33
24450

Роль повреждения липидов при старении

Одним из механизмов управления внутриклеточного метаболизма является перекисное окисление липидов. Усиление этого процесса ведет к образованию избыточного количества свободных радикалов, что нарушает состояние клеточных мембран и коллоидное состояние протоплазмы. В статье рассмотрены причины пероксидного окисления липидов и его последствия при процессе старения человеческого организма.

на сайте с 27 декабря 2008

Липидный бислой

Графическое изображение клеточной мембраны эукариотической клетки Биологические мембраны наряду с элементами цитоскелета формируют ультраструктуру животной клетки. Кроме того, они выполняют множество функций, нарушение любой из которых может привести к изменению жизнедеятельности клетки в целом и даже к ее гибели.
На рис. 1 дано схематическое изображение типичной мембраны с указанием тех ее элементов, повреждение которых может иметь место в патологии и лежать в основе развития различных заболеваний, например болезнь Альцгеймера, а также играть важную роль в процессе старения.
Наиболее тяжелые последствия вызывает повреждение липидного слоя (или бислоя) мембран. Липидный слой клеточной и внутриклеточных мембран выполняет две основные функции - барьерную и матричную (структурную).
Повреждение барьера приводит к нарушению регуляции внутриклеточных процессов и тяжелым расстройствам клеточных функций. С другой стороны, липидный слой мембран формирует в клетке особую жидкую фазу.
На поверхности раздела водной и липидной фаз, а также внутри липидной фазы "плавают" многочисленные ферменты, многие субстраты биохимических реакций, белковые клеточные рецепторы, гликолипиды и гликолипопротеиды, образующие гликокаликс. Во многих клетках до 80% белков встроены в мембраны или связаны с их поверхностью. 

Свойства и функции мембран

Липидный бислой выполняет, таким образом, роль структурной основы или матрицы для всех этих белковых, липопротеидных, гликопротеидных и гликолипидных компонентов мембран.
Большой вклад в изучение липидов, причин и последствий их повреждения для клетки внесли исследования доктора Scott Feller из химического факультета Wabash колледжа, а также лаборатория Дерека Марша (Derek Marsh) из Университета Геттинген, Германия.
В частности ими было показано, что от свойств липидной фазы мембран, таких, как вязкость, поверхностный заряд, полярность, зависит работа мембранных ферментов и рецепторов.
Наличие гликокаликса характерно для наружных клеточных мембран. Он выполняет ряд функций, в частности, от него зависят свойства клеточной поверхности, способность клеток к фагоцитозу и адгезии с другими клетками.
Гликокаликс эритроцитов препятствует их агглютинации.
Повреждение гликокаликса приводит к тяжелым последствиям, помимо
прочего еще и потому, что это приводит к изменению иммунных свойств
клеточной поверхности. Действие многих токсических соединений
направлено на белковые компоненты клеточной мембраны. Например,
цианистый калий блокирует цитохромоксидазу - фермент, входящий в состав внутренних мембран митохондрий. Ионы тяжелых металлов (ртуть, серебро, свинец) связывают SH-группы белков, в том числе мембранных ферментов и ионных каналов, вызывая их инактивацию.
На белки плазматических мембран или элементы цитоскелета
направлено действие многих бактериальных токсинов. Изменения в
активности мембранных ферментов, каналов и рецепторных белков,
вызванные неблагоприятными факторами, также приводят к нарушению
функции клеток и развитию заболеваний.

Перекисное окисление липидов

Химическая реакция при перекисном окислении липидов Одним из механизмов управления внутриклеточного метаболизма является перекисное окисление липидов. Усиление этого процесса ведет к образованию избыточного количества свободных радикалов, что нарушает состояние клеточных мембран и коллоидное состояние протоплазмы. Ведущую роль в запуске перекисного окисления липидов играют первичные свободные радикалы (кислород и его активированные формы). При перекисном окислении липидов окислительным превращениям подвергаются полиненасыщенные жирнокислотные фосфолипиды, нейтральные жиры и холестерин, которые являются основными компонентами клеточных мембран. Поэтому при стимуляции перекисного окисления липидов в мембранах уменьшается содержание липидов, а также меняются их микровязкость и электростатический заряд. При более глубоком окислении фосфолипидов нарушается структура липидного бислоя и появляются дефектные зоны в мембранах клеток, а это нарушает функциональную активность.
Перекисное окисление (пероксидация) липидов (ПОЛ) - пример процесса, идущего с участием свободных радикалов. Свободные радикалы - это молекулярные частицы, имеющие непарный электрон на внешней орбитали и обладающие высокой реакционной способностью. Их изучение ведется методом ЭПР (спиновые ловушки), хемилюминесценции и путем применения ингибиторов реакций, в которых участвуют радикалы определенного типа. В таблице 1 (кликнуть мышкой для увеличения) дан перечень основных типов свободных радикалов, образующихся в организме человека.

Первичные радикалы

Таблица 1. Свободные радикалы, образующиеся в клетках нашего организма
Основные радикалы, образующиеся в клетках - это радикалы кислорода (супероксид и гидроксильный радикал), монооксид азота, радикалы ненасыщенных жирных кислот, радикалы, образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях (например, убихинол). Радикалы образуются также при действии ультрафиолетовых лучей и в ходе метаболизма некоторых чужеродных соединений (ксенобиотиков), в том числе некоторых препаратов, одно время применявшихся в качестве лекарств.
Активные формы кислорода
Основная масса молекулярного кислорода, потребляемого клетками нашего организма, непосредственно восстанавливается до воды, окисляя органические субстраты в цепях переноса электронов. Меньшая часть кислорода расходуется на неполное окисление органических соединений. Наконец, заметная часть кислорода восстанавливается клетками нашего организма до супероксидного радикала. Так клетки – фагоциты (моноциты и гранулоциты крови и тканевые макрофаги) выделяют супероксид в реакции, катализируемой ферментным комплексом – НАДФН-оксидазой:
НАДФН + 2O2 -> НАДФ+ + 2O•- (супероксид)

Биологические последствия пероксидации липидов

Таблица 2. Наиболее важные изменения в мембранных структурах при перекисном окислении липидов


Увеличенное образование свободных радикалов в организме и связанное с этим усиление процессов пероксидации липидов (которое иногда называют "оксидативным стрессом") сопровождается рядом нарушений в свойствах биологических мембран и функционировании клеток. В таблице 2 (кликнуть мышкой для увеличения) приведены наиболее важные изменения в мембранных структурах при перекисном окислении липидов.

Клеточные системы антирадикальной защиты


В нормальных условиях процесс перекисного окисления липидов находится под строгим контролем ферментативных и неферментативных систем клетки, от чего скорость его невелика.
Принято делить химические соединения и физические воздействия, влияющие на скорость перекисного окисления липидов, на прооксиданты (усиливают процессы перекисного окисления) и антиоксиданты (тормозят перекисное окисление липидов).
К прооксидантам в живой клетке относятся высокие концентрации кислорода (например, при длительной гипербарической оксигенации больного), ферментные системы, генерирующие супероксидные радикалы (например, ксантиноксидаза, ферменты плазматической мембраны фагоцитов и др.), ионы двухвалентного железа.
Хотя сам процесс перекисного окисления развивается в виде цепных реакций в липидной фазе мембран и липопротеинов, начальные (а возможно, и промежуточные) стадии этой сложной системы реакций протекают в водной фазе.
Часть защитных систем клетки также локализуется в липидной фазе, а часть - в водной фазе. В зависимости от этого можно говорить о водорастворимых и гидрофобных антиоксидантах. В таблице 3 (кликнуть мышкой для увеличения) приведены наиболее известные антиоксиданты.

Индикаторы и диагностика ПОЛ

химическая формула малонового альдегида Малоновый альдегид в крови  – один из показателей антиоксидантного статуса организма (системы организма противостоящей токсическому действию ряда активных соединений кислорода). Основные показания к применению: заболевания сердечно-сосудистой системы, атеросклероз, диабет.
Одним из неблагоприятных последствий перекисного окисления липидов считается образование малонового альдегида в результате обусловленного радикалами разрыва полиеновых кислот.
Малоновый альдегид один из конечных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). В свою очередь, этот альдегид образует шиффовы основания с аминогруппами белков, в результате чего образуются нерастворимые липид-белковые комплексы, которые иногда называют «пигментами изнашивания» (липофусцинами).
По скорости образования малонового альдегида можно судить об активации ПОЛ. Активация ПОЛ наблюдается при различных заболевания: ишемия органов и тканей, диабет, атеросклероз и многих других.

Профилактика и современные исследования

Rochelle Buffenstein Для профилактики и терапии состояний, связанных с чрезмерной активацией ПОЛ, могут быть использованы антиоксиданты, вещества, специфически реагирующие с определенными свободными радикалами (ловушки или перехватчики), специфические вещества, образующие комплексные соединения с металлами переменной валентности, а также различные пути активации эндогенных систем антирадикальной защиты организма (например, постепенная адаптация к гипоксии или другим факторам).
В связи с важной ролью ПОЛ в патогенезе различных заболеваний определение продуктов этого процесса (главным образом конъюгированных диенов, малонового диальдегида), спонтанной и индуцированной хемилюминесценции в биологическом материале (сыворотке и плазме крови, эритроцитах, моче, конденсате выдыхаемого воздуха и т.д.) имеет все возрастающее диагностическое и прогностическое значение.
Интересные данные были получены в лаборатории Rochelle Buffenstein. Ключевым постулатом в оксидативной теории старения является предположение, что уровень повреждений, нанесенных свободными радикалами, с возрастом увеличивается.
Для изучения этого факта, ученые измеряли уровень ПОЛ всего организма (по уровню изопростангландинов в моче) и уровень ПОЛ печени (по уровню малонового диальдегида) у крыс, голых слепышей, со средней продолжительностью жизни больше 28 лет и у гибридного штамма мышей CB6F1, которые в среднем живут около 3,5 лет. Третьим фактором диагностики было выбрано внутриклеточное безгемовое железо (Fe), уровень которого в печени служит индикатором процессов ПОЛ в процессе старения.
Было выдвинуто предположение, что у долгоживущих крыс имеется более активная система антиоксидантной защиты. К удивлению, выяснилось, что уже в юном возрасте у крыс голых слепышей концентрация обоих индикаторов ПОЛ и железа была вдвое выше, чем у коротко-живущих мышей. К тому же, уровень ПОЛ у мышей  оставался неизменным на протяжении всей жизни, в то время как у более старых долго-живущих крыс уровень ПОЛ был в два раза выше,тем самым опровергая версию о том, что причиной долгой жизни крыс является лучшая анти-оксидантная защита.
 Данные этих исследований также позволили сделать вывод, что уровни содержания различных ПОЛ индикаторов  и железа являются различными для разных биологических видов. 

Задачи и цели дальнейших исследований: общее

пищевая добавка Saengshik Клетке для жизнедеятельности необходима энергия. Она получает ее из
окислительных процессов. Это сложная цепочка ферментативных
пре­вращений, в результате которых атмосферный кислород претерпевает че­тырехэлектронное восстановление и образуется вода. Но иногда восста­новление кислорода проходит не полностью, и тогда в клетке образуются ядовитые химически активные соединения - радикалы. Один из них - ради­кал ОН• (точка обозначает неспаренный электрон) настолько опасен, что даже может разрушить любую молекулу в наших клетках, включая ДНК, а также липидный бислой, интактность которого необходима для нормально-функционирующей клетки.

Научные исследования в области борьбы против старения, таким
образом, в основном направлены на разработки всевозможных антиоксидантов и способы их применения.
Так, корейские ученые разработали пищевую добавку, Saengshik, состоящую из 30 различных компонентов растительного происхождения.
По результатам их исследований, было обнаружено, что смесь достаточно эффективно связывает и нейтрализует свободные радикалы у мышей и повышает антиоксидантную реактивность организма. Результаты, полученные на мышах, были подтверждены на людях.

Задачи и цели дальнейших исследований: в частности

Владимир Петрович Скулачев Следующей обширной темой исследования, ставшей в последнее время очень популярной, это роль митохондрий в процессах старения, как компонента дыхательной цепи и продуцента большого количества свободных радикалов.
Исследование веществ, которые постепенно замедляют образование
свободных радикалов в митохондриях без угнетения образования АТФ
очень важная и интересная область исследований. Число работ в этой
области будет быстро увеличиваться в ближайшие несколько лет.

Ионы Скулачева

В России, одной из самых успешных лабораторий по изучению роли митохондрий в процессе старения, является лаборатория В.П. Скулачева, декана факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ.

Особые соединения, называемыми «ионами Скулачева», являются органические липофильные катионы, которые в силу своей гидрофобности и электрохимических свойств способны легко преодолевать положительно заряженные мембраны митохондрий и накапливаться в них.
Первая попытка «нагрузить» ионы Скулачева антиоксидантом (убихиноном) была сделана Мерфи (Murphy) еще в 2001 году. Вещество, названное им MitoQ (см. рис.), исправно накапливается в митохондриях, однако серьезных физиологических эффектов не вызывает, во всяком случае – in vivo.
В.П. Скулачевым и его коллегами был сконструирован новый класс липофильных катионов, «нагруженных» более мощными антиоксидантами, названными ими SkQ, формулы которых пока не подлежат разглашению.
Главным отличием их от MitoQ является меньшая токсичность. В итоге разница между максимальной недействующей и минимальной токсичной концентрацией достигает нескольких порядков. Исследования SkQ на целом ряде моделей показали большую по сравнению с MitoQ протекторную эффективность.
В том числе запущены опыты по изучению влияния вещества на продолжительность жизни. Эксперименты еще не закончены, но уже можно говорить о почти двукратном продлении молодости аутбредных мышей (периода, когда еще нет резкого снижения выживаемости животных с возрастом).
Обнадеживающие результаты получены по лечению ретинодистрофии у домашних животных. В 45 случаях из 65 зрение удалось вернуть полностью слепым особям.

Литература по теме

Комментарии

18 января 2014 в 11:46
 
Мне понравилась ваша работа. Классный блог и статьи. Продолжайте и дальше. Внес ваш блог в свой блогролл. Надеюсь что читателям моего http://christianlouboutin-outlet...info/ блога это пригодится. :)
22 января 2014 в 12:58
 
У нас группа добровольцев и начинаем новую акцию. http://ipadminitricks.net/ В этом блоге мы нашли много для себя полезного. Вы замечательно поработали над над вышими статьями. Благодарим вас.
10 февраля 2014 в 13:46
 
Добрый день! Нельзя написать лучше! Читая этот пост вспоминаю своего соседа. Он всегда http://content-creaters.com/ говорил об этом. Я перешлю вашу статью ему. Уверен, что ему понравится. Спасибо что запостили.
15 февраля 2014 в 11:58
 
Это очень умно. Вы опытный разсказчик. Подписался на вашу http://articlerapid.com/ рассылку и теперь буду периодически получать обновления ваших постов. И кстати я резместил ссылку в контакте.

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter