0
5355

Исследования старческих болезней. Болезнь Альцгеймера

на сайте с 14 января 2010

Марк Смит. Дисфункция митохондрий - важный фактор в развитии болезни Альцгеймера

Марк Смит Mark A. Smith

Профессор, доктор биохимии, главный редактор научного журнала "Болезнь Альцгеймера".

Институт патологии, Университет Case Western Reserve, Кливленд, США

Institute of Pathology, Case Western Reserve University, United States of America, Cleveland 
 

Отрасль – молекулярная биология 

Марк Смит - соавтор более 600 научных статей и является одним из самых цитируемых авторов в области нейробиологии, болезни Альцгеймера и биологии свободных радикалов. В своей исследовательской деятельности использует самый широкий спектр методик, от сбора исторических данных до молекулярно-биологических тестов и клеточных моделей. Текущие исследования сосредоточены на фундаментальных изменениях метаболизма, гомеостатической дизрегуляции переходных металлов, нарушениях процессов сигнальной трансдукции и атипичном возвращении клеток в клеточный цикл. 

Основная тема исследований - исследование патологических механизмов, лежащих в основе избирательной гибели нейронов при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера. 
 
Разработка эффективных способов лечения болезни Альцгеймера на сегодняшний день затруднена недостаточным пониманием патофизиологии данного заболевания. Исследования последних лет в данной области указывают на ключевую роль митохондрий в процессах нейродегенерации. Митохондрии являются главным источником энергии для клеток, вырабатывая ее в ходе процессов окислительного фосфорилирования, регулируют уровень внутриклеточного кальция и участвуют в реализации многих других механизмов поддержания жизнеспособности клетки.

Явление гипоксии вовлечено в патогенез ряда нейродегенеративных заболеваний, в том числе и болезни Альцгеймера. При этом заболевании отложение β-амилоида в сосудах мозга приводит к ухудшению снабжения нейронов кислородом. В условиях гипоксии митохондрии клеток начинают производить большое количество активных форм кислорода (АФК), приводящих к развитию оксидативного стресса. Одним из элементов данного стресса является активация сигнальных путей, ведущих к гибели клетки.

Известно, что снижение интенсивности энергетического метаболизма и оксидативный стресс являются основными участниками процессов инициации и развития болезни Альцгеймера (Moreira 2006, 2007, 2009; Zhu 2006). По мнению ряда исследователей, дисфункция митохондрий и образование ими АФК являются необходимыми компонентами патогенеза болезни Альцгеймера, хотя споры о триггерных факторах инициирующих развитие нейродегенеративных заболеваний до сих пор не утихают.

Клеточные и молекулярные пути, лежащие в основе гипоксийной нейротоксичности и смерти клеток, многообразны и включают в себя целый комплекс реакций, включая окислительный стресс, нарушение ионного гомеостаза, дисфункцию митохондрий, активацию каспазного каскада, а также повышение уровня АФК и снижение концентрации нативных антиоксидандов, что ведет к окислительному повреждению жизненно важных биомолекул.

Гипоксия способна привести к активации специфических факторов, таких как фактор HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1 или индуцируемый гипоксией фактор-1). Этот белок является фактором транскрипции, вовлеченным в ответ клетки на гипоксический стресс. Субъединица α белка HIF-1 чувствительна к содержанию в среде кислорода поскольку является субстратом фермента семейства пролиновых и аспарагиновых гидроксилаз, и в присутствии кислорода гидроксилируется им по специфическим аминокислотным остаткам. В условиях гипоксии гидроксилирования не происходит и белок HIF-1 переходит в активное состояние. Хотя механизм биологической активности HIF-1 до конца еще не изучен, уже ясно, что этот белок опосредует запуск ряда адаптационных реакций ответа клетки на гипоксию, как повышающих ее жизнеспособность в стрессовых условиях, так и способных привести к гибели.



Рисунок 1. Опосредованная гипоксией клеточная гибель при нейродегенерации (Caravalho 2009)
Повышение уровня АФК стабилизирует HIF-1, предотвращая его разрушение протеосомой. Стабильный белок оказывает проапоптическое действие на клетку, как это было показано рядом исследований (Acker 2002), посредством взаимодействия с белком p53, который является главным проапоптическим белком клетки. Последние исследования свидетельствуют также о том, что увеличение уровня экспрессии и активация HIF-1 при гипоксии усиливает продукцию β-амилоида (Guglielmotto 2009).
Таким образом, связь между дисфункцией митохондрий при гипоксии, оксидативным стрессом и развитием болезни Альцгеймера становится все более несомненной. Новые исследования в этом направлении позволят точнее оценить перспективность фактора HIF-1 как клеточной мишени в терапии нейродегенеративных заболеваний ассоциированных с гипоксией. 


Основные публикации по теме:

Увеличение содержания железа и свободных радикалов при доклинической болезни Альцгеймера и слабых когнитивных нарушениях.
Increased iron and free radical generation in preclinical Alzheimer disease and mild cognitive impairment.
Smith MA, Zhu X, Tabaton M, Liu G, McKeel DW Jr, Cohen ML, Wang X, Siedlak SL, Dwyer BE, Hayashi T, Nakamura M, Nunomura A, Perry G. J Alzheimers Dis. 2010 Jan;19(1):363-72. PMID: 20061651 

Роль опосредованных митохондриями сигнальных путей в болезни Альцгеймера и гипоксии.
Role of mitochondrial-mediated signaling pathways in Alzheimer disease and hypoxia.
Carvalho C, Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Moreira PI, Clark TA, Zhu X, Smith MA, Perry G. J Bioenerg Biomembr. 2009 Oct 15. PMID: 19830532 

Нетипичная митохондриальная динамика при нейродегенеративных заболеваниях
Abnormal mitochondrial dynamics and neurodegenerative diseases.
Su B, Wang X, Zheng L, Perry G, Smith MA, Zhu X. Biochim Biophys Acta. 2010 Jan;1802(1):135-42. Epub 2009 Sep 30. PMID: 19799998 
 

Контакты:

2103 Cornell Rd.WRB 5125 Cleveland, OH 44106-7288
phone: (216) 368-3670
fax: (216) 368-0494
email: Mark.Smith@Case.edu

Эшли Буш. Взаимодействие биометаллов с β-амилоидом приводит к развитию неврологических расстройств

Эшли Буш Ashley Bush

Профессор, доктор медицинских наук.
Возглавляет лабораторию оксидативной биологии Массачусеттской центральной больницы (Director of the Laboratory For Oxidation Biology, Massachusetts General Hospital),
доцент отделения психиатрии Медицинской школы Гарварда (Harvard Medical School), главный научный сотрудник научно-исследовательского института здоровья мозга, Виктория, Австралия (The Mental Health Research Institute of Victoria). 

Отрасль – молекулярная биология 



Основные темы исследований:
- влияние оксидативного стресса на неврологические расстройства;
- взаимодействие между белками клеток и биологически важными металлами;
- молекулярная и клеточная основа нейротоксичности, связанная с изменением агрегации белков при невропатологических расстройствах, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хентингтона и пр. 

Цель исследований:
Болезнь Альцгеймера – наиболее распространенная форма старческих деменций. Она характеризуется повышением уровня железа в тканях мозга и накоплением меди и цинка в отложениях β-амилоида. Как цинк, так и медь способны ускорять отложение β-амилоида, усугубляя течение процесса болезни. Медь и цинк опосредуют также усиление нейротоксической активности β-амилоида и индуцируют окислительное перекрестное сшивание пептидов в стабильные олигомеры. На основании данных собственных исследований группа профессора Буша выдвинула «Металлическую гипотезу болезни Альцгеймера», которая предполагает, что нейропатогенные эффекты β-амилоида в частности и вся болезнь Альцгеймера в целом опосредованы (и даже напрямую зависят от) взаимодействиями металлов с β-амилоидом.

Результаты исследований.
Еще в 1994 году Буш отметил, что β-амилоид получает способность к агрегации лишь в условиях определенной концентрации ионов меди и цинка в среде (Bush 1994). А в последние годы стало совершенно ясно, что β-амилоид представляет собой металлопротеин (Opazo 2002), нейротоксичность которого связана со способностью белка взаимодействовать с ионами цинка, меди и, по некоторым данным, железа. Способность β-амилоида к агрегации также оказалась в строгой зависимости от наличия в среде ионов металлов. Установлено, что β-амилоид имеет ряд высоко и низкоаффинных сайтов связывания металлов (Syme 2006). При рН 7.4 β-амилоид одинаково хорошо связывает как медь, так и цинк, однако при ацидозе (рН 6.6), который часто наблюдается при болезни Альцгеймера, медь полностью замещает цинк в составе металлопротеина, что усиливает его способность к образованию массивных олигомеров. После объединения β-амилоида в олигомеры и фибриллы и этот белок становится способным восстанавливать ионы Fe2+ и Cu2+, а также продуцировать перекись водорода, способствуя развитию окислительного стресса. Этот факт весьма важен, поскольку в литературе имеется достаточное количество данных о развитии воспалительных процессов вызванных окислительным стрессом при болезни Альцгеймера.

С учетом полученных в течение многолетней работы экспериментальных данных под руководством профессора Буша разрабатываются новые препараты для терапии болезни Альцгеймера, находящиеся на данный момент в стадии клинических испытаний. Разрабатываемые препараты нарушают способность β-амилоида к агрегации и образованию активных форм кислорода. Еще одной важной особенность этих препаратов является их способность проходить через гематоэнцефалический барьер, что недоступно для альтернативных препаратов на основе хелаторов.

Основные публикации по теме 
 
Обработка хелаторами меди и цинка заметно и быстро ингибирует аккумуляцию β-амилоида при болезни Альцгеймера у трансгенных мышей.
Treatment with a copper-zinc chelator markedly and rapidly inhibits beta-amyloid accumulation in Alzheimer's disease transgenic mice.
Cherny RA, Atwood CS, Xilinas ME, Gray DN, Jones WD, McLean CA, Barnham KJ, Volitakis I, Fraser FW, Kim Y, Huang X, Goldstein LE, Moir RD, Lim JT, Beyreuther K, Zheng H, Tanzi RE, Masters CL, Bush AI.
Neuron. 2001 Jun;30(3):665-76.PMID: 11430801 

Металлофермент-подобная активность β-амилоида при болезни Альцгеймера. Cu-зависимая конверсия допамина, холестерола в нейротоксичную перекись водорода.
Metalloenzyme-like activity of Alzheimer's disease beta-amyloid. Cu-dependent catalytic conversion of dopamine, cholesterol, and biological reducing agents to neurotoxic H(2)O(2).
Opazo C, Huang X, Cherny RA, Moir RD, Roher AE, White AR, Cappai R, Masters CL, Tanzi RE, Inestrosa NC, Bush AI.
J Biol Chem. 2002 Oct 25;277(43):40302-8. Epub 2002 Aug 20.PMID: 12192006 

Медь в мозге и болезнь Альцгеймера
Copper in the brain and Alzheimer's disease.
Hung YH, Bush AI, Cherny RA.
J Biol Inorg Chem. 2010 Jan;15(1):61-76. Epub 2009 Oct 28.PMID: 19862561

Цинк в физиологии и патологии ЦНС
Zinc in the physiology and pathology of the CNS.
Sensi SL, Paoletti P, Bush AI, Sekler I.
Nat Rev Neurosci. 2009 Nov;10(11):780-91. Epub 2009 Oct 14. Review.PMID: 19826435 

Контакты

Affiliation: Massachusetts General Hospital
Department: Psychiatry
Street Address 1: Laboratory for Oxidation Biology
Street Address 2: Bldg 114, 16th Street
City: Charlestown
State/Province: MA
Zip/Postal Code: 02129
Country/Territory: U.S.A.
Phone: 617-726-8244
Fax: 617-724-1823
Email Address:  bush@helix.mgh.harvard.edu

Роджер Нитш. Подходы к иммунотерапии болезни Альцгеймера

Роджер Нитш Roger M. Nitsch

Профессор молекулярной психиатрии университета Цюриха, Швейцария (Professor of Molecular Psychiatry at the University of Zurich, Switzerland),
Директор отделения психиатрических исследований (Director of the Division of Psychiatry Research). 


Отрасль – молекулярная биология

 

Основные темы исследований:
- иммунотерапия болезни Альцгеймера
- физиологические и патофизиологические функции белка прешественника амилоида APP (amyloid precursor protein).
- разработка животных моделей нейродегенеративных заболеваний
- ранний клинический диагноз болезни Альцгеймера на основе данных позитронной эмиссионной томографии

Цель исследований:
Разработка безопасных и эффективных способов иммунотерапии болезни Альцгеймера. Для достижения этой цели группа профессора Нитша ведет исследования для лучшего понимания биологических механизмов, лежащих в основе иммунотерапии болезни Альцгеймера, чтобы получить возможность оценки спектра индивидуальных факторов, влияющих на эффективность терапии и ее переносимости пациентом. 

Основные результаты исследований:
Исследователи осуществляли внутривенную иммунизацию трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера моноклональными антителами 22С4 к С-концу β-амилоида. В результате иммунизации в мозге животных значительно снижался как общий уровень β-амилоида, так и уровень его амилоидогенного варианта Аβ42. Также представляется важным, что пассивная иммунизация значительно снижала число дегенерирующих клеток гиппокампа. Число дегенерирующих клеток гиппокампа мышей подвергнутых пассивной иммунизации не отличалось от такового для контрольной группы неиммунизированных нетрансгенных животных. Таким образом, показано, что пассивная иммунизация мышей антителами к β-амилоиду в течение 3 недель уменьшает общий уровень β-амилоида в мозге и защищает нейроны от дегенерации. Все существующие у иммунизированных мышей формы β-амилоида были SDS-растворимыми, что свидетельствует о их лабильности и отсутствии нейротоксичности. Проведенное исследование позволяет говорить о том, что антитела к С-концу молекулы β-амилоида практически полностью блокируют его нейротоксические функции.



Рисунок 1. Повреждения нейронов гиппокампа при болезни Альцгеймера



Основные публикации по теме: 

Пассивная иммунизация против бета-амилоида защищает центральную нервную систему
Passive immunization against beta-amyloid peptide protects central nervous system (CNS) neurons from increased vulnerability associated with an Alzheimer's disease-causing mutation.
Mohajeri MH, Saini K, Schultz JG, Wollmer MA, Hock C, Nitsch RM.
J Biol Chem. 2002 Sep 6;277(36):33012-7. Epub 2002 Jun 14.PMID: 12068009 

Иммунотерапия против β-амилоида сохраняет морфологию и жизнеспособность зрелых нейронов трансгенных мышей линии APP/PS1
Abeta immunotherapy protects morphology and survival of adult-born neurons in doubly transgenic APP/PS1 mice.
Biscaro B, Lindvall O, Hock C, Ekdahl CT, Nitsch RM.
J Neurosci. 2009 Nov 11;29(45):14108-19.PMID: 19906959 

Иммунотерапия против β-амилоида атакует амилоидную патологию при болезни Альцгеймера
Targeting beta-amyloid pathology in Alzheimer's disease with Abeta immunotherapy.
Nitsch RM, Hock C.
Neurotherapeutics. 2008 Jul;5(3):415-20. Review.PMID: 18625453 
 

Контакты:

Division of Psychiatry Research
University of Zurich
August Forel-Str. 1
CH-8008 Zurich
Tel. +41-44-634 88 71
Fax. +41-44-634 88 79



  

  

  

  

 

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter