной деменции (50-70%) в пожилом и старческом возрасте.

В пусковых механизмах развития БА большую роль играют генетические мутации и факторы риска (особенно – возраст).

В настоящее время в качестве ключевого момента в развитии БА рассматривается внеклеточное отложение бета-амилоида – нерастворимого производного предшественника белка амилоида (АРР) с последующим формированием сенильных бляшек. Образование нерастворимых отложений бета-амилоида приводит к гибели нейронов предположительно вследствие индукции апоптоза, а также прямого токсического действия этого белка клетки нейроглии, приводящего к патологической активации микроглии и запуску процессов иммунного воспаления

Болезнь Альцгеймера

тельце Леви в нейроне черной субстанции (источник Barow Neurological Institute website) Болезнь Паркинсона (БП)

Болезнь Паркинсона  - одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний среднего и пожилого возраста, впервые была описана Джеймсом Паркинсоном в 1817 году как дрожательный паралич. БП является хронической неуклонно прогрессирующей болезнью, которая встречается во всех популяциях мира. Частота встречаемости этого заболевания среди людей старше 65 лет составляет 1-3%. Основным признаки БП: повышенный тонус скелетной мускулатуры, пониженная двигательная активность, низкочастотный тремор конечностей и других частей тела в покое и другие.   

При БП постепенно гибнут дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции,  что приводит к резкому снижению концентрации нейромедиатора дофамина в полосатом теле, а также накаливаются внутриклеточные включения в сохраненных нейронах (так называемые тельца Леви), главным компонентом которых является белок альфа-синуклеин.

Болезнь Паркинсона

Гибель клеток при накоплении полиглутамата Болезнь Гентингтона

При Болезни Гентингтона наблюдаются двигательные нарушения в виде беспорядочных, отрывистых и нерегулярных движений, которые больной не в состоянии сознательно полностью контролировать. Заболевание называется по имени американского психиатра, впервые ее описавшего, и относится к наследственным прогрессирующим болезням. При развитии болезни происходит избирательная гибель нейронов коры и полосатого тела. Вероятно, при болезни Гентингтона мутация в гене белка гентингтина (hungtingtin) наделяет белок разрушительной функцией. Внутриклеточные включения нейронов, состоящие из гентингтина и убиквитина (ubiquitin), появляются у пациентов и у моделей болезни Гентингтона, созданной на трансгенных мышах. К другим механизмам, способствующим развитию неврологической патологии, относятся, вероятно, оксислительный стресс, нарушенный энергетический обмен веществ, патологические взаимодействия белков и апоптоз (утрата клеток).

Процесс нейродегенерации: основные звенья

Dr. David Borchelt В процессе развития НДЗ задействовано множество механизмов. Разные группы ученых придерживаются разных взглядов на то, какие процессы являются наиболее важными (критическими) в развитии НДЗ. Здесь мы рассмотрим основные процессы, протекающие в нервной системе при развитии болезни.

Генетика

На сегодня найдено несколько генов, в той или иной степени ответственных за развитие какого-либо НДЗ. Так, например, за развитие семейной формы БП ответственен ряд мутаций, главным образом, в гене альфа-синуклеина. Кроме этого гена в возникновении семейной формы болезни участвуют такие гены, как parkin, DJ-1, а также ген гидролазы L-1. Однако обусловленные генетической причиной случаи заболевания достаточно редки, большинство случаев являются возникают спонтанно и являются следствием травм, воздействием вредных веществ и т.д. БА обусловлена мутациями в нескольких генах, и в связи с этим выделяют несколько форм заболевания (AD1, AD2, AD3, AD4, AD5). Генетический дефект, приводящий к болезни Гентингтона, обусловлен увеличением количества тринуклеотидных повторов (CAG) в гене гентингтина (4 хромосома), которые в белке затем будут представлены как полиглутаминовый повтор. Есть также множество генов, которые не напрямую ответственны за развитие НДЗ, но их разные варианты (аллели) определяют предрасположенность к этим болезням.

Например, Dr. David Borchelt (Johns Hopkins Medical Institutions, США) занимается изучением наследуемых неврологических зоболеваний, в том числе и редких наследуемых (семейных) форм БА, бокового амиотрофного склероза и болезни Гентингтона.

 К протеинопатиям, т.е. болезням, которые связаны с накоплением нерастворимых внутриклеточных белковых отложений, относятся такие НДЗ, как, например, БА и болезнь Гентингтона. Накапливающиеся агрегированные белки мешают нормальной жизнедеятельности клетки и осуществлению различных внутриклеточных процессов.

Для разрушения этих отложений необходимо задействовать определенные клеточные системы клиренса (очистки):

- убиквитин-протеасомная система,
Работа убиквитин-протеасомной системы
- аутофагосомно-лизосомная система.
Работа аутофагосомно-протеасомной системы
При нарушении функции одной или обеих этих систем процесс накопления белковых агрегатов нарушается, что в конечном итоге приводит к гибели клетки.

Накопление активных форм кислорода (АФК) в митохондриях (окислительный стресс) – одна из центральных патологий при нейродегенерации. Связанное с эти процессом нарушение работы митохондрий играет важную роль в запуске апоптоза нейронов, и приводит (вместе с другими факторами), к НДЗ.

Воспаление в ЦНС

Воспалительная реакция в ЦНС Известно, что нейродегенеративные изменения в мозге сопровождаются воспалительной реакцией ЦНС. Воспалительный процесс в мозге при БА включает острую фазу, обеспечиваемую действием цитокинов IL-1 и IL-6, активацию каскада комплемента, завершающуюся выделением анафилотоксинов, образование мембранно-активного комплекса, а также активацию микроглии. Медиаторы нейровоспалительных процессов цитокины IL-1 и IL-6 могут проявлять нейротоксичность и обеспечивать нейродегенеративное действие бета-амилоида; активированная микроглия может секретировать внутренние нейротоксические факторы; мембранно-активный комплекс, формируемый в отростках нейронов может разрушать целостность мембран нервных клеток; воспалительный каскад комплемента может запускать окислительный стресс в ЦНС. Роль микроглии в процессе нейродегенерации изучена не до конца. Предполагается, что глиальные клетки могут участвовать в процессах как регенерации (обеспечивать разрушение бета-амилоида и защищать клетки), так и дегенерации.

Sargsyan SA, Monk PN, Shaw PJ.Sargsyan SA, Monk PN, Shaw PJ. Микроглия участвует в повреждении мотонейронов при боковом амиотрофном склерозе 

Роль нейропептидов и нейротрофинов

 Открытие нейротрофических пептидных факторов побудило к формированию новой стратегии - пептидергической, или нейротрофной терапии нейродегенеративных патологий. Однако до сих пор роль нейропептидов и значение пептидергических механизмов в развитии НДЗ изучена не до конца. Известно, что повреждение периферических нервов и нервных окончаний, развивающееся при нейродегенерации,  вызывает значительные изменения в экспрессии нейропептидов. Кроме того, нейропептиды участвуют в запуске апоптоза.

Из 200 известных на сегодня нейропептидов около 20 связаны с развитием БА. При развитии заболевания наблюдается значительное снижение уровня нейромедиаторов (ацетилхолина, норадреналина, серотонина, аминокислот) и нейропептидов (соматостатин, вещество Р в нервной ткани больных БА), свидетельствуя о том, что клинические симптомы болезни могут быть, хотя бы отчасти, связаны с изменением в системе химической коммуникации в нервной ткани.
Сенильные бляшки, образующиеся в мозгу больных БА, содержат катехоламины, ацетилхолинэстеразу, нейропептид Y, соматостатин, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), холецистокинин, вещество Р. Обнаружено,  что в спинномозговой жидкости пациентов с БА снижено содержание нейропептида Y. В коре головного мозга, гиппокампусе, базальных ганглиев и спинномозговой жидкости значительно снижено количество вещества Р и соматостатина, в лобных долях -  вазопрессина. Большинство перечисленных нейропептидов могут участвовать в регуляции когнитивных функций, таких как способность к обучению и память.
В то же время, содержание некоторых возрастает, например, лейцин-энкефалина и динофрина в лобных долях.

Jimenez-Corral, C., J. C. Moran-Sanchez, et al. Нейропептиды и болезнь Альцгеймера

Новое в лечении НДЗ – нейропептиды и природные модуляторы

Структура нейропептида Y Нейропептиды: общие сведения

К нейропептидам относят любые пептиды, локализованные в нервной ткани и участвующие в регуляции функций ЦНС. В настоящее время известно около 100 нейропептидов, которые синтезируются различными популяциями нейронов мозга млекопитающих.  Их молекулы, представляющие собой короткие аминокислотные цепи, "нарезаются" из более крупных белковых молекул-предшественников ферментами протеолиза (процессинг нейропептидов) лишь "в нужном месте и в нужное время" в зависимости от потребностей организма. Нейропептиды существуют всего несколько секунд, но длительность их действия может измеряться часами.

Популяции нейронов отличаются друг от друга по типу синтезируемых пептидов, т.е. имеют разный биохимический фенотип. Например, в субпопуляции нейронов (около 3000 клеток) дугообразного ядра гипоталамуса коэкспрессируется 3 типа снижающих аппетит пептидов: α-меланоцитстимулирующий гормон (α-MSH), галанин-подобный пептид и CART, а в другой субпопуляции этого же отдела – 2 возбуждающих аппетит пептида – нейропептид Y и белок AGRP (agouti-related peptide). И это не единственные пептиды дугообразного ядра, здесь также экспрессируются β-эндорфин, динорфин, энкефалин, галанин, грелин, нейротензин, нейромедин U, соматостатин и др. Эти пептиды высвобождаются централизованно и взаимодействуют с рецепторами других нейронов. Нейроны, синтезирующие нейропептид Y, также продуцируют нейромедиатор с ингибиторными свойствами ГАМК.

Пептиды участвуют в передаче информации как и нейромедиаторы, однако в отличие от последних, могут принимать участие в регуляции поведения (например, материнского).
Структура G-белка Обычно нейропептиды взаимодействуют с рецепторами посредством связывания с G-белком. (Процесс передачи сигнала через G-белок вы можете увидеть здесь).Тогда как медиаторы воздействую на возбудимость других нейронов либо деполяризуя, либо гиперполяризуя их, нейропептиды обладают более широким спектром действия: они могут влиять на генную экспрессию, местный кровоток, образование синапсов и морфологию клеток нейроглии. Кроме того, в отличие от нейромедиаторов, они обладают продолжительным действием.

Регуляторные пептиды осуществляют контроль за экспрессией вторичных клеточных переносчиков, цитокинов и других сигнальных молекул, а также за запуском генетических программ апоптоза , антиапоптозной защиты, усиления нейротрофического обеспечения. Такие регуляторные (модуляторные) влияния способствуют слаженной работе  сложных и часто разнонаправленных молекулярно-биохимических механизмов, восстанавливая их нормальный баланс.  Нейропептидов имеют несколько групп связывания, предназначенных для разных клеточных рецепторов - это объясняет их полифункциональность. Физиологическая активность нейропептидов во много раз превышает действие непептидных соединений.

Биохимическая цепочка синтеза нейропептида завершается его взаимодействием со "своим" рецептором на основе химического закона "узнавания". Обнаружение специфических для определенного нейропептида рецепторов в какой-либо клетке, ткани, органе означает, что он участвует в регуляции исследуемого процесса. Рецепторы обнаружены почти для всех физиологически значимых пептидов. Более того, для многих из них установлены подтипы рецепторов, специфичных для различных клеток и для определенных химических типов пептида.

Почему именно нейропептиды?

Структура глиального нейротрофического фактора (GDNF) В течение последних десяти лет в ходе многочисленных клинических исследований были изучены эффекты многих антиоксидантов, ингибиторов локального воспаления, статинов, нейротрофических факторов, нейропептидов на процессы нейродегенерации.

Для многих нейропептидов предложены "биологически активные конформации", обладая которыми пептид предпочтительно вступает во взаимодействие с рецептором. На основе конформационных моделей вырабатываются принципы направленного синтеза эффективных аналогов нейропептидов, устойчивых к действию протеаз организма и обладающих известными побочными эффектами. На сегодняшний день получены сотни аналогов нейропептидов, некоторые из них нашли применение в медицине (тиролиберин, аналоги АКТГ и соматостатина и др.).  

Нейропептиды играют особую роль, так как являются эндогенными регуляторами функций ЦНС и имеющие ряд преимуществ перед другими группами нейропротективных препаратов:

  • высокая физиологическая активность (во много раз выше, чем у непептидных соединений);
  • наличие нескольких групп связывания для разных клеточных рецепторов и способность к регулции экспрессии других сигнальных молекул, что обеспечивает многофункциональность нейропептидов;
  • короткое время жизни, обеспечивающее минимум побочных эффектов;
  • способность проникать через гематоэнцефалический барьер;
  • наличие трофических, ростовых, противовоспалительных, медиаторных и эффекторных свойств.
члены Neuropeptides Group, Hovard Florey Institute Нейропептиды, их участие в развитии болезни и возможное использование в ее лечении сегодня изучают во множестве лабораторий, которые располагаются в разных странах. Географию изучающих нейропептиды стран вы можете посмотреть здесь.
Так, например, в институте Hovard Florey (Австралия) существует группа по изучению нейропептидов (Neuropeptide Group), в состав которой входит 7 лабораторий (лаборатория рецепторов нейропептидов, лаборатория нейробиологии пептидов и т.д.).
Michael J. Kubek Так как многие нейропептиды проявляют выраженные нейротрофические ростовые свойства и легко проникают через гематоэнцефалический барьер (в отличие от полипептидных цепей факторов роста), трудно переоценить их потенциальную терапевтическую значимость.

Основной проблемой при применении нейропептидов для лечения является проблема доставки их в ЦНС: нейропептиды очень быстро разрушаются под действием особых пептидаз, время их действия очень ограничено, а потери по пути в ЦНС остаются большими. В попытках преодолеть эту проблему исследователи предлагают технически сложные инвазивные (с вмешательством в организм) методы, например, ученые из США  вводили глиальный нейротрофический фактор (GDNF) через канюлю. Использовать этот метод достаточно проблематично, поэтому в настоящее время перспективна разработка нейропептидов, защищенных от действия пептидаз (иногда одновременно с нейропептидами применяют пептиды-ингибиторы протеаз, позволяющие значительно повышать продолжительность их действия). Кроме того, ведется работа по созданию нейропептидов, обладающих повышенной проникающей способностью через гематоэнцефалический барьер с использованием других путей введения, например, через назоталамический путь (через нос). Первые шаги в этом направлении уже сделаны. Так, Michael J. Kubek (Indiana University School of Medicine, Indianapolis) предложил новый способо доставки нейропептидов в ЦНС, для которого гематоэнцефалический барьер не является помехой. Он разработал назальный спрей с наночастицами содержащими нейропептиды. В 2007 году за эту работу он был удостоен премии CURE Award Grantees.


Grondin R et al. Хроническое контролируемое введение GDNF обечпечивает структурное и функциональное улучшение при паркинсонизме у обезьян

Нейропептиды и нейротрофины: противовоспалительное действие

Роль микроглии в нейродегенерации Можно условно выделить два основных направления защитной терапии при нейродегенерациях: первичную и вторичную. Первичная включает прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток (реакций глутамат-кальциевого каскада), вторичная – прерывание отсроченных механизмов смерти клеток (окислительного стресса, нарушение баланса цитокинов, локального воспаления, апоптоза, нарушения иммунотрофической функции и т.д.).

Активация микроглии в результате ответа на повреждение нервной системы различными нейротоксинами или напрямую иммунным воздействием играет, например, важную роль при дегенерации дофаминэргической передачи при БП. Активированная микроглия (и астроглия в меньшей степени) может синтезировать огромное количество провоспалительных и нейротоксических факторов, таких как цитокины, свободные радикалы и др.

Известно, что нейропептиды способны регулировать активность про- и противовоспалительных цитокинов через модуляцию активности их рецепторов. При этом восстановление нормального баланса цитокинов происходит более эффективно, чем при воздействии на отдельные цитокиновые системы. Как правило, цитокиновые эффекты нейропептидов сопровождаются их влиянием на образование NO (оксида азота) и другие.

Block ML, Zecca L, Hong JS. Молекулярные механизмы нейротоксичности, опосредуемой микроглией

Нейропептиды и нейротрофины против апоптоза

Апоптоз нейронов Новым направлением в исследовании нейропептидов стало определение их роли в регуляции апоптоза. Существует определенная параллель между информацией об участии нейропептидов и нейротрофических факторов роста в развитии неврологических расстройств и причастностью этих химических регуляторов к апоптозу нейронов. Нейротрофические ростовые факторы можно разделить на те, которые играют роль индукторов апоптоза в нервной ткани и те, которые противодействуют его развитию.

Например, в исследованиях последних месяцев подтверждено участие фактора некроза опухоли (TNF) в апоптозе глиальных клеток и нейронов вследствие аутоиммунной нарушений и мультисклероза. В то же время, образование АФК продуктов при болезни Гентингтона, вызываемое эксперименте внесением дофамина, ингибировалось в нейронах стриатума нейротрофическим фактором мозга (BDNF). Показано, что содержание BDNF в гиппокампе у пациентов с БА снижено. Этот фактор рассматривается также как потенциальный терапевтический агент для использования при патологии мотонейронов и БП.

Вазоактивный пептид эндотелина-1 и его рецепторы (ЕТА) участвуют в ишемической патологии мозга и в то же время получена информация о его антиапоптической активности. На ряде моделей нейроапоптоза было также продемонстрировано защитное действие кальцитонинового нейропептида (CGRP) и пептидного фрагмента ангиотензина IV. (Интересно, что что сам ангиотензин II, также как и пептид кальцийнейрин, напротив, способствуют индукции проапоптического каскада).

PACAP (pituitary adenylate cyclase activating polypeptide), ВИП и PHI (peptide histidine isoleucine) – структурно сходные нейропептиды, эксрессирующиеся в центральной и периферической нервной системе и обладающие широким спектром биологической активности, выступают как нейромедиаторы, нейромодуляторы и нейротрофические факторы. Недавно на ряде моделей in vitro и in vivo была открыта их нейропротекторная активность. Так, PACAP и ВИП защищали клетки от нейротоксического действия этанола, пероксида водорода, бета-амилоида и т.д. Кроме того, PACAP оказался активен в отношении глутамата и фрагмента  человеческого прионного белка 106–126. Оба пептида снижали повреждающее воздействие на мозг и улучшали нейрологические показатели на моделях с БА. Механизм нейропротекторного действия PACAP, вероятно, заключается в активации аденилатциклазы и MAP-киназы и ингибировании каспазы-3. Кроме того, PACAP стимулирует астроциты, которые высвобождают нейропротекторные факторы, такие как хемокины RANTES и MIP-1. ВИП тоже, по видимому, вовлечен в стимуляцию астроцитов, которые в ответ на активацию им высвобождают нейропротекторные пептиды ADNF и ADNP, а также некоторые цитокины.
Проф. Illana Gonez Профессор Illana Gonez с коллегами (Tel Aviv University) обнаружила, что нейропептид ADNF действует в крайне малых концентрациях (10-100 молекул на клетку), поэтому именно он хорошо подходит для разработок лекарственных препаратов на его основе. Так, например, короткие фрагменты ADNF ADNF-14 ADNF-9 предотвращают смерть нейронов при БА. Нейропептид NAD, состоящий из 8 аминокислот и сходный по строению с ADNF, предотвращал когнитивные нарушения у моделей с БА.
Нейропептиды защищают нервную систему от повреждения Ученые из института нейробиологии Макса Планка, Германия привели неоспоримые доказательства, что присутствие нейротрофического фактора GDNF и его рецептора Ret необходимо для выживания нейронов в определенных участках мозга. Исследователи инактивировали у мышей рецепторы двух нейротрофических факторов в черной субстанции (гибель нейронов именно в этой части мозга ответственна за развитие БП). Сначала мозг этих мышей развивался нормально, однако с возрастом наблюдалось снижение количества дофаминергических нейронов (процесс, имеющий место у больных БП).

Такие свойства этих нейропептидов свидетельствуют о том, что их можно рассматривать как возможные терапевтические агенты для лечения психоневрологических расстройств, связанных с нейродегенерацией. 


Olivier Blondel et al. Регуляция нейрональной дифференцировки специфическими сигналами со стороны глиальных клеток

Illana Gozes et al. Интраназальный прием ADNF в фемтомолярных концентрациях улучшает результаты теста в водном лабиринте Морриса 

Введение генов нейротрофинов

На рисунке показано изображение синтеза нейротрофического фактора (вверху) или нейромедиатора (внизу) в генетически модифицированных клетках. В обоих случаях, происходит транскрипция введенной генетической конструкции, и синтез белка. В случае нейротрофического фактора, белок затем секретируется во внеклеточное пространство.   Другой предлагаемый подход для лечения нейродегенеративных заболеваний, кроме введения готового нейропептида, - использование вирусных векторов, несущих его ген, способный скорректировать заболевание.

В работах на экспериментальной модели БП (крысы с денервацией черной субстанции) производилась инъекция аденовирусного вектора, содержащего ген пептида GDNF. При этом возрос уровень синтеза дофамина, а также значительно улучшились двигательные и поведенческие реакции крыс.

Одним из подходов в лечении НДЗ может быть трансплантация не нейронов, а других (например, глиальных) клеток, "нагруженных" генами ростового фактора. Как показано в одной из работ культура клеток астроцитов человека может быть трансдуцирована с помощью ретровирусного вектора, несущего ген нейронального ростового фактора. При этом наблюдается высокая степень экспрессии мРНК и синтез активного ростового фактора (41 нг в день на каждые 10000 клеток).

Конкретным приложением такой методики было применение векторов на основе адено-ассоциированных вирусов, несущих ген трофического фактора и маркерный ген, что может серьезно увеличить шансы на выживаемость нейронов Полученные результаты могут открыть значительные перспективы в лечении болезни Гентигтона и БП.

Kaplitt M.G., Loewy A.D. Вирусные векторы. Генная терапия и ее применение в нейронауке

Другие природные вещества

Тесная взаимосвязь БА и феномена накопления АФК в клетках ЦНС отмечена уже давно, на ее основе появилась теория окислительного стресса БА. При БА АФК образуются как в результате прямого действия бета-амилоида на клетки ЦНС, так и в результате активации клеток микроглии в областях формирования амилоидных бляшек и нейрофибрилярных клубков. В результате клетка оказывается в состоянии окислительного стресса, для борьбы с которым можно либо использовать введение «внешних» антиоксидантов, либо активировать внутриклеточные антиоксидантные системы. Поэтому многие природные вещества с антиоксидантной активностью успешно используются для облегчения симптомов БА и некоторых других неродегенеративных болезней.
Cai Song, PhD Возможность использовать природные модуляторы в борьбе с нейродегенерацией изучают сегодня во многих лабораториях. Причем спектр веществ очень широкий - от гормонов человека до экстрактов лекарственных растений. Например,  Prof. Cai Song (University of Prince Edward, Исландия) изучает влияние жирных  кислот омега-3 и 6 и растительных экстрактов на воспалительные процессы в нервной системе моделей с БА и БП. В этой же лаборатории ведутся исследования функций мелатонина, а также изучают взаимодействие клеток микроглии, астроцитов и нейронов при развитии нейродегенерации.
1. Токоферол. Среди природных веществ антиоксидантные свойства доказаны для витамина Е (токоферол). В последних исследованиях было выяснено, что он обладает также и антиапопотозной активностью. Он существенно замедляет развитие патологии у больных БА.
Гингко билоба   2. Гинкго Билоба. Его экстракт обладает нейропротекторным действием, связанным с его антиоксидантой активностью, кроме того, он стимулирует познавательную функцию. Интересно (и особенно важно, но пока трудно объяснимо) – это его выраженные трофические и репаративные свойства на препаратах культуры клеток подвергнутых действию бета-амилоида.

3. Нейрострол, растительный тритерпен. Его антиоксидантные свойства в 15 раз выраженнее чем у a-токоферола (витамина Е). Обладает также противовоспалительной активностью. Улучшает память и обучаемость на экспериментальных животных моделях. Он рекомендован к дальнейшим клиническим испытаниям на больных БА.
Prof. Michel Baudry 4. Стероидные гормоны.

Prof. Michel Baudry (Universty of South Carolina) изучает механизмы потенциального защитного действия эстрогенов и других подобных стероидов при БА. Почему именно эстрогенов? Не стоит забывать, что развитие НДЗ во многом протекает параллельно с развитием гормональных нарушений на фоне общего процесса старения организма. Установлена взаимосвязь между снижением уровня эстрогенов и риском развития БА.

Известно, что стероидные гормоны могут оказывать регулирующее действие на нервные клетки по нескольким механизмам. Во-первых, они могут взаимодействовать со  специфическими гормональными рецепторами, что приводит к активации последних и транслокации в ядро, где они действуют как факторы транскрипции, регулируя экспрессию генов. В последние годы обнаружено, что отдельные стероидные гормоны могут синтезироваться в нервных клетках и модулировать нервную передачу путем прямого взаимодействия с рецепторами нейромедиаторов. Такие стероидные гормоны название нейроактивных стероидов. Кроме того, они хорошие антиоксиданты. Сейчас  наиболее активно разрабатывается группа нейропротекторов на основе эстрадиола и его производных. В ряде работ показано, что 17-b эстрадиол (17bE), его изомер 17-a эстрадиол (17aЕ) и другие производные эффективно блокировать внутриклеточное накопление АФК и таким путем защищать нейроны от токсического действия многих факторов, в том числе и окислительного стресса. В экспериментах на культуре нервной ткани было установлено, что кроме антиоксидантного действия 17bЕ бета-амилоида и блокировать его токсическое действие.


Заместительная терапия эстрогеном в лечении начальной и умеренной форм болезни Альцгеймера (результаты клинического исследования)
5. Мелатонин. Эндогенный гормон мелатонин вырабатывается в мозге шишковидной железой, регулирует ритмы день/ночь. Известно, что расстройство сна часто встречается при БА. Уровень мелатонина падает с возрастом и еще более – при развитии БА. Доказано, что мелатонин способен оказывать выраженное протекторное действие против развития окислительного стресса ЦНС. В прямых экспериментах на культуре клеток и в опытах на животных показано, что кроме прямого антиоксидантного действия, он защищает от нейротоксического действия бета-амилоида и препятствует апоптозу.  Важно, что мелатонин свободно проникает через гематоэнцефалический барьер в мозг и практически не имеет побочных эффектов даже при систематическом применении.

В заключение

Итак, мы видим, что природные вещества (как те, которые синтезируются в организме человека, так и те, которые можно выделить из других биологических объектов) могут успешно конкурировать с синтетическими препаратами для лечения НДЗ. Однако многие из них требуют дальнейшего тщательного изучения, так как их эффекты во многом неоднозначны,  и они могут как  стать решением проблемы развития возрастных нейродегенеративных изменений в ЦНС, так и послужить причиной развития патологии. Это прежде всего связано с тем, что нейропептиды в организме выполняют множество функций, поэтому даже небольшой сдвиг в их нормальном содержании может оказать очень сильное воздействие.

Здесь, конечно, перечислены далеко не все  природные модуляторы функций  ЦНС, многие из потенциально полезных веществ просто не протестированы и сведений о их нейропротекторной функции крайне мало. Необходимо наладить скрининг таких веществ-кандидатов, их тестирование на различных моделях - от клеточных культур  до млекопитающих.  

Перспективы

Среди основных проблемам при поиске и создании препаратов-нейропротекторов на основе нейропептидов и природных веществ можно назвать:


  • недостаточный уровень знаний о молекулярных и генетических механизмах развития НДЗ;


  • отсутствие удобных и моделей для отбора соединений.

Поэтому сейчас огромное внимание уделяется таким фундаментальным исследованиям (которые, несомненно, через короткое время дадут практические результаты), как изучение молекулярно-генетических  механизмов развития НДЗ. Одновременно  активно ведется изучение того, какие именно нейропептидные системы и каким образом задействованы в разных НДЗ (например, равновесие икаких конкретно нейропептидов нарушается при развитии БА). Все более перспективным в настоящее время научным направлением становятся исследования с использованием генетически модифицированных животных (прежде всего, трансгенных мышей), эффективно моделирующих НДЗ.

Кроме того, одной из нерешенных  на сегодня проблем в использовании различных нейротрофных факторов, польза которых уже доказана, остается проблема их доставки в ЦНС (преодоление гематоэнцефалического барьера), так что перспективны исследования в области создания и оптимизации векторов для их доставки (например, разработка систем низкомолекулярных пептидов и липидных наночастиц, обеспечивающих проникновение через кишечную стенку). 


Литература по теме:

T. Saito, Y. Takaki, N. Iwata, J. Trojanowski, T. C. Saido, Alzheimer's Disease, Neuropeptides, Neuropeptidase, and Amyloid- Peptide Metabolism. Science's SAGE KE (22 January 2003)

Olivier Civelli Rainer K. Reinscheid and Hans-Peter Nothacker Orphan receptors, novel neuropeptides and reverse pharmaceutical research 

Neuropeptide Y: Its multiple effects in the CNS and potential clinical significance Neurology, Vol. 72, Issue 11, 1016-1020, March 17, 2009

Silva AP, Xapelli S, Grouzmann E, Cavadas C.The putative neuroprotective role of neuropeptide Y in the central nervous system. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2005 Aug;4(4):331-47.

Markus Heilig, Magnus Sjögren, Kaj Blennow, Rolf Ekman, Anders Wallin Cerebrospinal fluid neuropeptides in Alzheimer's disease and vascular dementia. Volume 38, Issue 4, Pages 210-216 (15 August 1995)


Gozes I.  et al. Neuropeptides and Neuronal Survival: Neuroprotective Strategy for Alzheimer's Disease. Annals of the New York Academy of Sciences
Volume 814 Issue Neuropeptides in Development and Aging, Pages 161 - 166
 

Laurel Johnson Neuropeptide Changes in Transgenic Mice as a Model of Alzheimer’s Disease

Margarita Diez et al. Neuropeptide alterations in the hippocampal formation and cortex of transgenic mice overexpressing β-amyloid precursor protein (APP) with the Swedish double mutation (APP23)
 

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter