7
16393

Рак и иммунология. Дмитрий Казанский (Dmitry Kazansky)

Компас является разделом проекта о ученых, работающих в науках о "живых системах". Их деятельность определяет будущее.

на сайте с 12 мая 2008
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2007-2008 году смертность от рака выросла до 7 млн. человек (в год), а у 25 млн. были диагностированы онкологические заболевания той или иной степени тяжести.

Если эта тенденция сохранится, то к 2030 году от раковых заболеваний будет ежегодно умирать 17 млн. человек, при этом опухоли будут диагностироваться у 75 млн. человек.

Американских медики считают, что уже к 2010 году рак может стать ведущей причиной смерти на планете, превысив по показателям сердечные болезни, СПИД, малярию и туберкулез.

Прежде всего эти неблагоприятные тенденции актуальны для развивающихся стран, в связи с увеличением в них продолжительности жизни и постарением населения, а так же отсутствием серьезных мер профилактики онкозаболеваний.

Ускоренными темпами будут расти заболеваемость и смертность в Китае, Индии, РФ (!) и ряде других стран.

По мнению доктора биологических наук Дмитрия Казанского, "одним из факторов роста онкологических заболеваний является старение, представляющее собой интегральный итог накопления генетического груза в ходе филогенеза" (развития вида во времени). Как и в онкологии,- считает он - в геронтологии не следует ожидать легких успехов и панацей, а реальный прогресс будет достигаться лишь скоординированными усилиями множества специалистов из разных областей биологии и медицины.
ДМИТРИЙ БОРИСОВИЧ КАЗАНСКИЙ -
доктор биологических наук,
заведующий Лабораторией механизмов регуляции иммунитета
НИИ канцерогенеза ГУ РОНЦ
им. Н.Н.Блохина РАМН


Тематика научных исследований
Исследования иммунорегуляторных аспектов взаимодействия TCR с естественными и искусственными лигандами.
Противоопухолевые вакцины.
Механизмы распознавания аллогенных опухолей.
Различия между функциональными субклассами Т-лимфоцитов CD8+ (наивными Т-лимфоцитами, цитотоксическими Т-лимфоцитами, регуляторными клетками и клетками памяти) в условиях их активации. Суперантигены, распознавание продуктов MMTV.
Механизмы аутоиммунитета.
Необычная субпопуляция антигенпрезентирующих клеток, участвующая в иммунном ответе на аллогенные опухоли.
Трансгенез Т-клеточных рецепторов и механизмы внутритимусной и периферической селекции Т-лимфоцитов.
Природа аллогенного распознавания и MHC-рестрикции.

Гранты и награды:

1996-1998 – Грант Российского Фонда Фундаментальных Исследований
1997-2000 – Грант государственной научной программы «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего».
1999-2001 - Грант Российского Фонда Фундаментальных Исследований
2002-2004 - Грант Российского Фонда Фундаментальных Исследований
2001-2004 - Грант государственной научной программы «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего».
2005-2007 - Грант Российского Фонда Фундаментальных Исследований
2006-2008 – Грант ЗАО Центр внедрения «Протек».
2007 – Премия ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН за работу «Циклофилин А как потенциальный радиопротектор и иммуностимулятор»
2008-2010 - Грант Российского Фонда Фундаментальных Исследований

Интервью Дмитрия Казанского

Вопросы_Елена Ветрова
Москва,
январь, 2009
Дмитрий Борисович, иммунной системе принадлежит особая роль в процессе старения организма человека.
Почему с возрастом снижается эффективность иммунологического надзора? Какие дефекты в иммунной системе увеличивают риск развития болезней, ассоциированных с возрастом?
рис. из книги \ Возрастная инволюция тимуса является одним из наиболее заметных и ярких проявлений старения.

До периода полового созревания тимус увеличивается в размерах, после чего его масса начинает падать, а клетки тимусного эпителия замещаются соединительной и жировой тканью.

На рис. тимус (вилочковая железа) — лимфоидный орган человека и многих видов животных, в котором происходит созревание, дифференцировка и иммунологическое «обучение» T-клеток иммунной системы. (иллюстр. из книги "Человек", М., Махаон, 2007 г.)


На схеме: виды клеток иммунной системы: лейкоциты, гранулоциты, лимфоциты, моноциты, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, NK-клетки, Т-хелперы, цитоксические Т-лимфоциты.


http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%98%D0%BC%D0%BC%D1%83%D0%BD%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D1%81%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%B5%D0%BC%D0%B0 На фото: лимфоциты - главные клетки иммунной системы человека.
Образуются из стволовых клеток костного мозга, а созревают в тимусе.
Обеспечивают выработку антител, клеточного иммунитета, а также регулируют деятельность клеток других типов.




Увеличение массы тимуса отражает высокую интенсивность образования в нем Т-лимфоцитов в тот период, когда иммунная система формируется. Поэтому относительная масса тимуса (по отношению к весу тела) оказывается максимальной в позднем периоде внутриутробного развития, когда формируются лимфоидные органы. Позднее потребность в образовании новых Т-лимфоцитов падает и организм длительное время существует, используя уже “наработанные” Т-клетки, живущие в периферических лимфоидных органах, и клетки памяти, возникшие в ответ на уже перенесенные инфекционные заболевания.


Упрощенная схема иммунного ответа. ( при нажатии курсором увеличивается)

http://www.xumuk.ru/biochem/286.html


Поэтому удаление тимуса во взрослом состоянии не вызывает катастрофических последствий для здоровья пациента – иммунная система продолжает функционировать и защищать хозяина.

Вместе с тем тимус является центральным органом иммунной системы, в котором она “учится” различать “свое” и “чужое”. Происходит это путем образования большого числа вариантов рецепторов к антигенам и дальнейшего “выбраковывания” тех из них, которые слишком сильно реагируют со “своим”.

рис. с сайта http://www.bibleist.ru/biblio.php?q=005&f=021.html


На рис. Т-клетка-киллер, покрытая одним видом рецепторов.


Представим себе, что произойдет, если интенсивность этого процесса резко снизится – в организме появятся Т-лимфоциты, реагирующие на собственные антигены организма – источник развития старческих аутоиммунных заболеваний. Вместе с тем будет образовываться меньше новых Т-лимфоцитов, которые смогли бы защитить организм от быстро эволюционирующих микробов и вирусов.

Это же может служить причиной снижения эффективности иммунологического надзора – процесса устранения из организма генетически измененных клеток, способных привести к развитию онкологических заболеваний.
http://www.sciam.ru/2007/11/immunonology.shtml На рис. "Парадокс иммунной системы". Клетки защитного механизма начинают оказывать помощь клеткам, находящимся в режиме предраковой трансформации и способствуют прорастанию кровеносных сосудов к зарождающейся опухоли.


Таким образом, из важнейшего защитника организма иммунная система может превратиться в вялого наблюдателя и даже стать его разрушителем.
С чем связана ранняя инволюция тимуса? Можно ли этот процесс тормозить? Ведутся ли разработки на эту тему?


О причинах возрастной инволюции тимуса известно пока слишком мало. Известно, что важную роль в этом процессе играет эндокринная система, в частности, уровень глюкокортикоидов.

Инволюцию тимуса удается затормозить частичной или полной адреналэктомией – удалением надпочечников или кастрацией. Того же самого можно достичь терапией соматотропным или тиреотропным гормоном.

К сожалению, работы на эти темы очень эпизодичны и, насколько я знаю, до сих пор неясно, какое влияние на продолжительность жизни и ассоциированные с возрастом заболевания оказывает такая искусственно замедленная инволюция тимуса.
Рак – одно из опаснейших возрастных заболеваний. Какова природа рака? Почему бороться с ним так сложно?


Существует порядка нескольких сотен генов, мутации в которых могут привести к злокачественному перерождению клетки. Как правило, таких мутаций должно произойти несколько. В ходе злокачественного перерождения клетки постепенно уходят из под контроля механизмов, ограничивающих их деление, количество, функции и локализацию в организме.

рис. с сайта  http://happydoctor.ru/info/37


На рис. стадии дисплазии эпителия:
нормальная клетка - гиперплазия - легкая дисплазия - рак “in situ”
(тяжелая дисплазия) -рак (инвазивный).

Увеличение числа мутантных клеток и их способности делиться резко повышают вероятность появления следующей мутации, дающей измененной клетке конкурентные преимущества и поднимающей ее шансы выжить в борьбе за существование с себе подобными.

Прежде, чем стать опухолевыми, таким клеткам предстоит пройти жесткий отбор, в ходе которого они должны «научиться» выживать в условиях недостатка питательных веществ и кислорода и противостоять иммунной системе.

рис. с сайта http://happydoctor.ru/info/37


На рис. этапы развития рака.
Обозначения (слева направо): клетка с генной мутацией - гиперплазия - патологический рост - рак
“in situ” - рак с инфильтрирующим ростом.

И действительно, мы видим, что в ходе прогрессии в опухолевых клетках меняется тип обмена и начинают преобладать анаэробные процессы, исчезают опухолеспецифические антигены и начинается продукция факторов, как угнетающих иммунный ответ так и стимулирующих прорастание кровеносных сосудов в опухоль.

В конце концов клетки приобретают способность к неконтролируемому делению, способности прорастать в соседние ткани (процесс, получивший название инвазии) и способность расселяться по организму (метастазирование).

http://happydoctor.ru/info/36


На рис. прорастание опухоли в окружающие ткани. Лимфатические сосуды (показаны красными стрелками) забиты конгломератами опухолевых клеток.


Онкологи научились обнаруживать такие мутации в клетках. Во многих случаях последовательность событий, приводящих к злокачественному перерождению клетки, хорошо изучена.
А каких успехов в изучении рака достигла молекулярная биология  за последнее десятилетие?


Успехи достигнуты весьма заметные. Например, идентификация диагностических молекулярных маркеров онкологических заболеваний – очень быстро развивающаяся сейчас область, которая находит широкое и успешное применение в клинике.

Очень важным событием стала идентификация генов-супрессоров опухолевого роста (p53, WT1 и других) и их роли в инициации и развитии онкологических заболеваний.

Важным событием стало и выяснение вирусной природы ряда онкологических заболеваний человека.

Однако существующие на сегодняшний день технические средства и методы не позволяют выявить и избирательно уничтожить все перерожденные клетки.
В этом плане большие надежды возлагаются на стимуляцию противоопухолевого иммунитета. Т-лимфоциты, от которых он зависит, вездесущи и настигнут опухолевую клетку там, откуда ее не удалит никакой скальпель. А их специфичность может намного превышать специфичность средств, применяемых для химиотерапии онкологических заболеваний.
иллюстр. из книги \ На иллюстрации: Т-киллеры (оранжевые) уничтожают клетки, зараженные определенными вирусами, или, раковые  клетки (красная). (из книги "Человек", М., Махаон, 2007 г. )


Более того, иммунная система может успешно сражаться с опухолевыми клетками, которые в результате прохождения пациентом ряда курсов химиотерапии стали устойчивыми к высоким дозам цитостатиков.
Некоторое время назад была общепринятой точка зрения, что, для образования опухоли, должны произойти необратимые изменения в нескольких клетках. Сейчас онкологи склоняются к тому, что для возникновения опухоли достаточно одной клетки.
В среднем, одно злокачественное образование приходится на десять тысяч миллиардов клеточных делений. Что должно произойти с клеткой, чтобы она стала раковой? Почему пять - шесть  степеней защиты оказываются в некоторых случаях неэффективными?
Да, результаты исследований указывают на то, что опухолевые клетки имеют моноклональное происхождение –  то есть происходят из одной клетки, сохраняя многие ее уникальные черты. Это хорошо видно на примере клеток лимфом – эти злокачественно перерожденные клетки продуцируют один и тот же уникальный иммуноглобулин или один и тот же Т-клеточный рецептор, указывающие на их моноклональное происхождение.
http://bistro.narod.ru/Atom.html Другое дело, что злокачественное перерождение клетки сопровождается усилением хромосомной нестабильности и, вследствие этого, ускорением мутационных процессов, в результате которых клетки опухоли быстро становятся гетерогенными.

Защитные механизмы, предотвращающие опухолевый рост, действительно существуют в виде генов-супрессоров опухолевого роста. В ответ на массированные повреждения ДНК, грозящие усиленным возникновением новых мутаций, они включают в клетке программу самоубийства (апоптоза) и тем самым предотвращают возникновение опухолей. В частности, это имеет место после радиоактивного облучения.

Поэтому именно эти гены являются первой мишенью в процессе злокачественной трансформации.
Ген Р53     http://ru.wikipedia.org/wiki/P53 Это хорошо видно на примере гена-супрессора опухолевого роста p53. Чтобы мутантная клетка смогла выжить, этот ген должен перестать работать. И в действительности мы видим, что почти в половине образцов опухолей человека этот ген является мутантным.
Когда функцию этого гена искусственно «выключили» у мышей, у них рано и с высокой частотой стали возникать различные опухоли.

На рис. тетрамер, состоящий из четырёх идентичных молекул белка p53.
В определенном смысле злокачественно трансформированная клетка начинает себя вести как самостоятельный организм с главной установкой «выжить несмотря ни на что». Она делится, мутирует, конкурирует с себе подобными, противостоит иммунным реакциям организма и в процессе отбора эволюционирует, становясь все более злокачественной.
Чем больше таких клеток, тем вероятнее следующий шаг в их эволюции и прогрессировании онкологического заболевания.

Именно поэтому онкологи стремятся как можно раньше и как можно полнее удалить опухолевые клетки – хирургически или с применением химиотерапии. Именно поэтому пациенту с подозрением на онкологическое заболевание нужно срочно бежать к онкологу, а не к экстрасенсу или адепту альтернативной медицины. Ведь любое промедление в этом случае смерти подобно.
Какие методы иммунотерапии онкозаболеваний сегодня применяются? Насколько они эффективны?


Наверное, многие слышали о противоопухолевых вакцинах. Сейчас этим термином обозначают обширную группу веществ и способов воздействия на организм, нацеленных на стимуляцию противоопухолевого иммунитета.

В отличие от обычных профилактических вакцин, которые используют для создания длительного иммунитета к различным патогенным вирусам и микроорганизмам эти вакцины – терапевтические. Они направлены не на предотвращение заболевания, а на его лечение. (Ввиду огромного разнообразия факторов и механизмов канцерогенеза и «уникальности» возникновения и течения онкологического заболевания у каждого конкретного пациента создание профилактических вакцин против рака – дело нереальное).

С различной степенью эффективности применяют
адъювантную терапию (БЦЖ, олигонуклеотиды CpG),
терапию цитокинами (интерлейкин-12, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор),
иммунизацию синтетическими пептидами опухолеассоциированных антигенов (антигены, ассоциированные с меланомами, p53, альфа-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген, муцины),
введение дендритных клеток, нагруженных препаратами опухолевых антигенов или просто лизатами опухолевых клеток,
терапию моноклональными антителами и их производными и др.

В некоторых случаях эти подходы дают положительный эффект, в других оказываются малоэффективными. На мой взгляд, причина этого заключается в том, что существующие подходы иммунотерапии нацелены на стимуляцию иммунной системы в тот момент, когда опухоль ее уже «обошла» и в борьбе за собственное существование победили опухолевые клетки, утратившие собственные опухолеспецифические антигены (те антигены, которые возникли в результате мутаций или вставки генома вируса).
Иммунная система устроена так, что она не может отследить все изменения в аминокислотной последовательности белков организма – она «видит» только их часть. Поэтому в ходе прогрессии опухоли вполне возможно появление мутаций, которые Т-лимфоциты «не видят».

Вместе с тем, для опухолевых клеток характерно наличие других антигенов – опухолеассоциированных – тех, которые возникают «не в то время и не в том месте». Но они являются собственными нормальными белками организма, на которые иммунная система пациента не реагирует, так как «видит» их как свои.

Чтобы заставить ее на них отвечать, необходимо использовать рецепторы Т-клеток, сформировавшихся в микроокружении другого (аллогенного) организма.

Гены таких рецепторов можно ввести в Т-лимфоциты больного и таким образом заставить иммунную систему пациента отвечать на опухоль. Это можно сравнить с пассивной иммунизацией, когда пациенту вводят готовые антитела, специфичные к патогенному вирусу или микроорганизму, выработанные другим организмом.
Различия в том, что в данном случае вместо антител используются искусственно сконструированные Т-лимфоциты. Если это удастся сделать, то и другие методы иммунотерапии, возможно, заработают в полную силу.
Какие факторы способствуют возникновению онкозаболеваний?


Это, как правило, физические факторы (радиация, ультрафиолетовое излучение), химические канцерогены и вирусы. Если мы посмотрим на статистику онкологических заболеваний, то в тройке лидеров окажутся рак желудка, рак легких (у мужчин) и рак молочной железы (у женщин).


На графике: заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований: Россия, 2000 год (из сборника "Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000" г. Москва, РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2002, -с.85-106)
источнник: http://demoscope.ru/weekly/2002/089/analit03.php




Соответственно, наиболее существенными факторами являются питание, курение, а также, возможно, вирусные инфекции. Чтобы избежать онкологических заболеваний, важно употреблять в пищу только свежие продукты и не курить.


Таблица оценки относительной роли некоторых факторов окружающей среды и образа жизни в онкологической заболеваемости людей.


В США перестройка технологической цепи поставок пищевых продуктов, исключающая их хранение, а также мощная кампания нетерпимости по отношению к курению дали серьезный положительный результат – заболеваемость онкологическими заболеваниями снизилась почти вдвое.
А почему американцы перестали хранить продукты?


Хранение продуктов питания всегда связано с тем, что часть их сгнивает. В процессе гниения могут участвовать самые разнообразные микроорганизмы, в том числе, способные продуцировать канцерогенные вещества и токсины. 
Фото с www.mycology.adelaide.edu.au Онкологи хорошо знают историю с грибком Aspergillus, поселяющимся на зернах арахиса и других культур с высоким содержанием масла, - эти грибки продуцируют афлатоксины - сильнейшие канцерогены.





Вы сказали, что одним из факторов возникновения рака может быть вирусная инфекция. Например?
Вирус MMTV / фото с  http://www.genoterra.ru/news/view/7/657 Связь раков молочной железы с вирусами у человека еще не установлена, но она убедительно доказана в экспериментах на мышах. Существует ретровирус, имеющий название MMTV (mouse mammary tumor virus – мышиный вирус опухолей молочной железы), который передается вертикально потомству с зараженным молоком матери.

Особенностью этого вируса является то, что он использует иммунную систему хозяина для того, чтобы попасть в эпителий молочной железы. Попав в кишечную лимфоидную систему новорожденных мышат, он стимулирует деление Т- и В-лимфоцитов, которые результате этого становятся восприимчивыми к заражению вирусом и вместе с лимфоцитами попадает в свою главную мишень - эпителий молочной железы, для которого он является канцерогенным.

Далее цикл повторяется – инфицированная молочная железа вырабатывает зараженное молоко, которое передает вирус следующему поколению мышат, а у их матерей с возрастом с высокой частотой возникают опухоли молочных желез.
По информации  журнала Nature американские исследователи обнаружили фрагменты ДНК этого вируса почти у 80% женщин, страдающих раком груди.


Связь канцерогенеза с вирусами у человека более очевидна на других примерах. Вирусы гепатитов В и С вызывают цирроз печени, который почти всегда переходит в рак. Это является большой проблемой в некоторых регионах Африки и Юго-Восточной Азии, где вирус гепатита В широко распространен. Реализация программ вакцинации новорожденных детей против вируса гепатита В в течение 10 лет привела к резкому снижению заболеваемости раком печени.
рис. на сайте  http://images.google.ru/imgres?imgurl=http://www.sciam.ru/2006/5/img/redaction.jpg&imgrefurl=http://www.sciam.ru/2006/5/redaction.shtml&usg=__UzUpFys_jolLb_QUwdyQ3C-8JN0=&h=225&w=250&sz=28&hl=ru&start=16&um=1&tbnid=HZBO1InLWHCD_M:&tbnh=100&tbnw=111&prev=/images%3Fq%3D%25D0%25BF%25D0%25B0%25D0%25BF%25D0%25B8%25D0%25BB%25D0%25BB%25D0%25BE%25D0%25BC%25D0%25B0%25D0%25B2%25D0%25B8%25D1%2580%25D1%2583%25D1%2581%26um%3D1%26hl%3Dru%26lr%3D%26newwindow%3D1%26client%3Dfirefox-a%26channel%3Ds%26rls%3Dorg.mozilla:ru:official%26sa%3DX Другой пример – вирус папилломы человека, связанный с заболеваемостью раком шейки матки. Вакцинация девочек против этого вируса позволяет резко – в разы снизить заболеваемость этим видом рака.

Важную роль в возникновении онкологических заболеваний может играть наследственность. Если в процессе развития онкогенные мутации затронули первичные половые клетки, дающие начало яйцеклеткам и сперматозоидам, то следует ожидать, что у клеток потомства путь к опухолевой трансформации будет короче. С этим связаны так называемые семейные раки, при которых онкологические заболевания преследуют потомство одной семьи как злой рок на протяжении поколений.
Каковы механизмы ингибирования процесса канцерогенеза, и в каких случаях он запускается?


На этот вопрос трудно ответить однозначно – слишком велико разнообразие факторов, вызывающих канцерогенез и в зависимости от этого ответы могут быть различными.

Если канцерогенез вызван радиацией, полезную роль могут играть антиоксиданты – вещества, подавляющие развитие цепных реакций с образованием свободных радикалов, которые образуются в результате воздействия радиации на молекулы воды. В их качестве могут выступать хорошо известные витамины C и E.

С химическим канцерогенезом ситуация намного сложнее – существуют обширные таблицы, в которых сведены данные о канцерогенной опасности различных веществ, производственных факторов и других факторов внешней среды.

При этом роль различных механизмов подавления канцерогенеза может быть неоднозначной. Например, основная функция множественных форм цитохрома P450 - инактивация и устранение из организма ксенобиотиков - лекарств, ядов и других посторонних веществ, попавших в организм извне. Вместе с тем известно, что эти же формы переводят многие из канцерогенных веществ из неактивной в активную форму.
В европейских государствах, во многом благодаря программе «Европа против рака», в последние годы фиксируется снижение онкозаболеваемости. Если не ошибаюсь, на 17 процентов.
Какими мерами это достигается?



Конечно, это комплексные меры. В их числе, несомненно,
природоохранные мероприятия,
совершенствование охраны труда,
контроль за качеством и безопасностью пищевых продуктов,
ужесточение требований к пропаганде здорового образа жизни
и отказа от курения.

В Европе снижается не только онкозаболеваемость, но и смертность онкологических больных.
В основе их снижения –
проведение массовых обследований
и ранняя диагностика онкологических заболеваний,
а также доступность самых современных методов диагностики
и лечения для населения.

Вместе с тем, в Европе по-прежнему остаются проблемы с постоянным увеличением заболеваемости, связанной
с избыточным весом (рак прямой кишки)
и курением (рак легких).
В 2004 году Еврокомиссия выделила 72 миллиона евро на антитабачную кампанию.
В рамках этой кампании было создано 14 текстовых сообщений для размещения на пачках и 42 картинки (по 3 картинки к каждому тексту на выбор). С 1 октября 2004 года рекомендовано размещать эти изображения на пачках сигарет в каждой стране Евросоюза. Минимальный размер предупреждения должен составлять в одноязычных странах по площади 30% спереди и 40% сзади (в двуязычных — 32% и 45% соответственно).

Сайт Еврокомиссии http://ec.europa.eu.
Отдельное спасибо модератору сайта www.happydoctor.ru

Фотографии и тексты на пачках сигарет

К курению быстро привыкаешь.
Дым содержит бензол, нитрозамины, формальдегид и синильную кислоту.
Курение вызывает старение кожи.
Курение может снизить кровоток и вызвать импотенцию.
Курение может вызвать медленную и мучительную смерть.
Курильщики умирают молодыми.
Риск ишемической болезни сердца уменьшается на 50% через год после прекращения курения.
Прекращение курения уменьшает риск смертельных заболеваний сердца и легких.
Получи помощь, чтобы бросить курить.
0803 00 00 00
Курение убивает.
Как можно снизить риск возникновения рака ( в отсутствие программ)? Какие продукты, витамины, действия могут выступать протекторами рака?


Отказ от курения – посильная задача для каждого.
Низкокалорийный рацион, в котором должны преобладать свежие фрукты и овощи, богатые клетчаткой и витаминами C и E.
Небольшие дозы алкоголя (20-50 г водки или до стакана вина в день) также оказывают защитное действие.
Реже болеют раком и те, кто регулярно употребляет небольшие дозы аспирина.
Вы возглавляете  в НИИ канцерогенеза РОНЦ лабораторию механизмов регуляции иммунитета. Каких значимых результатов удалось достичь за время существования лаборатории? Над чем сегодня работает Ваш коллектив?
Борис Брондз  фото предоставлено Дмитрием Казанским Должен сказать, что история лаборатории началась не с меня. Ее первым руководителем был легендарный Борис Давидович Брондз, который стоял у истоков исследований специфического клеточного и трансплантационного иммунитета – еще в те времена, когда представления о Т-клетках только начали формироваться в сознании ученых.
Он был одним из первых, кто показал, что Т-лимфоциты распознают молекулы главного комплекса гистосовместимости и был первым, кто сумел разделить Т-лимфоциты по специфичности и тем самым показал клональную организацию специфического клеточного иммунитета.
http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D0%BB%D0%B0%D0%B2%D0%BD%D1%8B%D0%B9_%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%BF%D0%BB%D0%B5%D0%BA%D1%81_%D0%B3%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%BE%D1%81%D0%BE%D0%B2%D0%BC%D0%B5%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%BC%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B8 На рис. сравнение структуры белков главного комплекса гистосовместимости MHC I (1hsa) и MHC II (1dlh).


Сильной стороной нашей лаборатории всегда было то, что ее исследования строились на надежной и прочной генетической основе – работа проводилась на животных генетически чистых линий и их мутантов, что позволяло исследователям задавать конкретные вопросы и давать на них ясные ответы, используя сложный и порой весьма изощренный экспериментальный дизайн.

Из наших последних достижений я бы назвал разработку метода селективного определения Т-клеток памяти и идентификацию новой субпопуляции нейтрофилоподобных клеток, принимающих участие в иммунном ответе на клетки аллогенных опухолей.

Первое достижение может быть важным для вакцинологии, так как она испытывает острый недостаток методов, позволяющих оценить специфический клеточный иммунитет, возникающий в ответе на вакцинацию против вирусных инфекций и других внутриклеточных патогенов.
Сейчас в арсенале вакцинологов, в основном, оценка титра антител и кожные пробы, что не дает представления об основной функции клеточного иммунитета – уничтожении вирусинфицированных и трансформированных клеток.
Разработанный нами метод позволяет селективно оценить функции именно той субпопуляции Т-клеток, которая уничтожает инфицированные и дефектные клетки.

Важность второго достижения восходит к тем временам, когда онкоиммунологи и трансплантологи решили поделить «сферы влияния» и первые занялись исследованиями иммунного ответа на сингенные опухоли (опухоли, которые происходят из организма, генетически идентичного тому, у которого пытаются вызвать иммунный ответ), а вторые – ответами на чужеродные (аллогенные) трансплантаты.

Ответы на аллогенные опухоли выпали из внимания и тех и других и ими сейчас почти никто в мире не занимается. В результате онкоиммунологи утратили ценнейший положительный контроль для своих экспериментов (аллогенные опухоли эффективно отторгаются иммунной системой, тогда как сингенная опухоль обычно убивает реципиента), а трансплантологи потеряли аналитические возможности исследований иммунного ответа на однотипные клетки и упрощения экспериментальных схем.

Иными словами, онкоиммунологи пытаются починить сломанные часы, не зная, как работает исправный механизм, а трансплантологи пытаются разобраться в работающем механизме, который слишком сложен для понимания.
рис. из книги \ И когда мы попытались разобраться в том, как работает исправный и при этом простой механизм, то обнаружили ряд сюрпризов, в числе которых оказалось раннее появление в селезенке необычной субпопуляции клеток, очень похожих на нейтрофилы,
фото из книги \ но отличающихся от обычных нейтрофилов экспрессией некоторых белков (CD80 и интерлейкина-12), важных для развития противоопухолевого иммунного ответа. И лишь затем в селезенке начинают появляться цитотоксические Т-лимфоциты, нацеленные на отторжение опухоли.
Это открытие стало совершенно неожиданным для нас, так как в иммунных ответах на инфекционные патогены участвуют совершенно другие типы клеток (дендритные клетки и макрофаги).

На рис. нейтрофилы живут всего 6 часов (как только в организм вторгается патоген, по химическому следу находят его и убивают особыми веществами). (из книги "Человек",М., Махаон, 2007г.)
И перед нами, естественно, встал вопрос, а не связано ли эффективное отторжение аллогенных опухолей с возникновением этой субпопуляции аномальных нейтрофилов? Можно ли ее как то использовать для усиления противоопухолевого иммунитета? Работы по этой теме продолжаются.

Не секрет, что многие существующие методы терапии злокачественных новообразований цитостатиками и облучением ведут к нарушению кроветворения и миелосупрессии, в результате чего в крови падает содержание гранулоцитов, иммунная защита организма ослабевает и он становится уязвимым для инфекционных заболеваний. Поэтому очень важно иметь в руках широкий арсенал средств, способных восстановить нарушенные кроветворение и иммунитет.
структура циклофилина А Одним из таких средств может служить циклофилин А – белок, обладающий свойствами колониестимулирующих факторов и эффективного радиопротектора. Эти свойства циклофилина А впервые были обнаружены сотрудниками нашей лаборатории Татьяной Владимировной Анфаловой и Людмилой Менделеевной Хромых.

Ранее они обнаружили, что клетки тимуса мышей, получивших инъекции высоких доз гидрокортизона, секретируют в среду фактор, стимулирующий выживание животных и восстановление у них кроветворения после сублетальных доз облучения.
В результате огромной работы по выделению и идентификации этого фактора, названного фактором кортизонрезистентных тимоцитов, выяснилось, что он идентичен циклофилину А.
В 2008 году эта работа была удостоена премии РОНЦ.

Еще одно наше достижение связано с обнаружением в организме субпопуляции Т-лимфоцитов, несущей потенциально аутореактивные Т-клеточные рецепторы.
http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%98%D0%BC%D0%BC%D1%83%D0%BD%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D1%81%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%B5%D0%BC%D0%B0 На рис. связь T-клеточного рецептора (белковые молекулы, находятся на поверхности лимфоцитов и распознают специфические мишени) с молекулами главного комплекса гистосовместимости I и II класса, презентирующей антиген (указан красным)


Оказалось, что среди Т-клеток, идущих по пути развития цитотоксических Т-лимфоцитов, значительная часть несет рецепторы, способные к эффективному взаимодействию с собственными молекулами гистосовместимости организма, в котором эти Т-лимфоциты сформировались.

http://images.google.ru/imgres?imgurl=http://vetfak.nsau.edu.ru/new/uchebnic/microbiology/stu/immun/pict/prezag4.gif&imgrefurl=http://vetfak.nsau.edu.ru/new/uchebnic/microbiology/stu/immun/prez_ag.htm&usg=__EHcbgVKRxYaZ5Txe7YwhO_BqRCM=&h=211&w=358&sz=14&hl=ru&start=1&tbnid=jfwzVwpZV5biZM:&tbnh=71&tbnw=121&prev=/images%3Fq%3D%25D1%2586%25D0%25B8%25D1%2582%25D0%25BE%25D1%2582%25D0%25BE%25D0%25BA%25D1%2581%25D0%25B8%25D1%2587%25D0%25B5%25D1%2581%25D0%25BA%25D0%25B8%25D0%25B5%2B%25D0%25A2-%25D0%25BB%25D0%25B8%25D0%25BC%25D1%2584%25D0%25BE%25D1%2586%25D0%25B8%25D1%2582%25D1%258B%26hl%3Dru%26newwindow%3D1


На рис. цитотоксические Т-лимфоциты, активированные и дифферен-цированные вызывают гибель клеток-мишеней в результате контакта и участия перфорина, гранзимов, Fas-рецепторов и факторов некроза опухолей.

По сути дела это потенциально аутоиммунные Т-клетки, которые сумели избежать негативной селекции в тимусе и поселились на периферии.
Чтобы их выявить, достаточно поменять обычный для них корецептор CD8 на CD4.

Значение этого открытия трудно переоценить – не исключено, что мы подобрались к выяснению главного механизма возникновения аутоиммунных заболеваний.
В Вашей лаборатории с 1998 года изучаются древовидные пептиды или, как их еще называют, «искусственные белки». Какие качества этих «белков» представляют интерес для исследователей? Каковы могут быть перспективы применения древовидных пептидов в иммунокоррекции возрастных дисфункций?


Давно известно, что Т-лимфоциты распознают антиген иначе, чем это делают антитела. Если антитела взаимодействуют с молекулой антигена напрямую, то Т-клеточный рецептор способен его увидеть только в форме короткого фрагмента (пептида), связанного с молекулой гистосовместимости.

Надо сказать, что вся биология Т-клеток тесно связана со взаимодействиями с молекулами гистосовместимости (MHC). Они совершенно необходимы для развития Т-клеток в тимусе и они же важны для поддержания жизнеспособности наивных Т-лимфоцитов на периферии.

В фокусе внимания исследователей в последние годы был вопрос о том, как рецептор Т-лимфоцитов распознает пептид, связанный с молекулой MHC. Гораздо меньше внимания уделялось выяснению причин такого избирательного предпочтения Т-клеточными рецепторами молекул MHC перед молекулами других типов.
http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2-%D0%BA%D0%BB%D0%B5%D1%82%D0%BE%D1%87%D0%BD%D1%8B%D0%B9_%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80 На рис. схема комплекса Т-клеточного рецептора (TCR), антигена (Ag), МНС II и CD8.


Как они их отличают от всех прочих? Проанализировав аминокислотные последовательности большого числа молекул MHC (точнее, той их части, которая обращена к Т-клеточному рецептору), мы увидели фрагмент, в котором они очень похожи и который поэтому вполне мог бы играть роль якоря, взаимодействующего с Т-клеточным рецептором и показывающего Т-клетке, что перед ней молекула MHC, а не, например, альбумин.

Пептиды редко воспроизводят функции целых молекул, из которых они происходят и «разрезание» целой молекулы на части обычно приводит к сильному падению биологической активности частей. Мы попытались преодолеть эту трудность, путем синтеза интересующего нас фрагмента в форме древовидного тетрамера.
Мы исходили из логики, что если мономерный линейный пептид связывается с рецептором слишком слабо, то эффективность взаимодействия удастся поднять, соединив несколько цепей в одну молекулу. В этом случае диссоциация одной из них сопровождалась бы значительно более высокой вероятностью того, что с рецептором тут же свяжется другая цепь, чем если бы мономеры просто плавали в растворе.

На рис.
структура синтезированных дендримеров.

http://www.nanometer.ru/2008/03/24/dendrimer_7650.html


Наши ожидания оправдались. Полученная конструкция по ряду параметров успешно стимулировала развитие Т-клеток в органных культурах эмбрионального тимуса, а введение ее взрослым животным значительно повышало продолжительность их жизни после введения летальных доз клеток тимомы.

http://www.nanometer.ru/2008/03/24/dendrimer_7650.html


На рис. влияние различных концентраций мультиплетного тетрамера пептида AA158-175 молекулы H-2Kk на дифференцировку Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD3, в органных культурах тимуса мышей B10.D2. Представлены результаты анализа бластной популяции Т-лимфоцитов.


По всей видимости, введение конструкции животным существенно усилило положительную селекцию Т-клеток и их дифференцировку в тимусе, что и привело к более эффективной защите от опухолевых клеток.

По сути дела, такие молекулы обладают способностью частично замещать функции тимуса как органа, продуцирующего Т-лимфоциты и могут оказаться перспективными для восстановления функций, нарушенных в результате его возрастной инволюции.

Думаю, возможности практического применения древовидных пептидов чрезвычайно широки и включают практически все варианты взаимодействия белков с белками и небелковыми лигандами.
В качестве возможных примеров можно привести блокаду взаимодействия ВИЧ с CD4, создание синтетических пептидных гормонов, блокаторов роста эндотелия в опухолях.

Данные исследования могут заложить технологическую основу для развития принципиально нового направления биотехнологий, способного конкурировать с уже существующими.

Принципиальными достоинствами предлагаемого подхода являются:
1) получение полностью синтетического продукта при отсутствии вирусных векторов в технологических цепях;
2) легко контролируемая структура;
3) биодеградация полученных препаратов;
4) возможность использования однотипного оборудования и унифицированных технологий для решения задач из различных областей биомедицины, ветеринарии, сельскохозяйственного и фармацевтического производства, и др.

Дмитрий Казанский отвечает на вопросы Фонда "Наука за продление жизни"

Дмитрий Борисович, почему организмы подвергаются прогрессирующему и необратимому уменьшению физиологических функций в последней части своей жизни?


Давайте допустим, что организм является неким промежуточным итогом процесса эволюции, идущего под давлением естественного отбора. В любой популяции имеет место определенный уровень смертности от хищников, травм, инфекций, конкуренции за место под солнцем и прочего. Таким образом, если размер популяции стабилен, то в любой данный момент доля особей старшего возраста в ней будет тем ниже, чем выше возраст.

Это означает, что чем выше возраст особей, тем меньшее потомство они произведут, а стало быть, тем ниже их генетический вклад в поддержание популяции. Это также означает, что генетические изменения, которые могли бы привести к увеличению продолжительности жизни, не будут закреплены естественным отбором, поскольку не имеют биологического значения для выживания популяции. И наоборот, отрицательные признаки, которые способны жизнь сократить, не будут им выбракованы, поскольку не имеют решающего значения для ее поддержания. В общем, прямо отвечая на Ваш вопрос, - потому что сохранение физиологических функций в последней части жизни биологически нецелесообразно.

Вряд ли стоит надеяться на то, что в основе процессов старения окажется какой-либо отдельный дефектный ген, поскольку давление естественного отбора способно устранить лишь те летальные мутации, действие которых проявляется до завершения периода репродуктивной активности. Те мутации, разрушительное действие которых проявляется на более поздних стадиях, для естественного отбора безразличны – он их «не видит».

Поэтому, скорее всего, процесс старения является многофакторным, а сами вовлеченные в него факторы носят случайный, во многом индивидуальный характер - аналогично тому, как это имеет место в развитии и прогрессировании онкологических заболеваний. Аналогично онкологическим заболеваниям, которые практически никогда не становятся непосредственной причиной гибели больного, «от старости» пока не умер ни один человек – в обоих случаях прямыми причинами смерти, как правило, становятся ассоциированные физиологические дисфункции.

Главное различие состоит в том, что опухоль, в основном, накапливает генетические изменения в ходе прогрессии в период онтогенеза человека. (Исключением являются «семейные опухоли», генетическая предрасположенность к которым наследуется).

Старение же, по-видимому, представляет собой интегральный итог накопления генетического груза в ходе филогенеза. Как и в онкологии, в геронтологии не следует ожидать легких успехов и панацей, а реальный прогресс будет достигаться лишь скоординированными усилиями множества специалистов из разных областей биологии и медицины.


Почему ожидаемая продолжительность жизни или скорость старения различаются внутри одного вида и между видами?


Из предыдущего рассуждения следует, что чем меньше у вида естественных врагов, тем большее значение имеет продолжительность жизни для его сохранения и тем больше шансов того, что признаки, ведущие к ее увеличению, будут закреплены. Для примера – кит и планктон, волк и мышь.


Почему экспериментальные воздействия, такие как ограничение калорийности питания, замедляют начало многих возрастных физиологических и патологических изменений и увеличивают среднюю и максимальную продолжительность жизни животных?


«Прожигатели жизни»…как-то это связано. У таких животных падает температура тела, снижаются энергозатраты и вроде бы, даже, мутагенез. Есть классические эксперименты на плодовой мушке дрозофиле – содержание мух при повышенной температуре или радиационном фоне сокращает, а при пониженной температуре - существенно продлевает их жизнь. Так ведь теоретически их и заморозить можно. Но разве ж это жизнь? Если без шуток, эффект надо тщательно исследовать дальше.


Влияют ли эти факторы на старение и заболевания, ассоциированные со старением, независимо друг от друга?


Думаю, они взаимосвязаны.


Увеличивают ли возрастные изменения в организме подверженность болезням или заболевания развиваются независимо и лишь затем усугубляют проявления старения?


Вне сомнения, возрастные изменения увеличивают подверженность организма болезням.


На каком эволюционном этапе возникло старение или оно сопровождало явление жизни с момента ее появления?


Думаю, проявления старения характерны для высокоорганизованных многоклеточных организмов.
Стареют ли другие – трудно сказать, особенно не зная, как их старение проявляется.

Являются ли процессы старения организма следствием старения на клеточном уровне?


Не склонен так думать. Потенциал Хейфлика (Leonard Hayflick) должен привести к количеству клеточной массы, намного превышающей количество клеток у одного организма.
Но нельзя исключить, что отдельные интенсивно обновляющиеся ткани могут быть ему подвержены – такие как кроветворная система, эпителий.


Какова доля генетической обусловленности процессов старения?


Думаю, эта мера значительна, учитывая, что гены контролируют практически все проявления жизни.


В чем причина существования видов с "пренебрежимым" старением?


Строго говоря, надо проверить, действительно ли такие виды существуют. В свое время, когда шла дискуссия о «пользе» акульего хряща в лечении онкологических больных, одним из главных аргументов адепта этого метода было то, что «у акул не встречаются опухоли». Наш авторитетнейший онколог, Юрий Маркович Васильев, парировал: «Но ведь никто же не содержал в своем виварии акул до преклонного возраста, чтобы определить, появляются у них опухоли или нет!»

Поэтому и «неограниченная» продолжительность жизни некоторых видов вполне может оказаться легендой. Тем не менее, я опять ссылаюсь на свой ответ на первый вопрос. Теоретически можно представить себе вид, у которого практически отсутствуют естественные враги. Следует ожидать, что изменения, направленные на увеличение продолжительности жизни такого вида, будут поддержаны естественным отбором.

Прочитать по теме

Комментарии

29 марта 2010 в 00:30
 
Узнал много интересного!
Как вы относитесь к гипотезе, что старение - побочное следствие работы механизма антираковой защиты организма?
29 марта 2010 в 00:30
 
Узнал много интересного!
Как вы относитесь к гипотезе, что старение - побочное следствие работы механизма антираковой защиты организма?

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter