10
16959

Липидная теория старения. Елена Терешина

Интервью с заведующей лабораторией липидного обмена РНИИ Геронтологии Еленой Владимировной Терешиной

на сайте с 27 августа 2008
Elena Tereshina Выпускница биологичекого факультета МГУ им. Ломоносова. Доктор биологических наук. Заведующая лабораторией липидного обмена РНИИ Геронтологии.

Сфера научных интересов: метаболизм липидов и связанные с ним патологии, роль липидов в процесссе старения.

Елена Владимировна, в чем заключается ваша теория?
Рассмотрим организм как многоплановую систему. С одной стороны это информационная система- сознание, регуляция, геном, а с другой- термодинамическая. Старение и смерть связаны с термодинамикой.  Термодинамическая система- это система, расходующая энергию. Тут необходимо определить понятие хаоса. Согласно изначальному смыслу, хаос- это однородная среда. С этой точки зрения старение-это хаотизация, движение к однородности.
 Я использую определения Пригожина: системы делятся на открытые, закрытые и изолированные. Открытая система сколько получает, столько и отдает во внешнюю среду, а закрытая что-то оставляет себе. В живой природе функционируют открытые и закрытые системы. Открытые- вегетативное размножение растений, размножение бактерий, т.е. производство биомассы, прежде всего белка. Что такое нестареющие виды? Это постоянно растущие виды. Закрытые- это переход в стационарное состояние и сам стационарный период- расход на обновление, поддерживается баланс: апоптоз- синтез нового, часть энергии запасается- синтез белка и триглицеридов.
На уровне грызунов у млекопитающих произошло разделение на белокзапасающих (например, корова, лошадь) и жирозапасающих (например, свинья, человек). Запасание жира и белка ведет к старению.  Триглицериды (то,что мы называем жиром)- это жидкокристаллическая структура.Таким образом, происходит кристаллизация организма во время стационарного периода. Согласно Вернадскому, жизнь  человека похожа на рост кристалла.

На какие периоды можно разделить жизнь по интенсивности обмена? Какие изменения происходят в организме в эти периоды?
Жизнь человека можно условно разделить на несколько периодов. Первый из них- период роста- длится до 25 лет. При этом снижение содержание жирных кислот в крови девочек и девушек происходит медленнее, чем в крови мальчиков и юношей, т.е. половые различия в потреблении энергии обозначаются уже на раннем этапе жизни. Рост человека завершается к 25 годам. Тот избыток жирных кислот в крови, который был создан к моменту рождения ребенка, расходуется на образование необходимой клеточной массы. В это время интенсивно идет метаболизм глюкозы (первичен для белоксинтезирующих животных), жирных кислот и холестерина. Эти процессы тесно связаны. У жирозапасающих животных. Глюкоза расходуется на работу мозга- обеспечивает энергией информационную систему. Ее энергетическая часть замещается метаболизмом жирных кислот, который связан с метаболизмом холестерина. Метаболизм холестерина связан с репродукцией.
Как говорилось выше, жирозапасающие животные, в том числе человек, рождаются с повышенным уровнем жирных кислот- необходима энергия для роста биомассы. Второй период жизни человека – стационарный. Он так называется не только потому, что большая часть физиологических показателей остается стабильной, но и вследствие определенного уровня потребления и расходования энергии. Этот период начинается к 25 годам. В это время энергия расходуется на репродукцию и физическую активность. Энергии поглощается больше, чем расходуется, а избыток аккумулирруется в жировой ткани. В результате масса жировой ткани непрерывно растет. В стационарном периоде жировая ткань поддерживает гомеостаз глюкозы и жирных кислот, обеспечивая работу информационной и термодинамической систем. Только при постоянном уровне глюкозы поддерживается гомеостаз:

 Конец стационарного периода совпадает с границей периода, который именуется «средний возраст». К этому времени физиологическая масса жировой ткани у человека достигается максимального значения – она уже просто не вмещает всего количества энергоносителей, т.е. избыток жирных кислот в крови более не компенсируется. Окончание стационарного периода отмечается началом постепенного возрастания содержания жирных кислот в крови. Жировая ткань растет, первое время после 25 лет она увеличивается гиперплазией,  затем путем гипертрофии адипоцита (клетки жировой ткани). Причина все возрастающего уровня жирных кислот в крови не известна. Однако замечено, что расщепление триглицеридов в жировой ткани и высвобождение в кровь жирных кислот не очень строго регулируется гормоном роста. Когда масса жировой клетки достигает предела, то возникает сигнал, стимулирующий спонтанное, не контролируемое гормоном роста, разрушение триглицеридов – клетка как бы сбрасывает лишний груз. Клетка "сбрасывает" лишние жирные кислоты, изменяется гомеостаз, изменяется уровень жирных кислот в крови, изменяется внутренняя среда. Организм начинает бороться, но это можно рассматривать как своеобразную адаптацию клеток, находящихся в условиях избытка энергетического субстрата.

Как происходит эта адаптация?
Пути адаптации:
1) Клетки перестают поглощать глюкозу- развивается инсулин- резистентность, перестает функционировать инсулиновый рецептор- развивается диабет пожилых.

2) Клетки накапливают триглицериды, митохондрии не справляются с нагрузкой- развивается жировое перерождение нежировых тканей (печени, костного мозга, скелетных мышц, тимуса и др.). Как избавиться от жира? Жир начинает окисляться в пероксисомах,которые берут на себя функцию β-окисления, образуются активные формы кислорода (АФК), результатом чего является липотоксичность и оксидативный стресс, которые наблюдаются при старении.


Липотоксичность обусловлена как непосредственным присутствием избыточного количества пальмитиновой кислоты в крови и в тканях, так и накоплением жира в клетках нежировых тканей. Показано, что длительная экспозиция клеток сердечной мышцы к пальмитиновой кислоте, которая находится в среде, омывающей эти клетки, приводит к их гибели. Пальмитиновая кислота вызывает также гибель клеток поджелудочной железы, что можно рассматривать как одну из причин возрастного снижения секреции инсулина. Но все же, наиболее опасным следствием аккумуляции жира внутри клетки является его окисление.

3) Жирные кислоты (особенно пальмитиновая) превращаются в сфингомиелин через церамид- универсальный индуктор апоптоза. Мембраны содержат рафты с рецепторами, содержащие сфингомиелин, который имеет высокую аффинность к холестерину (самую высокую из фосфолипидов), затем туда включается пальмитиновая кислота. Рафты "грубеют", рецепторы на них не могу изменять конформацию, что необходимо для их функционирования, становятся невосприимчивыми к внешним сигналам -гормонам и другим физиологически активным факторам. Русский ученый В. М. Дильман в конце прошлого века предположил, что связанное с возрастом постепенное угасание репродуктивной функции у женщин обусловлено снижением чувствительности рецепторов гипоталамуса, продуцирующего гормоны, которые контролируют деятельность репродуктивной системы, к действию женского полового гормона эстрадиола. Несмотря на отсутствие прямых исследований, Дильман не исключал возможность того, что активность рецепторов гипоталамуса изменяется вслед за повышением уровня жирных кислот в крови.

4) Не только окислительный стресс является следствием изменения метаболизма жирных кислот. Клетки, которые не являются адипоцитами, не имеют соответствующего ферментативного аппарата и не может справиться с жиром. В результате стволовые клетки, которые приходят в мышечную ткань, дифференцируются как преадипоциты. Получаются и не мышечные, и не жировые клетки, а клетки, заполненные жиром.
В итоге:
 - Окислительный стресс с его токсическими последствиями
 - изменение метаболизма глюкозы (с этим в частности связаны рак молочной железы, нейродегенеративные заболевания, в том числе болезнь Альцгеймера, т.к. синтезируется амилоидный белок ,а также шапероны- баластные белки, индукторы апоптоза).
Апоптоз- это следствие старения,а не его причина.

Какие изменения происходят в жировой ткани и содержании жирных кислот в организме в течение жизни?
В течение онтогенеза значительно изменяется масса жировой ткани и ее распределение в организме. К концу репродуктивного возраста масса жировой ткани достигает максимума, а затем начинает постепенно и неуклонно снижаться.

 После 75 лет у человека происходит практически полная потеря подкожной жировой ткани , при этом соотношение между подкожным и интраперитонеальным жиром изменяется в пользу последнего. Однако, несмотря на снижение массы жировой ткани, общее количество жира в организме с годами не только не изменяется, но даже повышается. Это происходит вследствие перераспределения жира в нежировые ткани (печень, костный мозг, скелетную мышцу, тимус и др.), где в итоге наблюдается их жировое перерождение.
Снижение массы жировой ткани не является следствием редукции числа клеток жировой ткани, так как стромальные клетки сохраняют свой пролиферативный потенциал. У людей старшего возраста во всех жировых депо количество преадипоцитов не снижается, так что баланс между пролиферацией и апоптозом не нарушается. Основная причина наблюдаемых возрастных изменений – уменьшение размеров адипоцитов . Адипоциты утрачивают способность к липолизу, а вместе с этим и способность аккумулировать триглицериды. Первичным является прекращение секреции жирных кислот в кровь. Такое наблюдение позволяет предположить, что с возрастом происходит накопление в жировой ткани преадипоцитов, т.е. незрелых клеток, неспособных выполнять нормальную функцию специализированной клетки. Действительно, преадипоциты, изъятые у старых животных и человека, не способны дифференцироваться in vitro в зрелые адипоциты и аккумулировать жир, так как в этих клетках отсутствует экспрессия факторов транскрипции, необходимых для прохождения терминальной стадии дифференциации . Именно поэтому с возрастом в жировой ткани увеличивается число преадипоцитов. В результате у старых людей наблюдается явление, характерное для липодистрофии . Таким образом, не столько возрастное снижение уровня факторов, стимулирующих адипогенез, сколько изменение собственных свойств адипоцитов в жировой ткани стареющего организма является причиной возрастной дисфункции жировой ткани. Преадипоцит не способен отвечать на стимуляцию извне. Одним из последствий подобных изменений является развитие необратимой резистентности к инсулину в жировой ткани.
Главный фенотипический признак старения заключается в том, что при рождении в организме человека 80% воды и 20% жира, а в старости- наоборот. Тело человека превращается в жировой кристалл.


Как ваша теория сочетается с другими теориями старения?
Здесь нужно четко определить что такое генотип и фенотип.   Генотип- это информационная система, фенотип- термодинамическая. В сопоставлении генетических телорий старения и метаболической перспективны работы Колчанова, он изучает генные сети. Метаболические сети существуют отдельно от генетических, это непосредственно биохимические процессы в организме. Генетический аппарат я рассматриваю как архиватор данных, поисковую систему. Субстраты сами запускают свою регуляцию, например, инсулин. Для эффективной работы необходимо определить точки взаимодействия генных и метаболических сетей


Как ваша теория объясняет развитие возрастзависимых заболеваний?
Возрастассоциированные заболевания так или иначе связаны с изменением метаболизма липидов.

Диабет 2-го типа развивается, когда уровень жирных кислот "зашкаливает". Когда жирные кислоты начинают поступать в скелетную и сердечную мышцы и в печень в большем количестве, чем прежде, они как энергетический субстрат создают реальную конкуренцию глюкозе. Потребление глюкозы клеткой снижается за счет того, что «выключается» рецептор к инсулину. В результате содержание глюкозы в крови начинает постепенно возрастать. На первом этапе этот избыток компенсируется увеличением секреции инсулина поджелудочной железой, что способствует улучшению притока глюкозы в клетку. Однако усиленная секреция инсулина завершается истощением поджелудочной железы. Кроме того, и поджелудочная железа постепенно заполняется жиром, что снижает уровень продукции гормонов. Секреция инсулина постепенно сокращается и состояние гипергликемии стабилизируется. Когда возрастание уровня глюкозы становится некомпенсируемым, развивается инсулиннезависимый диабет:



Возрастассоциированный атеросклероз напрямую связан с метаболизмом жирных кислот и холестерина:


Как говорилось выше, синтезируется амилоидный белок, развивается глюкозотоксичность- возникают нейродегенеративные заболевания, например, болезнь Альцгеймера.


Холелитиаз , холестероз желчного пузыря, заболевание, которым страдают многие пожилые люди,- это нарушение метаболизма холестерина.
Онкологические заболевания, которые напрямую связаны с возрастом,- рак молочной железы и рак простаты. Еще Дильман связывал рак молочной железы с нарушением обмена глюкозы, глюкоза превращается в лактозу, клетки стремятся вырабатывать ее больше, но половые гормоны не действуют, не стимулируют клетки, в результате- гиперплазия.
Остеопороз по сути представляет собой жировое перерождение костной ткани. Остеобласт дифференцируется с возрастом в преадипоцит. Кость становится хрупкой. Кальций начинает выводиться, становится "мусором", также как и лишний холестерин. Его поглощают ретикулоэндотелиальные клетки- макрофаги. Интима сосудов- это и есть ретикулоэндотелиальная ткань, поэтому там откладываются холестерин и кальций- развивается холестериноз и кальциноз сосудов.



Даже морщины возникает когда гликозилируется коллаген.

Без холестерина нет репродукции, так как из него синтезируются женские и мужские половые гормоны, такие как тестостерон и эстрадиол. Они так и называются – стероидные гормоны. Половые гормоны также участвуют в организации потоков энергетических субстратов. Например, эстрадиол регулирует поступление в печень холестерина, из которого синтезируются желчные кислоты. Это и понятно: женскому организму энергия необходима для вынашивания ребенка. Различие в действии половых гормонов является причиной того, почему мужчины и женщины в разной степени подвержены заболеваниям, вызванными нарушениями в обмене холестерина. Так, женщины в 3-4 раза чаще, чем мужчины, болеют холестерозами желчного пузыря (желчно-каменная болезнь, бескаменный холецистит), а у мужчин в большей степени нарушается потребление эфиров холестерина. От этого страдают кровеносные сосуды, в стенках которых откладываются сначала эфиры холестерина, которые затем преобразуются в кристаллы холестерина. Кристаллы холестерина инициируют образование атеросклеротической бляшки, которая постепенно закрывает просвет сосуда и препятствует току крови, т.е. развивается атеросклеротическое повреждение кровеносных сосудов: коронарных, периферических, сосудов головного мозга(см. схему выше) Ткань, которая не получает с кровью питательные вещества и кислород, отмирает. Это является причиной инфарктов, инсультов и гангрены нижних конечностей.


Каковы дальнейшие перспективы вашей работы?
Во-первых, самое главное- создание генетических и метаболических схем и определение их взаиморегуляции.
Во-вторых, если говорить о бессмертии, то бессмертие- это черта информационных, открытых систем. Закрытая система смертна. Необходимо определить почему в стационарный период существования закрытой системы происходит переизбыток энергетического субстрата.
В-третьих, почему разум развился по линии жиросодержащих животных? потому что метаболизм жирных кислот позволяет поддерживать гомеостаз глюкозы, необходимый для работы информационной системы - головного мозга. Известно, что мозг "отключается" при гипогликемии и при гипергликемии.
В-четвертых, если обратить внимание на нестареющие виды, то все они постоянно обновляющиеся или постояннорастущие. Энергетика необходима для обслуживания информационной системы. Возможный путь к бессмертию- сделать систему постоянно растущей или постоянно обнавляющейся. Вообще, человек, по моему мнению, - это переходный этап. Вопрос в том, во что этот переход.

Каким будет направление вашей деятельности в ближайшем будущем?
Прежде всего, необходимо создать научную группу по метаболическим сетям. Найти точки воздействия для них.
За годы наукой накоплен огромный материал, его необходимо осмысливать, обрабатывать.
 Необходимо определить гены, ответственные за старение- на какой метаболизм они действуют. Необходимо сотрудничать с природой.
Программисты, биохимики, математики должны объединиться в решении проблем старения. Например, Анатолий Михальский разрабатывает математические модели старения. Человечество выходит из взаимодействия с внешней средой, человек создает свою собственную среду и новые формы жизни, которые будут жить в этой среде. Соединение генных сетей с метаболическими нужно проводить с учетом техногенных факторов.

Каковы по вашему мнению пути развития исследований проблемы старения?
Собран огромный материал, есть идеи. А скоро будет эволюция идей. Необходим коллективный разум- это главное. Исследования ведутся хаотически. Науке нужны активные, энергичные люди, которые объединят ученых в группы и поставят задачи, потому что для эффективной работы исследования необходимо координировать.

19 сентября 2008 года








Прочитать по теме

Комментарии

16 марта 2010 в 18:21
 
Не все картинки открываются. Благодарю вас за статью! А как по вашему влияет РН крови на метаболизм липидов?
26 января 2013 в 21:00
 
Уважаемая , Елена Владимировна, наши запатентованные изобретения - прибор "Корбио" и "Способы его применения" позволяют регулировать перекисное окисление липидов до нормы, а также многие другие показатели. Мы провели ряд научно-исследовательских работ энергоинформационного воздействия прибора "Корбио" на биообъекты, но этих работ требуется гораздо больше. Вы правы, что исследования ведутся хаотично и не всем известны, уже зарегистрированные, иногда, очень полезные разработки. Важно координировать исследования для более успешного внедрения новых изобретений и инновационных технологий. Наше авторское направление дендротерапия, можно посмотреть www.korbio.ru. Возможно Вас заинтересуют наши новые технологии, прошу откликнуться.
20 января 2014 в 06:43
 
Не понимаю почему, но ваш сайт очень медленно грузится. есть-ли у кого-нибудь такие же проблемы или это http://f10trxfg.org/ только у меня? Попробую зайти по-позже, может что-то поменяется.
23 января 2014 в 08:22
 
Дорброго дня! Мне кажется, что у твоего вэб-сайта проблемы с показами в нескольких браузерах. Когда он открывается в Сафари все http://website-content.net/ круто, а в Эксплорере все кривенько. Но вообще то это не очень важно. Главное, что познавательно читать. Замечательный сайт!
12 февраля 2014 в 10:31
 
Это полезный сайт для людей, которые хотят знать больше на эту тему. Ты так много знаешь, http://topseocopywriting.com/ что с тобой нелегко спорить. Но я и не стану. Хаха... У тебя свежие соображения по этому вопросу. Замечательная работа, просто классная!
17 февраля 2014 в 06:43
 
Прекрасныйпост. Мне очент приятно, что http://topcontentdata.com/ я случайно вышел на этот блог. Внес его в букмарки для дальнейшего просмотра.
16 октября 2014 в 22:51
 
Здравствуйте, уважаемая Елена Владимировна! Полностью с Вами согласен, что надо объединять усилия для достижения цели. Со своей стороны хочу предложить Вам свое видение проблемы старения. Иммунологическую часть я "оставил в темном пространстве" (только если у кого-то возникнет в этом интерес). В проблеме старения почти все просто (как впрочем и при проблеме онкологии или сахарного диабета…) Старение - побочный продукт развития. Природа дала нам возможность увидеть МИР глазами ребенка, подростка, взрослого человека и старика. Но за все надо платить и эта возможность двигает нас к старости и смерти. Дело в том, что все в организме должно поддерживаться в гомеостазе. Но тогда сам гомеостаз не позволит начаться циклическим процессам у девушки, она никогда не станет матерью. Для этого нужен выход из гомеостаза, эдакое изменение правил игры гормонов и прочих веществ в организме. Выход из гомеостаза обеспечивает ПЕЧЕНЬ (ведь именно ее клевал Орел у Прометея, подарившего огонь людям. Почему? Да чтобы ЛИШИТЬ ЕГО БЕССМЕРТИЯ. Подумайте, куда делся Прометей после того, как его освободил Геракл?) Печень в данном случае является ключевым органом для выхода из гомеостаза и она платит за это ПОЛИПЛОИДИЕЙ (чем старше организм и чем больше у него было стрессов, тем выше полиплоидия его печени). Надо заметить, что нет ни одной ни биохимической, ни иммунологической реакции, в которой бы не принимали участие продукты печеночных клеток. Но вернемся к полиплоидии. Что же является причиной полиплоидии? И здесь все просто - ЭТО ПАРАБИОЗ. Вернее, фазы парабиоза, описанные Введенским на нерве лягушки - это ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ и Ступени старения самой лягушки (очевидно, что у человека эти фазы могут отличаться, но по сути эти процессы схожи у всех). Обычно все начинается с ПАРАБИОЗА ВАГУСНОГО НЕРВА, некоторые опыты над которым проводил известный физиолог Орбели. Программу полиплоидии ЭМБРИОНАЛЬНАЯ ПЕЧЕНЬ получает от ПЛАЦЕНТЫ, вернее от стареющей плаценты, полиплоидия которой на последних месяцах беременности чрезвычайно высока. Так, станет понятно, почему кровь матери, профильтрованная через плаценту, проходит еще один фильтр - эмбриональную печень плода. Так что, мы начинаем стареть

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter