0
8215

Модификации белка

Многие белки и секретируемые пептиды претерпевают различные структурные изменения в результате котрансляционных и посттрансляционных модификаций, т.е. во время или после завершения их синтеза рибосомами. Роль большинства этих модификаций не выяснена; некоторые из них случайны и, по-видимому, не имеют функционального значения, но есть и такие, которые важны для жизни клетки, так как они тщательно контролируются специфическими ферментами.

на сайте с 5 октября 2009

Сатаро Гото доказал, что при ограничивающей диете карбонилирование гистонов идет быстрее, что уменьшает окислительный стресс.

Sataro Goto

Место работы: Токийский Институт Геронтологии (Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology)

Основные темы исследований:
1) Роль эпигенетических процессов в старении;
2) Биохимические аспекты ограничивающей диеты на модели грызунов;
3) Различные возраст зависимые модификации сайт-специфичных гистонов в печени крыс.

Цель исследований:
Мы заинтересованы в первую очередь в увеличении количества здоровых пожилых людей, а не в радикальном продлении жизни, поэтому изучался эффект ограничивающей диеты, вводимой в конце жизни грызунов.

Результаты исследований
Внутри-  и внеклеточные протеины подвержены многочисленным формам посттрансляционных модификаций. Большинство из них физиологичны, например, фосфорилирование и гликозилирование, некоторые из них не физиологичны и потенциально вредные, такие как окисление и гликация.
Биологическое старение можно определить как физиологический спад со временем, который вероятно вызван изменением белка. Изменение белка по большей части сгенерировано пост-трансляционными модификациями. Карбонилирование белка, которое начинается с остатков лизина и аргинина считаются маркерами окислительного разрушения белка. Количество карбонилированных белков с возрастом возрастает и предполагается научиться управлять этим процессом.



Гистоны – высоко основные белки, формирующие комплексы с ДНК, образованные нуклеосомами и хроматином. Ряд пост-трансляционных модификаций гистонов определяет функции хроматина, включая ацетилирование, метилирование, фосфорилирование и убиквитинирование. Тем не менее, очень малоизвестно о карбонилировании гистона, особенно, что касается старения.
Было обнаружено, что в печени крыс карбонилирование происходит в гистонах H1, H2A, H2B и H3, но никогда не в H4. Было отмечено, что длительность карбонилирования была более низкой у старых крыс, чем у молодых животных. Это открытие несколько парадоксально, т.к. обычно считалось, что белковое карбонилирование с возрастом увеличивается. Любопытен тот факт, что у старых животных, находящихся на ограничивающей диете (ОД) в течение двух месяцев карбонилирование идет быстрее по сравнению с аналогичными мышами, но питающиеся обычно, эти данные противоположны изложенным в литературе, т.е. происходит уменьшение окислительного стресса благодаря ОД.
Полученные данные о том, что замедленное карбонилирование в основных аминокислотных остатках, будет увеличиваться в гистонах, соответствуют тому факту, что хроматин более сконденсирован у старых животных, таким образом можно уменьшать активность гена, отвечающего за транскрипцию, копирование и исправление ДНК. Ацетилирование, один из известных процессов модификации гистонов, также уменьшается в остатках 9 и 14 H3 у старых крыс и повышается при ОД, соответствующей тому, что количество сконденсированного хроматина с возрастом увеличивается. Таким образом, эти результаты указывают на возможную роль модификации гистонов в старении и ограничивающей диете (pubmed).

Основные публикации по теме:

1. Различные возраст зависимые модификации сайт-специфичных гистонов в печени крыс.
Age-related difference of site-specific histone modifications in rat liver.
Kawakami K, Nakamura A, Ishigami A, Goto S, Takahashi R. Biogerontology. 2008

2. Ограничение калорий оптимизирует протеасомы, связанные со старческим уменьшение массы мышц крысы, определяющее саркопению.
Caloric restriction optimizes the proteasome pathway with aging in rat plantaris muscle: implications for sarcopenia.
Hepple RT, Qin M, Nakamoto H, Goto S. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 295: 1231-1237, 2008

3. Как клетка справляется с окислительным стрессом.
Hormesis and Exercise: How the cell copes with oxidative stress.
Li Li Ji, Zsolt Radak, Sataro Goto Am J Pharmacol Toxicol 3: 41-55, 2008

4. Карбонильная модификация в гистонах печени крысы: уменьшение с возрастом и увеличением в соответствии с диетическим ограничением.
Carbonyl modification in rat liver histones: Decrease with age and increase by dietary restriction.
Sharma R, Nakamura A, Takahashi R, Nakamoto H, Goto S Free Radic Biol Med 40: 1179-1184, 2006

Контакты
Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology,
Sakae-cho 35-2, Itabashi-ku, 173-0015
Tokyo, Japan.
Tel.: +81-3-3964-3241;
Fax: +81-3-3579-4776.
goto@tmig.or.jp

Роджер Юнгер показал непосредственное участие лептина в процессе борьбы с липидными перегрузками.

Roger H. Unger

Место работы: Отдел Внутренней Медицины, Юго-Восточный Медицинский Центр в Далласе Техасского Университета (Department of Internal Medicine, UT Southwestern Medical Center at Dallas)

Основные темы исследований:
1) Лептин и продолжительность жизни: блокировка последствий липидной перегрузки;
2) Долголетие, липотоксикация и лептин: адипоциты защищают от переедания и голода;
3) Липоапоптоз: его механизм и им вызываемые болезни.

Цель исследований
Изучить физиологическую роль лептина, как липорегулирующего гормона, ответственного за поддержание внутриклеточного гомеостаза, несмотря на постоянно изменяющееся количество потребляемых калорий. Роджер Юнгер считает, что метаболический синдром человека является эквивалентом липотоксического синдрома грызунов.

Результаты исследований
Лептин связывает внутриклеточный жир в неадипоциты и адипоциты и, поддерживая внутриклеточный гомеостаз, влияет на способность клеток противостоять вызывающим болезнь экологическим волнениям. Лептин эффективно расщепляет излишек жирных кислот в адипоцитах посредством его центрального действия, которое сдерживает переедание, чтобы успели увеличиться адипоциты для освобождения места для хранения, и через периферийное действие, чтобы ускорить окисление избыточных жирных кислот (ЖК).
Невозможность расщепления липидов приводит к их накоплению, дисфункции и апоптозу в органах, вовлеченных в метаболический синдром, и апоптоз, вызванный нелипидными факторами может быть липид-зависимым и поэтому его можно предотвратить снижением содержания внутриклеточных липидов, действие, которое на ряду с другими содержит признаки, по крайней мере, двух генов долголетия. Исследование этих направлений развивает новые стратегии профилактики болезней и продление жизни (pubmed).




Проведенные исследования на грызунах показали, что лептин, гормон продуцируемый телами жировых клеток, понижает уровень сахара в крови. Данное открытие может привести к появлению альтернативы инсулину для больных диабетом 1ого типа (pubmed).


Доктор Р. Юнгер предположил, что некоторые компоненты метаболического синдрома тучных людей и старческой саркопении могут быть результатом недостатка липорегулирующего лептина, который необходим для предотвращения липидной перегрузки при недостаточной массе тела и липоапоптоза в определенных системах органов (pubmed).

Основные публикации

1. Липидная перегрузка: метаболическая травма и метаболический синдром.
Lipid overload and overflow: metabolic trauma and the metabolic syndrome.
Unger RH. Trends Endocrinol Metab 14:398–403, 2003

2. Болезни липорегуляции: новые перспективы в лечении тучности и связанных с этим нарушений.
Diseases of liporegulation: new perspective on obesity and related disorders.
Unger RH, Orci L. FASEB J 15:312–321, 2001

3. Долголетие, липотоксикация и лептин: адипоциты защищают от переедания и голода.
Longevity, lipotoxicity and leptin: the adipocyte defense against feasting and famine.
Unger RH. Biochimie 87:57–64, 2005

4. Диабет и апоптоз: липотоксикация.
Diabetes and apoptosis: lipotoxicity.
Kusminski CM, Shetty S, Orci L, Unger RH, Scherer PE. Apoptosis. 2009 Dec;14(12):1484-95. Review.

Контакты
UT Southwestern Medical Center at Dallas,
5323 Harry Hines Boulevard,
Dallas, TX 75390
Tel.: 214-648-3111
Веб-сайт: http://www.utsouthwestern.edu/index.html

Нир Барзилаи выяснил, что питание с ограниченным поступлением калорий задерживает начало возрастных болезней, включая диабет.

Nir Barzilai

Место работы: Директор, Институт Исследования Старения (Director, Institute for Aging Research), Медицинский Колледж Альберта Эйнштейна (Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University)

Основные темы исследований:
1) Раскрытие генетического компонента старения;
2) Субстратная чувствительность и продление жизни.

Цель исследований
Был произведен комплексный анализ ассоциации генома, чтобы идентифицировать мутации в новых, ранее не описанных генах, которые могут быть связаны с болезнями старения, такими, как сердечно-сосудистые заболевания и рак. Это должно объяснить такое редкое явление, как долголетие. Кроме того, необходимо было выявить механизм биосинтетической магистрали гексозаминов. 

Результаты исследований
Питательная ценность играет важную роль в модуляции начала различных возрастных заболеваний и, следовательно, продолжительности жизни. Ограничение калорий (ОК) предотвращает возрастное увеличение массы тела и задерживает начало возрастных болезней, включая диабет (1,2,3 типов), тогда как избыток питательных веществ приводит к тучности и неблагоприятным метаболическим последствиям. Биосинтетическая магистраль гексозаминов (БМГ) – это клеточная субстратная чувствительность. Была выдвинута гипотеза о том, что субстратная чувствительность с возрастом меняется и это могло бы связать между собой процесс старения, питательный поток и устойчивость к инсулину.




Один хорошо изученный путь субстратной чувствительности - биосинтетическая магистраль гексозаминов (БМГ), которая выражена во всех клетках и органах, кроме печени (см. рис.). Обычно, только примерно 1 % внутриклеточной глюкозы, которая преобразована во фруктозу-6-фосфат (F-6-P), входит в БМГ и основным конечным продуктом этого пути является уридин-дифосфогкюкоза-n-ацетилглюкозамин (UDP-Glc-NAc), субстрат для большинства реакций гликозилирования. Изменения в основных носителях энергии, таких как глюкоза, свободные жирные кислоты (FFAs), или аминокислоты, каждый отдельно или в комбинации, приводят к увеличению движения через БМГ. Образование большого количества UDP-Glc-NAc приводит к расширенному связанному гликозилированию нескольких факторов транскрипции, таких как SP-1.

Благоприятные воздействия ограничения калорий связаны с абсолютным числом потребляемых калорий, а не с определенным распределением макропитательных веществ (т.е. процент от жиров, углеводов или белков). Это отношение предполагает, что на клеточном уровне, пригодность питательных веществ ощущается через “нутрициальный сигнал” и может объяснить и благоприятные воздействия ограничения калорий и вредные эффекты лишних питательных веществ. Фактически, биохимические пути, способные к "ощущению" пригодности питательных веществ, поддерживают гомеостаз и в организме в целом и на клеточном уровне. Вероятно, “клеточная устойчивость к инсулину” ограничивает пригодность потока глюкозы, что может быть адаптивным ответом, регулирующим хранение и распределение питательных веществ (pubmed).

Основные публикации по теме

1. Генотип липопротеина и сохраненный путь для исключительного долголетия людей.
Lipoprotein Genotype and Conserved Pathway for Exceptional Longevity in Humans.
Atzmon G, Rincon M, Schechter C, Shuldiner An, Lipton R, Bergman A, Barzilai N. PLoS Biol. 2006 Apr; 4(4):e113.

2. Биологическое свидетельство для наследования исключительного долголетия.
Biological evidence for inheritance of exceptional longevity.
Atzmon, G., Rincon, M., Rabizadeh, P., and Barzilai, N. (2005) Mech. Ageing Dev. 126(2), 341-5.

3. Роль висцеральной жировой ткани в старении.
Role of visceral adipose tissue in aging.
Huffman DM, Barzilai N. Biochim Biophys Acta. 2009 Oct; 1790(10):1117-23. Epub 2009 Jan 31.

4. Инсулиноподобный фактор роста протеин-3 вызывает устойчивость к инсулину в адипоцитах in vitro и у крыс in vivo.
Insulin-like growth factor binding protein-3 induces insulin resistance in adipocytes in vitro and in rats in vivo.
Kim HS, Ali O, Shim M, Lee KW, Vuguin P, Muzumdar R, Barzilai N, Cohen P.
Pediatr Res. 2007 Feb;61(2):159-64

Контакты
Albert Einstein College of Medicine
Jack and Pearl Resnick Campus
1300 Morris Park Avenue
Belfer Building, Room 701
Bronx, NY 10461
Tel: (718) 430-3144
Email: nir.barzilai@einstein.yu.edu

Леонард Гарент обнаружил ген, контролируя который можно лечить болезни, связанные со старением.

Dr. Leonard Guarente

Место работы: Массачусетский Технологический Институт, США (Massachusetts Institute of Technology, USA)

Основные темы исследований:
1) Изучает молекулярные механизмы, регулирующие старение.
2) Изучает механизмы, посредством которых гены, связанные с SIR2 регулируют продолжительность жизни и ограничение калорий.

Цель исследований
Гарент ставит целью своих исследований не столько радикальное продление жизни, сколько увеличение периода, в течение которого мы здоровы и активны. Он считает, что это приведет нас на другой уровень с точки зрения лечения основных потенциальных болезней старения, таких как диабет, болезнь Альцгеймера, рак и сердечно-сосудистые.

Результаты исследований
Открыл, что продолжительность жизни дрожжей регулируется путем отключения информационного регулятора, известного как Sir 2. В настоящее время его лаборатория исследует роль Sir2 у млекопитающих.

У млекопитающих Sirt1 имеет несколько функций, которые вызывают физиологические изменения, наблюдаемые при ограничивающей калории диете.
Во-первых
, Sirt1 делает клетки более устойчивыми к окислительному и вызываемого радиацией стрессу, что является фенотипом клеток крыс, находящихся на ограничивающей калории диете.
Во-вторых, Sirt1 способствует мобилизации жира из белой жировой ткани, изменение вызвано диетой, что является достаточным, чтобы продлить жизнь. Он делает это путем модулирования активности ключевого регулятора белого жира, PPARg.
В-третьих, Sirt1 является связующим звеном в метаболизме источников энергии метаболически активных тканей. Ограничение калорий животных является эффективным в обмене веществ, что делает их инсулин-чувствительными.
В-четвертых, Sirt1регулирует производство инсулина в бета-клетках поджелудочной железы, которые, очевидно, являются участниками утилизации энергии при ограничении калорий. В некоторых случаях, Sirt1 активируется при голодании или стрессе для выполнения этих функций.
В настоящее время исследуются молекулярные механизмы активации Sirt1 и его функции при обостренных физиологических изменениях, вызванных ограничением калорий.
У млекопитающих есть шесть других Sir2-связанные гена, кроме Sirt1. Ведутся функциональные исследования Sirt2, 3, 4 и 7. По крайней мере, некоторые из них также, похоже, играют определенную роль в ограничивающей калории диете. Sirt2 регулирует чувствительность к инсулину у мышей. Результаты недавних исследований также свидетельствуют о возможной связи между Sirt2 и раком. Sirt4, как Sirt1, играет определенную роль в регулировании производства инсулина в бета-клетках. Эта регуляция является опосредованной из митохондрий, клеточных органелл, где находится Sirt4 (pubmed).



Глюкоза, как источник углерода, стимулирует сигнальную трансдукцию – путь, который включает в себя ГТФ-связывающий белок, ГТФ/ГДФ обменный фактор, аденилатциклазу и цАМФ-зависимую протеинкиназу А (ПКА). Без циклического АМФ, ПКА представляет собой комплекс с ингибирующим протеином Bcy1. Сигнализацию можно уменьшить либо путем снижения уровня глюкозы (ограничение калорий), либо с помощью мутирования гена, кодирующего компоненты реакции (например, Cdc25, Cdc35 или тирозин протеинкиназа (Тпк), показана в красном эллипсе). Это уменьшение сигнализации приводит к увеличению работы Sir2, уменьшению его кофактора НАД и увеличению продолжительности жизни (nature).

Основные публикации по теме:

1. Как работает ограничение калорий?
How does calorie restrriction work?
Kubova, J., and Guarente, L. Genes and Dev. 17, 313- 321, (2003).

2. Генетика и специфичность старения.
Genetics and the specificity of the aging process.
Hekimi, S. and Guarente, L. Science, 299, 1351-1354, (2003).

3. Ограничение калорий увеличивает продолжительность жизни, уменьшая уровень НАДН.
Calorie restriction extends life span by lowering the level of NADH.
Lin, S. J., Ford, E., Haigis, M., Liszt, G., and Guarente, L. Genes Dev. 18, 12-16, (2004).

4. У млекопитающих SIRT1 подавляет фактор транскрипции.
Mammalian SIRT1 represses forkhead transcription factors.
Motta, M. C., Divecha, N., Lemieux, M., Kamel, C., Chen, D., Gu, W., Bultsma, Y., McBurney, M., and Guarente, L. Cell 116, 551-563, (2004).

5. SIRT1 регулирует процент белого жира у мышей: механическая связь между ограничением калорий и старением.
SIRT1 regulates white fat in mice: a mechanistic link between calorie restriction and aging.
Picard, F., Kurtev, M., Chung, N., Topark-Ngarmm, A., Senawong, T, Machado de Oliveira, R., Leid, M, McBurney, M. and Guarente, L. Nature, 429, 771-776. published online June 2, (2004).

Контакты

Novartis Professor of Biology
Ph.D. 1978, Harvard University
Room 68-280
Phone: (617) 253-6965
Fax: (617) 253-8699
Email: leng@mit.edu

Кельвин Дэвис изучил протеолитические ферменты митохондрий.

Kelvin Davies

Место работы: Геронтологическое Общество Америки (Gerontologicaal Society of America),
Школа Геронтологии Леонарда Дэвиса (USC Leonard Davis School of Gerontology).

Основные темы исследований:

1) деградация ферментов протеосомной и митохондриальной Lon-протеазой;
2) регуляция экспрессии генов при окислительном стрессе.

Целью исследования стало изучение регуляции Lon-протеазы во время старения.

Результаты исследований

Протеасома является необычно крупной и сложной протеиназой, найденной в ядре и цитоплазме всех эукариотических клеток. Было показано, что протеасомы играют несколько ключевых ролей в соответствующих распадах нормальных белков и селективной деградации ненормальных и поврежденных протеинов. Эта способность протеасом делает их жизненно необходимыми для осуществления клеточного цикла, защиты от агрегации белков, антигеновой презентации и поддержания клеточного гомеостаза.
В митохондриальном матриксе еще одним крупным и сложным протеолитическим ферментом является Lon-протеаза, которая несет ответственность за распознавание и селективное протеолитическое удаление поврежденных белков, а также за нормальную деградацию матриксных протеинов. Кроме того, Lon-протеазы играют еще одну жизненно важную интромитохондриальную роль в качестве шаперонов, как активаторов транскрипции (или дерепрессоров), и в качестве стабилизирующего агента митохондриального генома.

Исследования, проведенные за последние несколько лет показали, что внутри эукариотических клеток прогрессивно накапливаются окисленные и связанные белки. Такие агрегированные белки появляются, чтобы препятствовать протеасомам, в результате чего экспоненциально снижается активность протеасом с возрастом. По большей части, старение вызывает транскрипцию и трансляцию протеасомных субъединиц, и старые клетки, особенно неделящиеся клетки и ткани у старых животных, предполагается, содержат
нормальный уровнь протеасом.

Таким образом, накопление неразлагающихся ингибиторов протеасом (и конкурентоспособных и неконкурентоспособных), объясняет возрастные потери жизненно важных функций протеасом.


В отличие от этого, транскрипция и трансляция Lon-протеазы, уменьшается с возрастом в тканях млекопитающих, таких как скелетные мышцы.

Активность Lon-протеазы также снижается пропорционально транскрипции и трансляции, что указывает на то, что более низкий уровень синтеза Lon может быть основным фактором, ответственным за уменьшение активности Lon.

Эти очень разные модели протеолитической активности  снижаются с возрастом, что в равной степени предполагает различные стратегии лечения протеолитических расстройств протеасом и Lon-протеаз, связанных с возрастом (pubmed).


Основные публикации по теме:

1. Митохондриальные Lon-протеасомы, человеческий стрессовые белки. 
Mitochondrial Lon protease is a human stress protein.
Ngo JK,Davies KJ. Free Radic Biol Med. [2009]

2. Регулятор кальцинеурина (RCAN1-1L) находится в дефиците при болезни Хантингтона и защищает от мутантной хантингтиновой токсичности in vitro.
Regulator of calcineurin (RCAN1-1L) is deficient in Huntington disease and protective against mutant huntingtin toxicity in vitro.
Ermak G,Hench KJ,Chang KT,Sachdev S,Davies KJ. J Biol Chem [2009]

3. Снижение SIRT1 деацетилазной активности в спорадических включениях тела миозиновых волокон мышц.
Decreased SIRT1 deacetylase activity in sporadic inclusion-body myositis muscle fibers.
Nogalska A,D'Agostino C,Engel WK,Davies KJ,Askanas V. Neurobiol Aging [2008]

4.Производство, обнаружение и адаптивные реакции на свободные радикалы при .
Production, detection, and adaptive responses to free radicals in exercise.
Sachdev S,Davies KJ. Free Radic Biol Med [2008]

5. Свободные радикалы и упражнения: введение.
Free radicals and exercise: an introduction.
Packer L,Cadenas E,Davies KJ. Free Radic Biol Med [2008]

6. Важность Lon-протеазы в митохондриальном содержимом и значение снижения Lon при старении.
Importance of the lon protease in mitochondrial maintenance and the significance of declining lon in aging.
Ngo JK,Davies KJ. Ann N Y Acad Sci [2007]

Контакты


University of Southern California
1975 Zonal Avenue KAM-B16
Los Angeles,
California 90089-9031
Tel: 213-740-8959
Fax: 213-740-6462
E-mail: kelvin@usc.edu
Webpage: http://www.usc.edu/dept/gero/faculty/Davies/

Индер Верма открыл, что замена дефектного гена на здоровый может способствовать развитию рака.

Dr. Inder Verma

Место работы: Университет Салка, США (The Salk Institute, USA), Американское Общество Рака (American Cancer Society).

Основные темы исследований:
1) Генетическая инженерия вирусов, направление генной терапии;
2) Процесс воспаления, как причина многих заболеваний.

Цель исследований
Использование вирусов для внедрения новых генов в клетки, которые после возвращения в организм, начинают производить необходимые белки, из-за отсутствия которых развилось заболевание.

Результаты исследований

Доктор Верма и его коллеги разработали направление генной терапии, основанное на упрощенной модели ВИЧ-инфекции, основным принципом которой является внедрение генов в неделящиеся клетки, которых в нашем теле большинство. Лабораторным животным был успешно внедрен ген фактора свертывания крови, а также был вживлен «вылечивающий» ген в клеток сетчатки мышам с врожденным недостатком.

Исследовательская группа доктора Верма также занимается изучением двух генов, отвечающих за передающийся по наследству рак молочной железы, BRCA1 и BRCA2, и не так давно продемонстрировали, что их действия связаны с циклом деления клетки, и что BRCA1 отвечает за регуляцию активности генов.

Исследования на мышах показало, что терапия гена X-SCID (Х-хромосомный тяжелый комбинированный иммунодефицит) у человека приводит к значительному риску заболевания раком.



Хотя замена гена интерлейкина 2 (IL2RG) может вылечить Х-хромосомный тяжелый комбинированный иммунодефицит (X-SCID), ученые призывают проявлять осторожность при использовании такой терапии на основе своих новых выводов.

"Мы были удивлены прочностью связи между терапией гена интерлейкина и развитием лимфомы. Эти результаты показывают, что лечение X-SCID заменой в последовательности гена IL2RG в настоящее время ставит пациентов на повышенный риск развития рака".

Исследование может объяснить, почему у одного из троих детей развивается Т-клеточная лейкемия. Болезнь развивается, потому что IL2RG встраивается в клеточный геном рядом с геном, отвечающим за развитие рака, и активирует его.

Х-хромосомный тяжелый комбинированный иммунодефицит вызван мутацией в интерлейкине 2, который содержит инструкции для создания общей гамма-протеиновой цепочки. Этот протеин, найденный на поверхности незрелых клеток крови в костном мозге, работает с другими протеинами, напрямую влияя на рост и созревание различных клеток иммунной системы, в том числе Т-клеток, В-клеток и естественных киллеров.
Эти клетки иммунной системы убивают чужеродные вирусы и бактерии, вырабатывают антитела, а также помогают регуляции всей иммунной системы. Без общей гамма цепи, эти клетки не могут нормально развиваться и защитить организм (The article).

Основные публикации по теме:

1. Генная терапия: является ли интерлейкин 2 онкогеном в развитии Т-клеток?: X-SCID
Development of a novel mouse glioma model using lentiviral vectors.
Marumoto T, Tashiro A, Friedmann-Morvinski D, Scadeng M, Soda Y, Gage FH, Verma IM.
Nat Med. 2009 Jan;15(1):110-6. Epub 2009 Jan 4.

2. Развитие модели новой глиомы у мышей
Development of a novel mouse glioma model using lentiviral vectors.
Marumoto T, Tashiro A, Friedmann-Morvinski D, Scadeng M, Soda Y, Gage FH, Verma IM.
Nat Med. 2009 Jan;15(1):110-6. Epub 2009 Jan 4.

3. Воспалительный процесс при раке печени.
Inflammatory tales of liver cancer.
Hoffmann A, Xia Y, Verma IM. Cancer Cell. 2007 Feb; 11(2):99-101.

4. Отмена ограничений трансдукции вектора, основанного на модели ВИЧ-1 в клетках обезьян.
Abrogation of postentry restriction of HIV-1-based lentiviral vector transduction in simian cells.
Kootstra NA, Munk C, Tonnu N, Landau NR, Verma IM. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Feb 4; 100(3):1298-303. Epub 2003 Jan 23.

Контакты

Salk Institute for Biological Studies.
10010 North Torrey Pines Road,
La Jolla, CA 92037
verma@salk.edu

Мэтью Коллинс показал, что накопление внеклеточных белков ведет к постепенному разрушению тканей.

Matthew Collins

Место работы: Университет Йорка (University of York)

Основная тема исследований:
1) Изучение внеклеточного матрикса и старения ткани;
2) Обнаружение и использование белков в древних окаменелостях.

Цель исследований
Поиск стратегий, которые могут быть использованы для снижения темпов накопления внеклеточных белков.

Результаты исследований

Понимание процесса сохранения и распада белков в археологических образцах объяснило ключевую реакцию деградации, происходящей с белками после их синтеза.
Как только формируются полипептидные цепи, они начинают химически модифицироваться либо путем химического гидролиза, либо конденсации, либо модификации боковой цепи или же рацемизации, при этом утрачиваются их функции. В большинстве случаев эти реакции настолько медленно протекают, что, находясь на незаметном уровне, не влияют на функции, в то время как восстанавливающие ферменты могут исправить некоторые, но не все модификации. Внеклеточные белки благодаря тому, что, как правило, долго живут и у них отсутствует доступ к тем же наборам ферментов репарации, предполагается, будут накапливать разрушения до уровня, который можно будет легко обнаружить.

С использованием целого ряда методов анализа, Мэтью Коллинс и его команда получили широкий обзор основных процессов. Из альтернативных механизмов, более подробно был изучен процесс рацемизации, в частности аспарагиновой кислоты. Рацемизация одновременно является быстропротекающим процессом и его легко отслеживать. Она сопровождает деаминирование из остатков аспарагина, и может привести не только к образованию остатков Д-аспартила, но и D- и L-изоаспартила. Эти изменения в первичной структуре могут повлиять на более высокий уровень организации белка.




Были исследованы уровни D-Asx в различных внеклеточных тканях, главным образом жесткие минерализованных ткани, которые остались от судебно-медицинских и археологических объектов (дентин и кости). Обнаружено, что эти ткани сильнее зависят от возраста скоплений D-Asx как посмертного, так и в жизни. Совсем недавно была замечена аналогичная зависимость от возраста накоплений D-Asx в мягких тканях. Предполагается, что это является неизбежным следствием старения, с которым придется мириться (The article).

Основные публикации по теме

1. Рацемизация аспарагиновой кислоты: доказательства долголетия эластина кожи человека.
Aspartic acid racemization: evidence for marked longevity of elastin in human skin.
Ritz-Timme S., Laumeier I., Collins M.J. British Journal of Dermatology 149, 951-959., 2003

2. Распад внеклеточного матрикса; неизбежное следствие старческого возраста?
The decay of extra-cellular matrix proteins; an inevitable consequence of old age?
M.J. Collins, S. Ritz-Timme

Контакты

BioArch
Biology, S Block
PO Box 373
York YO10 5YW, UK
Tel.(44) 1904 433934
Fax.(44) 1904 433902
E-mail: collins.mj@gmail.com

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter