0
8632

Метаболический синдром и миметики калорической рестрикции

Метаболический синдром - одно из заболеваний сопутствующих старению. Один из характерных "внешних" признаков этой болезни - увеличение количества жировой ткани. И один из способов борьбы с метаболическим синдромом - голодание, ограничение в потреблении калорий. Однако не всякий человек сможет заставить себя голодать. Как быть? На помощь приходят миметики калорической рестрикции или миметики голодания.

на сайте с 17 сентября 2009

Метаболический синдром и старение

Старение обычно ассоциируется с увеличением количества жировой ткани. А это - путь к развитию устойчивости к инсулину, диабету, атеросклерозу то есть всем тем нарушениям здоровья, которые сопутствуют метаболическому синдрому. Один из признаков этого заболевания - абдоминальное ожирение, то есть увеличение количества жира вокруг талии. Как лечить метаболический синдром? Естественным представляется снижать массу тела за счет низкокалорийной диеты. Однако не всякий человек способен преодолеть удовольствие получаемое от пищи и осознать опасность, которую несет здоровью избыточное накопление жировой ткани - а смертность у людей больных метаболическим синдромом выше, чем у других людей. Существуют вещества, которые могут "заставить поверить" организм в то, что он голодает. Это своего рода "имитаторы голодания" или "миметики калорической рестрикции". Их употребление позволит справиться с метаболическим синдромом без того чтобы прибегать к изнурительным голодовкам и диетам. Среди первых таких препаратов - 2-деоксиглюкоза, вещество, ингибирующее один из этапов гликолиза. Разработанная группой ученых под руководством Ингрэма 2-деоксиглюкоза является первым миметиком калорической рестрикции.

Конференция, посвященная метаболическому синдрому и препаратам которые помогают с ним бороться

Калорическая рестрикция и продолжительность жизни

Было показано, что калорическая рестрикция – то есть ограничение количества поступающих с пищей калорий – значительно увеличивает продолжительность жизни у представителей различных видов и даже различных царств: уменьшение потребления калорий увеличивает продолжительность жизни дрожжей, нематод и млекопитающих. Так например в одном исследовании сравнивалась высококалорийная диета японских борцов сумо, которые живут около 56 лет с низкокалорийным питанием жителей окинавы, которые живут около 77 лет.  Ясно, что высококалорийная диета нездорова и
уменьшает продолжительность жизни 
Следовательно для того, чтобы дольше жить - нужно меньше есть. Однако не всякий человек сможет ограничивать себя в пище на 30-40%. Кроме того у голодания есть и побочные эффекты. Но голодание можно «сымитировать» употребляя вещества, соответствующим образом воздействующие на метаболические пути и имитирующие голодание. Концепция миметиков калорической рестрикции – то есть веществ «имитирующих» голодание была разработана в 1998 году Ингрэмом и его сотрудниками и сразу же завоевала внимание как исследователей, так и частных лиц. Сегодня существует ряд веществ имитирующих калорическую рестрикцию, в том числе ингибиторы гликолиза и антиоксиданты. Впрочем следует заметить, что
калорическая рестрикция увеличивает продолжительность жизни не у всех видов,
например не увеличивает продолжительность жизни домашних мух. Одним из тяжелых последствий неумеренного потребления пищи является метаболический синдром.

Питание и длительность жизни

Dietary habit and longevity
Shimokata H. Nippon Ronen Igakkai Zasshi. (2007) Mar;44(2):209-11.

Потенциальные миметики калорической рестрикции

Ряд ученых и организаций пытаются разработать продукты,имитирующие эффекты калорической рестрикции без побочных эффектов. Чаще всего механизм действия таких лекарств неизвестен. Однако повышенный вес и связанный с ним метаболический синдром – одна из главных проблем здравоохранения в развитых странах, поэтому такие лекарства вызывают повышенный интерес. Некоторые компании на самом деле пытаются разработать миметики калорической рестрикции разрабатывая продукты, подавляющие аппетит. Среди потенциальных миметиков калорической рестрикции механизм действия которых известен в том числе – ингибиторы гликолиза (2-деокси-D-глюкоза) и анти-диабетическое лекарственное средство метформин. Было показано, что метформин увеличивает продолжительность жизни мышей на 8%.  Другой наиболее хорошо известной группой молекул, испытывавшихся как миметики калорической рестрикции является группа ситруин-активирующих компонентов, включающая полифенолы такие как ресвератол и физетин. 
Миметики калорической рестрикции: агонисты рецептора тиреоидного гормона

статья про широко используемый миметик калорической рестрикции метформин в википедии

Какое действие на организм оказывают миметики калорической рестрикции?

В частности они:
- повышают чувствительность к инсулину и уменьшают уровень глюкозы в крови.
- понижают температуру тела
- уменьшают количество свободных радикалов, разрушающих клеточные структуры
- понижают уровень жиров и уменьшают вес
- увеличивают мышечную массу и уменьшают общую массу жира
- улучшают память и придают бодрость
- уменьшают риск хронических заболеваний в том числе диабета и сердечно-сосудистых заболеваний
(взято отсюда)

Среди наиболее известных миметиков калорической рестрикции можно упомянуть:

метформин

ресвератрол, активирующий сиртуины

аминогуанидин

карнозин


Считать ли миметиками калорической рестрикции вещества,которые подавляют аппетит? В каком-то смысле такие вещества тоже могут считаться миметиками голодания, потому что они уменьшают потребление калорий.Так например выделяемый жировой тканью гормон лептин подавляющий аппетит тоже часто относят к миметику калорической рестрикции.Однако все же под миметиками калорической рестрикции или
миметиками голодания должны иметься в виду вещества, которые не влияют на прием
пищи. Это вещества, которые имитируют действие голодания, действуя на те же
биологические процессы, что и голодание, а не подавляют аппетит, как лептин.


На какие же процессы действуют миметики голодания?

Важнейший метаболический процесс на который действуют некоторые
миметики голодания – гликолиз, биохимический процесс во время которого глюкоза
окисляется до пирувата и энергия химических реакций «запасается» в виде
макроэргических связей молекулы АТФ – энергетической валюты клетки. Такие
миметики как 2-деоксиглюкоза ингибируют гликолиз, так же как и голодание.


Вообще гликолиз можно ингибировать разными способами, так
что потенциальными мишенями миметиков калорической рестрикции могут быть
транспортеры глюкозы, гексокиназы – ферменты осуществляющие фосфорилирование
гексоз -  и.т.д. Гликолиз ингибируют
такие миметики калорической рестрикции как 2-деоксиглюкоза, йодоуксусная
кислота.


Увеличение чувствительности к инсулину – другая функция,
которую могут выполнять миметики калорической рестрикции. Еще в 1971 году
Дилман (Dilman) привлек
внимание к классу веществ, полученных из Gallega officinalis. Эти вещества –
метформин, фенформин и буформин усиливали скорость усвоения глюкозы и могли
быть потенциальными антидиабетическими средствами.Фенформин в отличие от
метформина уже не используется – было обнаружено, что у некоторых больных это
вещество вызывает накопление молочной кислоты и ацидоз.


Активация сиртуинов – другая возможная функция миметиков
голодания. Такие миметики как бутеин, пицеатаннол (piceatannol), ресвератол а также
некоторые другие полифенолы активируют сиртуины. Эти миметики в общем получили
название «сиртуин-активирующих веществ» (STACs). За счет активации сиртуинов значительно увеличивается
продолжительность жизни. Калорическая рестрикция тоже приводит к активации этих
белков.

Влияние на метаболизм липидов – другая цель миметиков калорической рестрикции. Наиболее известным из таких веществ является лептин влияющий на количество адипокинов. Лептин оказывает на организм такие положительные воздействия как уменьшение количества жиров, инсулина,триглицеридов и свободных жирных кислот. Другое вещество – адипонектин –увеличивает чувствительность к инсулину и уменьшает вес подопытных животных.


Напоследок можно упомянуть биотехнологические компании занимающиеся исследованием и внедрением миметиков калорической рестрикции (по Ingram et al.,2006):

Biomarker Pharmaceuticals

Chronogen

Elixer Pharmaceucticals

GeroNova Research

irazubiodiscovery

Juvenon

Longenity

Phoenix Biomolecular Corporation

Sirtris Pharmaceuticals 

Дональд Ингрэм: 2-деоксиглюкоза, миметик калорической рестрикции

2-деоксиглюкоза увеличивает чувствительность к инсулину и уменьшает уровень глюкозы в крови. Это вещество является ингибитором гликолиза и 2-деоксиглюкоза была первым открытым миметиком калорической рестрикции. Однако она токсична в высоких дозах, поэтому ее не используют широко. 2-деоксиглюкоза и ее действие на метаболизм миметирующее эффект калорической рестрикции была открыта Ингрэмом.
Дональд Ингрэм:


Ученое звание:
phD
Место работы: национальный институт старения (national institute on aging) лаборатория экспериментальной геронтологии, США
Отрасль: биохимия, фармакология
Основная тема исследований: в последнее время в лаборатории Ингрэма исследуются миметики калорической рестрикции. Целью исследования является идентификация компонентов, имитирующих влияние калорической рестрикции. Такие вещества позволят соответствующим образом воздействовать на метаболические пути не уменьшая количества потребляемых калорий. Под руководством Ингрэма впервые была отрыта 2 деоксиглюкоза – первый известный миметик калорической рестрикции.

Рис 1. 2-деоксиглюкоза ингибирует гликолиз в результате чего происходит уменьшение количества АТФ - соединения накапливающего энергию в клетке. Таким образом действие 2-деоксиглюкозы "имитирует" нехватку энергии - то есть голодание. Действие этого миметика калорической рестрикции оказывает влияние не только на такие заболевания как метаболический синдром но и на раковые заболевания.
Основные публикации по теме:
Миметики калорической рестрикции: новый подход к биогеронтологии
Caloric restriction mimetics: a novel approach for biogerontology
Lane MA, Roth GS, Ingram DK.
Калорическая рестрикция увеличивает продолжительность жизни у нематод
Dietary deprivation extends lifespan in Caenorhabditis elegans
Aging cell 2006 Dec: 5(6) 515-24
Lee G.,Wilson M., Zhu M., Wolkow C., de Cabo R., Ingram D., Zou S.


Контакты:
Donald.Ingram@pbrc.edu
(225) 763-2594
Примечания:
CV Ингрэма

Леонард Гуаренте: сиртуины как потенциальная мишень при лечении метаболического синдрома

Метаболический синдром стал одной из основных угроз здоровья в последнее столетие. Физиологические процессы, затрагиваемые этим синдромом обычно "пересекаются" с физиологическими процессами, в которых участвуют медиаторы калорической рестрикции - сиртуины. Метаболический синдром и калорическая рестрикция - обратные стороны одного и того же спектра метаболических явлений. Таким образом миметики калорической рестрикции могут подсказать как лечить метаболический синдром. Сиртуиины и другие вещества участвующие в соответствующих метаболических путях могут служить отправными точками для приложения действия лекарств, которые можно будет применять для лечения метаболического синдрома.

Рис 2. Калорическая рестрикция приводит к активации сиртуинов как у дрозофил так и у дрожжей. Результатом является увеличение продолжительности жизни. Сиртуины могут быть мишенью действия веществ, имитирующих калорическую рестрикцию - то есть миметиков голодания


Леонард Гуаренте:



Отрасль:
молекулярная биология

Основная тема исследований:

Среди исследовательских интересов лаборатории - старение живых организмов. Какие гены влияют на длительность жизни? Возможно ли продлить жизнь с помощью генетических манипуляций? Эти увлекательные вопросы исследуются в лаборатории Гуаренте на молекулярном уровне. В лаборатории был открыт SIR2, ключевой регулятор продолжительности жизни как у дрожжей, так и у нематод. На данный момент в лаборатории интересуются тем, регулирует ли этот ген длительность жизни у млекопитающих.

Основные публикации по теме:


Сиртуины и их роль в болезнях и старении 
Sirtuins in aging and disease.
Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2007
Guarente L.
SIR2: потенциальная цель миметиков калорической рестрикции
SIR2: a potential target for calorie restriction mimetics
Trends Mol Med. 2007 Feb;13(2):64-71
Chen D., Guarente L.
Сиртуины: потенциальная мишень при лечении метаболического синдрома
Sirtuins as potential targets for metabolic syndrome
Nature 2006 Dec 14; 444(7121):868-74
Guarente L.

Контакты:
leng@mit.edu
Сайт лаборатории:
http://web.mit.edu/biology/guarente/

Джордж Роуз: альтернатива токсичной 2-деоксиглюкозе - миметики калорической рестрикции из авокадо

  Первый миметик калорической рестрикции - 2-деоксиглюкоза был открыт более чем десятилетие назад. Однако стоит чуть увеличить концентрацию 2-деоксиглюкозы как она становится токсичной. Есть ли более безопасные варианты? Джордж Роуз и его коллеги обнаружили альтернативу 2-деоксиглюкозе. Простой углевод - манногептулоза - содержащийся в авокадо оказывает действие на те же метаболические пути, что и калорическая рестрикция. Однако он куда менее токсичен. Мышам вводили до 300 микрограмм этого миметика калорической рестрикции на грамм веса животного. При этом у мышей повышалась чувствительность к инсулину и повышалась скорость выведения глюкозы из крови. Кроме того манногептулоза увеличивала скорость "сжигания" жиров в мышцах. Мыши, которым была введена манногептулоза жили на 30% дольше, чем контрольная группа животных, не получавших этого вещества хотя, как и мышам контрольной группы, им не приходилось для этого голодать.

Джордж Роуз



Ученое звание: Md

Место работы:
Национальный институт старения (National Institute on Aging) США
Отрасль:
геронтология
Основная тема исследований:
Основной темой исследований доктора Роуза является исследование влияния калорической рестрикции на старение у приматов. Кроме того доктор Роуз ведет разработку миметиков калорической рестрикции.

Основные публикации по теме:
Манногептулоза: ингибитор гликолиза и миметик калорической рестрикции
Mannoheptulose: glycolitic inhibitor and novel caloric restriction mimetic
Roth G., Hayek M., Massimino S.,Davenport G., Arking R., Bartke A., Bonkov M., Ingram D.
Experimental Biology (2009) , New Orleans (April 19).

Калорическая рестрикция и миметики калорической рестрикции: настоящее состояние проблемы и перспективы
Caloric restriction and caloric restriction mimetics: current status and promise for the future
Roth G. (2005) J Amer Geriatr Soc:S280-3
Контакты:
groth@mit.edu
примечания:

научно-популярная статья в новостях науки

статья про манногептулозу в английской википедии

Антонио Царзуэло: ресвератрол содержащийся в красном вине может помочь в борьбе с метаболическим синдромом

Умеренное потребление красного вина уменьшает риск развития метаболического синдрома. С чем это связано? Полифенол ресвератрол - фитоалексин в последнее время привлекает все больше внимания как миметик калорической рестрикции. Это вещество является потенциальным активатором НАД(+) зависимых деацетилаз, сиртуинов от которых зависит увеличение продолжительности жизни. Кроме того ресвератрол активирует АМФ-зависимую протеинкиназу и активирует биогенез митохондрий.
В исследовании испанских ученых под руководством Царзуэло исследовалось влияние ресвератрола на метаболический синдром, искусственно вызванный у крыс. Во время исследования было показано, что у крыс, страдавших искусственно вызванным ожирением и метаболическим синдромом после "лечения" ресвератролом уменьшилось содержание в плазме крови триглицеридов, холестерола, свободных жирных кислот, инсулина и лептина - гормона, выделяемого жировой тканью. Уменьшилось и количество жиров в печени - а ведь нарушение функционирования печени, связанное с накоплением в ней жиров одно из сопутствующих метаболическому синдрому нарушений в организме.

Антонио Царзуэло:


Ученое звание: PhD
Место работы: университет гранады (University of Granada), отделение фармакологии, Испания
Отрасль: фармакология
Основная тема исследований: одной из основных тем исследования доктора является исследование влияния полифенолов на на различные физиологический процессы, происходящие в организме. В частности доктора интересует влияние флавоноидов на инсулиноустойчивость а также их роль в защите от активных форм кислорода.
Основные публикации по теме:
Длительное воздействие ресвератрола уменьшает метаболические нарушения и уменьшает давление у крыс с искусственно вызванным ожирением
Long-term resveratrol administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in obese Zucker rats
Rivera L., Moron R., Zarzuelo A., Galisteo M.
Biochem Pharmacol.2009 Mar 15; 77(6):1053-63
Контакты: zarzuelo@ugr.es
Примечания:
CV доктора Царзуэло


Мюррей Хафф: флавоноид из цитрусовых помогает справиться с метаболическим синдромом

В исследовании, проведенном группой ученых под руководством Мюррея Хаффа проводилось исследование флавоноида нарингенина на мышей, которых кормили пищей с повышенным содержанием калорий. Эта специальная так называемая "вестерн-диета" или "диета развитых стран" индуцирует симптомы метаболического синдрома. Мышей разделили на две группы: одна группа получала нарингенин, другая нет.
В итоге у группы, получавшей нарингенин снизилось в крови содержание триглицеридов и холестерола и полностью нормализовался метаболизм глюкозы. 
Рис 3. Процесс накопления жиров в гепатоцитах - клетках печени Нарингенин блокирует секрецию apoB ингибируя экспрессию микросомального белка-переносчика жиров который обычно переносит жиры к apoB, "встроенноему" в мембрану эндоплазматического ретикулума - транспортной сети из трубочек, пронизывающих клетку . Невозможность получить жиры приводит к ингибированию образования липопротеинов и протеолитической деградации apoB. Таким образом нарингенин предотвращает накопление липопротеинов. А те, в свою очередь, индуцируют развитие атеросклероза. Таким образом действие нарингенина предотвращает развитие атеросклероза.



Мюррей Хафф:


Ученое звание: PhD
Место работы: Университет западного онтарио (University of Western Ontario)
Отрасль: физиология
Основная тема исследований: основной темой исследований доктора является исследование молекулярной природы атеросклероза. В исследованиях изучается молекулярная основа "взаимоотношений" между липидно-белковым обменом и атеросклерозом. А эти взаимоотношения - основа сердечных приступов и других нарушений при этой болезни.
Один из проектов - изучение влияния флавоноидов нарингенина и гесперитина на белок apoB необходимый для образования липопротеинов. Оверпродукция липопротеинов печенью характерно для людей у которых вообще в организме повышено содержание жиров. Целью ученых под руководством Хаффа является разработка стратегии, которая позволит снизить концентрацию липопротеинов в организме.
Основные публикации по теме:
Нарингенин предотвращает дислипидемию, оверпродукцию аполипопротеина В и гиперинсулинемию у мышей без LDL рецептора, с вызыванной кормлением устойчивостью к инсулину
Naringenin prevents dyslipidemia, apolipoprotein B overproduction and hyperinsulinemia in LDL receptor-null mice with diet-induced insulin resistance

Mulvihill EE., Alister EM., Sutherland BG., Telford DE., Sawyea CG., Edwards JY., Markle JM., Hegele RA., Huff MW. Diabetes 2009 Oct; 58(10): 2198-210.

Ингибирование секреции apoB клетками HepG2 инсулином облегчается нарингенином, независимо от инсулиновых рецепторов
Inhibition of apoB secretion from HepG2 cells by insulin is amplified by naringenin, independent of the insulin receptor
Allister EM, Mulvihill EE, Barrett PH, Edwards JY, Carter LP, Huff MW.
J Lipid Res. 2008 Oct;49(10):2218-29. Epub 2008 Jun 27.

Ингибиторы абсорбции холестерола как терапевтическая альтернатива для лечения гиперхолестероламии
Cholesterol absorbtion inhibitors as a therapeutic option for hyperholesterolaemia
Burnett JR.,Huff MW. Expert Opin Investig drugs. 2006 Nov;15(11):1337-51
Контакты:mhuff@uwo.ca
519-663-3793
Примечания:
Сайт лаборатории

популярная статья

Стивен Спиндлер: поиск миметиков калорической рестрикции с помощью ДНК-микрочипов

Если вещество, претендующее на роль миметика калорической рестрикции действует на те же, что и калорическая рестрикция, метаболические пути то, следовательно, оно и активирует те же самые гены, что и калорическая рестрикция. В исследовании, проведенном Спиндлером изучалось изменение паттерна экспрессии тех или иных генов, в ответ на различные вещества, претендующие на роль миметиков калорической рестрикции в частности такие вещества как мелатонин, альфа-липоевая кислота, аминогуанидин, коэнзим-Q и метформин. Исследование производилось с помощью ДНК-микрочипов (DNA microarray) Подопытные мыши получали упомянутые миметики калорической рестрикции в течение 8 недель. В результате исследования выяснилось, например, что метформин активирует 75% тех же генов, которые активируются в ответ на калорическую рестрикцию.
Стивен Спиндлер:

Ученое звание:
PhD
Место работы: университет калифорнии (university of california)
Отрасль: биохимия, молекулярная генетика, геронтология
Основная тема исследований:
Среди основных интересов доктора: молекулярные основы старения, взаимодействие между питанием, здоровьем и длительностью жизни на молекулярном уровне. Кроме того исследуется эффект инсулиноподобного фактора роста и других веществ, имитирующих действие калорической рестрикции на продолжительность жизни. В частности в лаборатории было показано, что как фактор роста - 1 так и калорическая рестрикция влияют на экспрессию тех же самых генов, что и калорическая рестрикция и равно увеличивают продолжительность жизни. Экспрессия индуцируемых этими веществами генов вызывает увеличение чувствительности к инсулину, глюкагону и катехоламину и другим веществам. В результате работы доктора и его сотрудников выявляются гены, образующие группу генов, участвующих в регуляции продолжительности жизни у млекопитающих. Эти гены могут быть мишенью терапевтических средств, оказывающих влияние на старение а также средств для лечения связанного со старением ожирения.
Основные публикации по теме:
Скрининг веществ-кандидатов в индукторы увеличения продолжительности жизни с использованием метода ДНК-микрочипов
Screening candidate longevity therapeutics using gene-expression arrays
Spindler SR., Mote PL. Gerontology 2007; 53(5): 306-21
Идентификация потенциальных миметиков калорической рестрикции с помощью метода ДНК-микрочипов
Identification of potential caloric restriction mimetics by microarray profiling
Dhabbi J.,Mote P., Fahy G.,Spindler S. Physiol Genomics (2005) Nov 17;23(3):343-50

Контакты:
951-827-3553 или 951-827-3597
 spindler@ucrac1.ucr.edu

Комментарии

30 ноября 2009 в 08:22
 
Я из всех описанных веществ знал только метформин. А вот про остальные действующие вещества было интересно узнать...
автор
2 декабря 2009 в 09:33
 
Я из всех описанных веществ знал только метформин. А вот про остальные действующие вещества было интересно узнать...
Миметиков калорической рестрикции очень много, я не все перечислила кстати, так что сейчас еще добавляю. В принципе лептин который подавляет аппетит тоже некоторые относят к миметикам калорической рестрикции.

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter