Современные исследования в области геропротекторов

"Стану я старше или нет? Вдруг никогда не стану! С одной стороны, это великолепно - я никогда не сделаюсь старушкой, - но, с другой, мне все время придется учить уроки."

Льюис Кэрролл "Приключения Алисы в стране чудес"

Увеличение продолжительности жизни человека является одной из важнейших задач геронтологии и, в целом, современной медицины. На сегодняшний день в области гериатрии(науки о лечении пожилых больных), известен ряд веществ, в отношении которых показана способность увеличивать продолжительность жизни животных. Данные вещества получили название геропротекторов ("защищающих от старения"). Однако механизмы действия таких веществ зачастую исследованы не полностью, или же их использование дает неоднозначные результаты.

Серьезным направлением геронтологии является выработка более или менее объективных критериев стареющего организма. Таким образом, можно выделить различные направления в области разработки геронтологических средств в зависимости от того, против каких именно симптомов старения предполагается их воздействие:


1.  Препараты, направленные на предотвращение развития возрастзависимых  заболеваний, таких, как атероскероз, остеопороз, гипертоническая болезнь, снижение сопротивляемости к инфекции, сахарный диабет и др.

2. Препараты, направленные на предотвращение образования и развития злокачественных опухолей.

3. Препараты, направленные на комплексное устранение физиологических признаков старения: возрастзависимого снижения когнитивной функции, развития седины, снижения эластичности кожи, ухудшение половой функции и др.

Данные разделы классификации во многом пересекаются и могут быть, по сути, обусловлены одними и теми же причинами. В формулировках в большей степени отражены приоритетные  признаки, по которым оценивается действие препарата.

(Blagosklonny MV, 2007; Blagosklonny MV, 2008; Blagosklonny MV, 2006)

В современной геронтологии выработался ряд стратегий поиска геропротекторов в зависимости от того, с которой из причин, вызывающих старение организма, они борются. Таким образом, основные группы существующих геропротекторов можно представить в виде следующей классификации:

1.  Использование соединений, предотвращающих накопление ошибок в структуре ДНК и белков. В частности, одной из причин возникновения таких ошибок считается образование в клетках свободных радикалов, борьба с которыми является приоритетным направлением исследований многих лабораторий.


2. Направленная активация процессов репарации ДНК. Если ошибки в структуре ДНК уже возникли, необходимо найти способы их устранения, и в этом большие надежды возлагаются на существующие в наших клетках естественные механизма их устранения. Однако этот подход в настоящее время остается совершенно не разработанным и не реализованным.


3. Воздействие на гены "запрограммированного старения". Если теория запрограммированного старения верна и в нашем организме действительно имеются гены, отвечающие за ее реализацию, логичным является поиск этих генов и методов их подавления. Действительно, показано увеличение продолжительности жизни организмов в результате подавления экспрессии у них определенных белков. Этот подход также требует дальнейших исследований.

4. Воздействие на процесс укорочения теломер. Хотя до сих пор роль укорочения теломер при старении остается спорной, выявление активаторов теломеразы и их испытание в качестве геропротекторов представляется интересным.

 Кроме того, изучается влияние на развитие признаков старения иммуномодуляторов, гормонов, в том числе половых и других веществ, способных оказать воздействие на вышеперечисленные признаки.

Джеффри Блумберг (Jeffrey B. Blumberg, Ph.D) руководит лабораторией исследования антиоксидантов в Университете имени Тафтса, расположенного в окрестностях Бостона, в Соединенных Штатах.

Цели исследований лаборатории - разработка пищевых антиоксидантов (биологических добавок), способных предотвратить развитие хронических болезней в старости.

В лаборатории используются различные методы современной молекулярной биологии, в частности, ВЭЖХ и LC-MS/MS. Этими методами определяются антиоксидантные свойства веществ и биомаркеры оксидативного стресса. В качестве определения биомаркеров используются ряд недавно разработанных антиоксидантных тестов, в том числе ORAC (Oxygen Radical Absorbance Capacity) и FRAP (Ferric Reducing Antioxidant Power Assay). Кроме того, оценивается уровень продуктов окисления ДНК (например, 8-оксогуанина), липидов и белков.

   

 В последнее время биологически активные добавки получили достаточно широкое распространение в пищевой и фармацевтической промышленности. В область интересов лаборатории Блумберга входит изучение потребности в них человеческого организма и изменение этих потребностей с возрастом. Известно, что антиоксиданты способны прерывать развитие быстрорастущих свободно – радикальных процессов окисления в организме, образуя малоактивные радикалы, легко выводящиеся из организма. Таким образом они способствуют общему оздоровлению клеток. Группа исследует антиоксидантные свойства веществ, содержащихся в продуктах питания, таких как аскорбат и токоферолы, а так же каротиноиды и флавоноиды. Обсуждается эффективность витамина Е (Blumberg et al., 2007):

Аскорбиновая кислота (витамин С), как известно, является мощным восстановителем, который регулирует в организме целый ряд обменных процессов: 

 

Регулируя синтез молекул внеклеточного матрикса (в том числе, коллагена), аскорбиновая кислота способствует нормальному росту костей, зубов, улучшает состояние кровеносных сосудов и других тканей, повышая их эластичность и прочность, участвует в жизнедеятельности клеток.  Известно, что с возрастом у людей увеличивается хрупкость костей, развивается остеопороз. В лаборатории Блумберга поставили задачу изучить, имеет ли смысл применять добавки, содержащие аскорбиновую кислоту в целях борьбы с данными патологиями. Было показано, что у людей 70-80 лет, регулярно принимающих аскорбиновую кислоту в течение последних 15 лет, частота возникновения переломов бедра и других непозвонковых структур была снижена (Sahni et al., 2009, Sahni et al., 2008). В далнейшем планируется исследовать рекомендуемые дозы для приема витамина С (так как прием избыточного количества данного вещества может повлечь за собой негативные последствия для организма) и возможность его комбинации с другими биологически активными добавками для достижения лучшего эффекта.

Из токоферолов наиболее известен альфа-токоферол (витамин Е) - жирорастворимый антиоксидант, расположенный в клеточной мембране. Он содержится во всех злаках и в растительных маслах, получаемых холодной выжимкой. Альфа-токоферол содержит фенольное кольцо с системой сопряженных двойных связей, поэтому он легко отдает электрон свободным радикалам, восстанавливая их до стабильных продуктов. Последние исследования лаборатории Блумберга были направлены на изучение уровня антиоксидантов и биомаркеров оксидативного стресса у собак, страдающих лимфомой. Было показано, что у таких собак уровень токоферолов, в том чиле витамина Е, был сильно снижен, а уровень ORAC и других биомаркеров - повышен. С другой стороны, после курса химиотерапии уровень витаминов С и Е сильно превышал обычное значение, в то время как остальные показатели приходили в норму (Winter et al., 2009). В дальнейшем планируется изучить, возможно ли использовать воздействие на уровни данных веществ при лечении лимфомы.

Каротиноиды - красные и оранжевые растительные пигменты. Относятся к жирорастворимым антиоксидантам. Наиболее известен бета-каротин, который является предшественником витамина А. Все каротиноиды в той или иной степени являются ловушками синглетного кислорода. В лаборатории Блумберга показали, что у людей 70-80 лет, в течение продолжительного времени принимающих бета-каротин, снижается риск переломов шейки бедра и других непозвонковых структур. Однако сочетание бета-каротина с другими каротиноидами, похоже, не дает значительного эффекта. В дальнейшем требуется разработка необходимой дозировки каротиноидов и возможности их сочетания с другими антиксидантами, возможно, не из группы каротиноидов,  для лечения и профилактики переломов.

Флавоноиды — наиболее многочисленная группа как водорастворимых, так и липофильных природных фенольных соединений. Катехины, органические вещества из группы флавоноидов, представляют собой полифенольные соединения и являются сильными антиоксидантами. Особое внимание в лаборатории Блумберга уделяется исследованию антиоксидантных свойств зеленого чая. Эпиллокатехин галлат (EGCG), один из его компонентов, более чем в 25 раз мощнее по антиоксидантным свойствам, чем витамины С и Е . Всего одна чашка зеленого чая в день обладает более выраженным антиоксидантным эффектом, чем брокколи, шпинат, морковь или клубника. Блумберг считает перспективным использование флавоноидов в борьбе с онкологическими и сердечнососудистыми заболеваниями (Graf et al., 2005). В лаборатории показано, что у мышей линии C3H употребление в пищу EGCG замедляло темпы роста раковых опухолей на 10%, а в сочетании с витамином Е - на 24-25% (Lawenda et al., 2007). При этом наблюдалось увеличение числа апоптозов и уменьшение числа делений опухолевых клеток. Однако применение флавоноидов для борьбы с развитием раковых опухолей у пожилых людей дает неоднозначные результаты (Wang et al., 2009). В будущем необходимо более подробно исследовать эффективность употребления различных групп флавоноидов для лечения и профилактики раковых опухолей.



В целом в лаборатории планируется более тщательное исследование терапевтических свойств антиоксидантов в борьбе с возрастными патологиями. В том числе, Блумберг считает необходимым дальнейшее исследование способов совмещения антиоксидантов с химиотерапией и радиотерапией при лечении онкологических заболеваний (Lawenda et al.).

Адрес лаборатории и контакты:

http://www.hnrc.tufts.edu/1217253305306/HNRCA-Page-hnrca2w_1192109688832.html

711 Washington Street
Boston, MA 02111-1524


Телефон: (617) 556-3333
Факс: (617) 556-3344


Электронная почта: jeffrey.blumberg@tufts.edu

Ряд публикаций Дж. Блумберга:

Обзор: Почему клиническое применение витамина Е при лечении сердечно-сосудистых заболеваний может быть ошибочно?
Why clinical trials of vitamin E and cardiovascular diseases may be fatally flawed. Commentary on "The relationship between dose of vitamin E and suppression of oxidative stress in humans". Blumberg JB, Frei B. Free Radic Biol Med. 2007 Nov 15;43(10):1374-6. Epub 2007 Aug 31.

Чай и здоровье: эффективно ли применение чая в старости в профилактических и терапевтических целях?
Tea and health: preventive and therapeutic usefulness in the elderly? Bolling BW, Chen CY, Blumberg JB. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009 Jan;12(1):42-8.

Прием в пищу продуктов, богатых флавонолами, флавонами  и флавоноидами и риск возникновения раковых заболеваний у женщин среднего и пожилого возраста.
Dietary intake of selected flavonols, flavones, and flavonoid-rich foods and risk of cancer in middle-aged and older women. Wang L, Lee IM, Zhang SM, Blumberg JB, Buring JE, Sesso HD. Am J Clin Nutr. 2009 Mar;89(3):905-12. Epub 2009 Jan 21.

Тематика исследований В. П. Скулачева не раз подвергалась обсуждениям.
Доктор биологических наук, профессор, академик Российской Академии естественных наук В. П. Скулачев является автором фундаментальных работ по энергетике клетки, ряд которых может быть отнесен к разряду крупных открытий. Одно из них — описание явления межмембранного переноса электронов (Карякин А. В., Арчаков А. И. Межмембранный перенос электронов // Успехи современной биологии, 1981, Т. 91, вып. 1, с. 74-89).

В лаборатории Скулачева синтезировали эффективный антиоксидант SkQ, который действует на уровне митохондрий и борется с активными формами кислорода, запускающими апоптоз клеток. Особенностью геропротекторного действия SkQ является то, что "не столько увеличивается максимальная продолжительность жизни, сколько
улучшается ее качество во второй половине жизненного цикла" (Информация с сайта проекта "Ионы Скулачева" ).

Большое количество результатов было получено на крысах линии OXYS, страдающих от прогерии, вызванной постоянным окислительным стрессом (эта линия отличается тем, что такие старческие болезни, как катаракта, дистрофия сетчатки, уменьшение массы костей, инволюция тимуса, уменьшение половой мотивации самцов, ослабление памяти, развиваются уже через несколько месяцев после рождения). По предварительным результатам это вещество проливает жизнь исследуемых животных, а также предотвращает и лечит ряд старческих болезней у животных, в том числе катаракту и дегенерацию сетчатки, развитие остеопороза, поседение и др., что позволяет определить вещества класса SkQ как мощные геропротекторы.

Кроме того, было исследовано действие соединений типа SkQ на мышиные раковые клетки in vitro, а также на злокачественные новообразования у мышей in vivo. Оказалась, что применение SkQ1 в обоих случаях снижало уровень трансформированных клеток (Информация с сайта прокта "Ионы Скулачева" ).

Многообещающие результаты, полученные в ходе экспериментов по лечению патологий зрения в модельных системах, позволили предположить, что SkQ1 может быть применен в ветеринарной практике для лечения глазных болезней. Был разработан препарат на основе SkQ1, названный «Ветомитином». Как показала работа, капли «Ветомитин» помогают при ретинопатиях у собак, кошек и лошадей. «Ветомитин» назначали животным, для которых традиционные способы лечения были неэффективны. Особенно яркий положительный эффект был обнаружен при врожденной дисплазии сетчатки (радикальное улучшение в 67% случаев) и при ее вторичной дегенерации (54%) (Информация с сайта прокта "Ионы Скулачева" ).

Для борьбы с активными формами кислорода и свободными радикалами могут использоваться природные антиоксиданты, однако их эффективность сильно ограничена невозможностью проникновения в митохондрии. Скулачев: "Проблема - как доставить антиоксидант в митохондрию... Дело в том, что она окружена мембраной, которая не должна ничего пропускать внутрь . Но в свое время мы вместе с Ефимом Арсеньевичем Либерманом открыли, что есть некоторые положительно заряженные ионы, которые легко просачиваются сквозь мембраны. Затем родилась идея молекулы-"электровоза": прицепить к иону какое-то вещество и доставить его в митохондрию. Грузом и стал антиоксидант... "
 
На сайте проекта задачи В. П. Скулачева по сложности сравнивается, например, с проектом С. П. Королева по запуску первого спутника или всемирному проекту по расшифровке генома человека. Скорее всего, они даже более амбициозны. Однако, группой Скулачева уже проделана гигантская работа, получено огромное количество результатов, активно ведутся дальнейшие разработки. Ближайшие "прикладные" планы группы - разработка новых лекарств на основе соединения SkQ1, которые можно было бы использовать в клинике.

Сайт, посвященный биомедицинскому проекту "Ионы Скулачева" и контакты:

http://skq-project.ru/

Телефон: (495) 939-59-45
Электронная почта: info@skq-project.ru

Ряд публикаций В. П. Скулачева:

Функции митохондрий: от внутриклеточных электростанций до посредников в программе старения.
Functions of mitochondria: from intracellular power stations to mediators of a senescence program. Skulachev VP. Cell Mol Life Sci. 2009 Jun;66(11-12):1785-93.

Попытка предотвратить старение: митохондриальный подход. 
An attempt to prevent senescence: a mitochondrial approach. Skulachev VP, Anisimov VN, Antonenko YN, Bakeeva LE, Chernyak BV, Erichev VP, Filenko OF, Kalinina NI, Kapelko VI, Kolosova NG, Kopnin BP, Korshunova GA, Lichinitser MR, Obukhova LA, Pasyukova EG, Pisarenko OI, Roginsky VA, Ruuge EK, Senin II, Severina II, Skulachev MV, Spivak IM, Tashlitsky VN, Tkachuk VA, Vyssokikh MY, Yaguzhinsky LS, Zorov DB. Biochim Biophys Acta. 2009 May;1787(5):437-61. Epub 2008 Dec 29.

Биохимический подход к проблеме старения: "мегапроект" по проникающим через мембраны ионам. Первые результаты и перспективы.
A biochemical approach to the problem of aging: "megaproject" on membrane-penetrating ions. The first results and prospects. Skulachev VP. Biochemistry (Mosc). 2007 Dec;72(12):1385-96.

Программированное и альтруистическое старение.
Programmed and altruistic ageing. Longo VD, Mitteldorf J, Skulachev VP. Nat Rev Genet. 2005 Nov;6(11):866-72.

Рассел Райтер (Russel J. Reiter, Ph.D) преподает и работает в Научном Центре Здоровья, расположенном в городе Сан Антонио, в Соединенных Штатах. Он является обладателем многочисленных наград, в том числе Президентской Премии Выдающихся Ученых (Presidential Distinguished Scholar Award). Научные интересы доктора Райтера направлены на исследование свободнорадикальных аспектов процессов старения и их участия в процессах апоптоза, некроза и дегенерации нейрональных клеток. Как и прочие исследователи, он не обходит стороной процессы окисления ДНК, белков, жирных кислот.

Особая антиоксидантная роль в работах Райтера отводится мелатонину, основному гормону эпифиза (шишковидного тела) головного мозга. Мелатонин нейтрализует разрушительные последствия окислительных процессов, обладая антиоксидантной активностью. Мелатонин, наряду с другими его функциями, способен связывать свободные радикалы, в том числе образующиеся при перекисном окислении липидов гидроксильных радикалов, и экзогенные канцерогены:


Доктор Райтер считает, что с возрастом мы становимся более чувствительными к свободным радикалам из-за снижения выбросов мелатонина. Кроме того, он активирует глутатионпероксидазу — фактор защиты организма от свободнорадикального повреждения. В лаборатории Райтера показали, что окислительный стресс участвует в патогенезе абструктивного апноэ сна, а инъекции мелатонина могут помочь в борьбе с этими процессами. Пациенты с данными отклонениями обычно страдают периодической гипоксией и нейропсихологическими отклонениями. У крыс, которые подвергались периодической гипоксии и которым ежедневно инъецировали мелатонин, наблюдалась повышенная экспрессия медиаторов воспаления и антиоксидантных ферментов, включая глутатионпероксидазу (Hung et al., 2008). 

Таким образом, мелатонин является перспективным средством для замедления и устранения нейродегеративных повреждений мозга, вызванных окислительным стрессом. Дополнительный плюс - его относительно низкая, по менению большинства ученых, токсичность (Bondy et al., 2007). Вещество относительно легко проникает через тканевые барьеры, такие, как, например, гематоэнцефалический барьер, легко проникает через клеточные мембраны внутрь клеток.

Теперь необходимо детально исследовать, каким образом можно применять мелатонин при лечении таких возрастных нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Паркинсона и Альцгеймера (Bondy et al., 2007). Известно, что пациенты, страдающие болезнью Альцгеймера, имеют низкий уровень мелатонина и повышенное содержание свободных радикалов, что может приводить к разрушению нервных клеток, характерному для данной болезни. В общем случае, не смотря на то, что мелатонин уже применяется в клинической практике (для лечения депрессии, бессонницы и др.), наличие и сила его побочных эффектов до сих пор мало исследованы. Требуются дополнительные клинические испытания, в том числе изучение взаимодействия препарата с другими медикаментами.

В работах лаборатории Райтера используются масс-спектрометрия и ЭПР-спектроскопия, ядерный магнитный резонанс, высокоэффективная жидкостная хроматография, современные биохимические и молекулярно-биологические методы.
 
В область планируемых исследований Райтера также входит исследование мелатонина, полученного из растительных организмов (фитомелатонина). Известно, что мелатонин содержат не только организмы животных, но и растения и одноклеточные. Так же как и человеческий организм, растения вырабатывают мелатонин, который регулирует их суточные биоритмы:  движение листьев и цветов в ночное время, рост и развитие растения, созревание плодов и семян. Кроме того, мелатонин  обеспечивает растениям необходимую антиоксидантную защиту от солнечных лучей и других атмосферных влияний. Соединение может быть выделено в больших количествах из таких растений, как овес, тысячелистник, шалфей и др. (Tan et al., 2002).

Таким образом, по мнению группы Райтера (Tan et al., 2002), дальнейшие исследования мелатонина должны быть в первую очередь направлены на:

1) Молекулярные механизмы передачи сигнала от мелатонина и его метаболитов при их индукции генной экспрессии  антиоксидантных ферментов;

2) Изучение уровня мелатонина в различных тканях и клетках организма;

3) Изучение структурных модификаций мелатонина;

4) Изучение уровня мелатонина (фитомелатонина) и его метаболитов у различных видов растений.

5) Клинические испытания с использованием мелатонина, направленные на борьбу с возрастными заболеваниями (болезнь Альцгеймера и Паркинсона, инсульт и болезни сердца), принимая во внимание его антиоксидантную активность. 

 
Ссылка на профиль ученого на сайте Университета Научного Центра Здоровья:

http://www.uthscsa.edu/csb/faculty/reiter.asp

Телефон: (210) 567-3859

Электронная почта: REITER@UTHSCSA.EDU

Ряд публикаций Р. Райтера, посвященных мелатонину:

Химические и физические свойства и потенциальные механизмы: Мелатонин как антиоксидант широкого спектра и устранитель свободных радикалов.
Chemical and physical properties and potential mechanisms: melatonin as a broad spectrum antioxidant and free radical scavenger. Tan DX, Reiter RJ, Manchester LC, Yan MT, El-Sawi M, Sainz RM, Mayo JC, Kohen R, Allegra M, Hardeland R. Curr Top Med Chem. 2002 Feb;2(2):181-97.

Мелатонин снижает окислительные повреждения и увеличивает выживаемость мышей, инфицированных Schistosoma mansoni.
Melatonin reduces oxidative damage and increases survival of mice infected with Schistosoma mansoni. El-Sokkary GH, Omar HM, Hassanein AF, Cuzzocrea S, Reiter RJ. Free Radic Biol Med. 2002 Feb 15;32(4):319-32.

Терапевтический потенциал мелатонина в лечении повреждений центральной нервной системы.
Therapeutic potential of melatonin in traumatic central nervous system injury. Samantaray S, Das A, Thakore NP, Matzelle DD, Reiter RJ, Ray SK, Banik NL. J Pineal Res. 2009 Sep;47(2):134-42. Epub 2009 Jul 13.

Доктор медицинских наук, Владимир Хацкелевич Хавинсон, является директором Санкт-Петербургского Института биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН. Область его научной деятельности - применение пептидов, полученных из экстрактов различных органов (тимуса, мозга, печени) в терапевтических целях, в частности, для профилактики преждевременного старения.


По мнению Хавинсона, одной из причин старения нашего организма является постепенное накопление различных нарушений обмена веществ. Короткие пептиды или пептидные биорегуляторы, состоящие из 2-3-4 аминокислот, регулируют обмен веществ на клеточном уровне и дают им возможность работать как в молодом и здоровом организме. Ученый основал новое научное направление - биорегулирующую терапию, им создан и внедрен в практику здравоохранения целый ряд пептидных биорегулирующих препаратов (цитомедины, цитамины, исследуется роль эпиталамина, вилона).

Синтезированный учеными института белок эпиталон, синтетический аналог эпиталамина, уже был испытан на многих животных. Показано, что эпиталамин увеличивает синтез мелатонина эпифизом крыс, улучшает иммунологические показатели у крыс и мышей, обладает противораковыми эффектами, стимулирует антиоксидантную защиту, а также восстанавливает репродуктивную функцию у старых крыс. Эти результаты сочетаются со способностью эпиталамна к увеличению продолжительности жизни крыс, мышей и плодовых мушек (Khavinson, 2002).

У людей при длительном применении эпиталамина снижался функциональный возраст и
уменьшалась степень постарения сердечно-сосудистой системы, повышалась физическая работоспособность (Khavinson, 2002). Через 12 лет число умерших пожилых людей, принимавших эпиталамин, было на 28% меньше, чем в контрольной группе, несмотря на одинаковую базисную терапию. У больных, получавших эпиталамин, заболеваемость сердечно-сосудистой системы в 2 раза реже приводила к смерти, в 2 раза реже развивались сердечная недостаточность и простудные заболевания. Исследователи особо подчеркивают, что применение эпиталона не дает побочных эффектов в виде злокачественных образований.

«Старение – это снижение синтеза белка, – говорит профессор Хавинсон, – при прицельном введении пептидов восполняется их дефицит, восстанавливается синтез белка, что препятствует возрастному накоплению изменений, которые определяют переход организма к увяданию. Ни в одном случае не наблюдалось аллергических реакций, побочных явлений. Несомненно, за низкомолекулярными белками огромное будущее».  

Клиническое изучение пептидных биорегуляторов в течение 30 лет позволило выделить несколько аспектов их применения:

Первый – замедление темпов старения и увеличение продолжительности жизни. В эксперименте длительное введение пептидных биорегуляторов (тималина и эпиталамина)мышам, крысам и дрозофилам увеличивало продолжительность их жизни на 30–40%. Репродуктивная функция у подопытных животных также сохранялась дольше. У пациентов среднего и пожилого возраста, получавших препараты пептидных биорегуляторов на протяжении 14–20 лет, происходило восстановление показателей нейроэндокринной и иммунной систем.

Второй аспект – использование пептидных биорегуляторов у практически здоровых людей с целью профилактики возрастных изменений, формирующих условия для развития патологии. "Уже в тридцатилетнем возрасте стоит задуматься о продолжительности и качестве своей жизни. Задуматься, и принять превентивные меры."

Третий аспект – назначение пептидных биорегуляторов при различных заболеваниях лицам среднего и пожилого возраста. Применение препаратов тимуса и эпифиза у людей старших возрастных групп способствовало восстановлению уровня мелатонина (который, как уже говорилось, с возрастом снижается), показателей антиоксидантной защиты, иммунной, эндокринной и сердечнососудистой систем, функции мозга.

Считается перспективным более глубокое и детальное исследование данных областей применения препаратов.

Эпиталамин и другие биорегуляторы уже сейчас применяются в клинике, для улучшения зрения, лечения сахарного диабета и др., однако потенциал соединений, по мнению Хавинсона, значительно выше (по материалам статьи  "Адам прожил 120 лет. А вы?" ). 

Сайт Санкт-Петербургского Института биорегуляции и геронтологии и контакты института:

http://www.gerontology.ru/

Адрес: 197110 Россия, Санкт-Петербург, пр. Динамо, дом 3

Телефон/факс: +7 (812) 230-00-49
Электронная почта: ibg@gerontology.ru

Ряд публикаций В. Х. Хавинсона:

Пептиды и старение.
Peptides and Ageing. Khavinson VKh. Neuro Endocrinol Lett. 2002;23 Suppl 3:11-144.

Пептид эпиталон индуцирует теломеразную активность и элонгацию теломер в соматических клетках человека
В. Х. Хавинсон, И. Э. Бондарев, А. А. Бутюгов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины : Ежемесячный международный научно-теоретический журнал / РАМН. — 2003. — Том 135,N 6 . — С. 692-695. — ISSN 0365-9615

Влияние пептидов на пролиферативную активность клеток сетчатки и пигментного эпителия
В. Х. Хавинсон, В. Н. Земчихина, С. В. Трофимова, В. В. Малинин //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины : Ежемесячный международный научно-теоретический журнал / РАМН. — 2003. — Том 135,N 6. — С. 700-702. — ISSN 0365-9615

Влияние вилона на показатели биологического возраста и продолжительность жизни мышей
В. Х. Хавинсон, В. Н. Анисимов, Н. Ю. Заварзина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2000. — Том 130,N 7 . — С. 88-91

Профессор Майкл Тёрнер (Professor Michael O. Thorner) заведует кафедрой внутренних медицинских проблем в Университете Вирджинии, расположенном в Шарлотсвилле, в Соединенных Штатах.


В область интересов Тёрнера входит исследование метаболического действия соматотропина (гормона роста) и возможности его использования в терапевтических целях.

 Гормон роста (соматотропный гормон, СТГ, соматотропин, соматропин) — один из гормонов передней доли гипофиза. Гормон роста в костях вызывает ускорение линейного роста, оказывает мощное анаболическое действие, усиливает синтез белка и ускорение жирового обмена. Кроме того, соматотропин принимает участие в регуляции углеводного обмена — он вызывает выраженное повышение уровня глюкозы в крови и является одним из  антагонистов инсулина. Описано также его действие на островковые клетки поджелудочной железы, иммуностимулирующий эффект, усиление поглощения кальция костной тканью и др. Многие эффекты гормон роста вызывает непосредственно, но значительная часть его эффектов опосредуется эпидермальными, инсулноподобными и др. факторами роста чем, видимо, объясняется митогенное действие гормона роста:



В исследованиях М. Тёрненра основное внимание уделяется двум различным аспектам гормональной регуляции гормона роста (Nass et al., 2007):

Во-первых, его интересуют причины и механизм, с помощью которого уровень гормона роста снижается с возрастом. Известно, что это приводит к нарушению жирового обмена, инсулиновой регуляции обмена глюкозы, повышению риска сердечнососудистых заболеваний.

По мнению Тёрнера, существует несколько причин снижения уровня гормона роста с возрастом:
1.  Снижение синтеза рилизинг-гормона гормона роста (РГГР) ( Growth Hormone Releasing Hormone, GHRH ).
2. Повышение секреции гормона соматостатина.
3. Повышение чувствительности к обратной связи IGF-I.
4. Снижение клеточной массы соматотрофов.

Два последних механизма, по мнению Тёрнера, маловероятны - по крайней мере, на сегодняшний день недостает объективных доказательств того, что эти процессы существуют. На первые два, напротив, возлагаются большие надежды в плане возможности терапии пожилых людей препаратами, способными регулировать сигнальные каскады, в которых участвуют данные гормоны (Thorner et al., 1997).  Таким образом:

Во-вторых, исследования доктора Тёрнера направлены на изучение возможности повышения секреции гормона роста у пожилых людей. В этом смысле, как уже говорилось,  большие надежды возлагаются на гормон гипоталамуса соматолиберин, который называют также соматокринином и рилизинг-гормоном гормона роста. Стимулируя секрецию гормона роста и других пептидов, соматолиберин влияет на широкий спектр физиологических функций - от углеводного и липидного обмена до регуляции поведенческих реакций. Было показано, что регулярная терапия детей соматолиберином восстанавливала у них нормальный уровень гормона роста (Thorner et al., 1997). В настоящее время получены синтетические аналоги соматолиберина (например, MK-677), обладающие сходным действием. У пожилых людей, перорально принимавших данный препарат в течение месяца, также уровень секреции гормона роста увеличивался. Уровень секреции гормона повышался даже у людей, страдающих от недостатка гормона роста с детства. Однако, при принятии синтетических аналогов, все же, у пациентов наблюдается ряд отличий от нормы, причины которых, по мнению Тёрненра, и должны быть предметом дальнейших исследований (Thorner et al., 1997).

Ссылка на профиль ученого на сайте университета и контакты:

http://www.virginia.edu/cgi-local/ldapweb

University of Virginia, Department of Medicine, Endocrinology and Metabolism
PO Box 801411, 450 Ray C. Hunt Dr., Aurbach Bldg

Телефон: +1 434-982-3297

Факс: +1 434-979-4967

Электронная почта: mot@Virginia.EDU

Ряд публикаций М. Тёрнера, посвященных гормоу роста:

Рилизинг-гормон гормона роста и  рилизинг-пептид гормона роста как терапевтические средства для поддержания секреции гормона оста при патологии и старении.
Growth hormone-releasing hormone and growth hormone-releasing peptide as therapeutic agents to enhance growth hormone secretion in disease and aging. Thorner MO, Chapman IM, Gaylinn BD, Pezzoli SS, Hartman ML. Recent Prog Horm Res. 1997;52:215-44; discussion 244-6.

Старение населения - есть ли смысл эндокринного вмешательства?
The aging population - is there a role for endocrine interventions? Nass R, Johannsson G, Christiansen JS, Kopchick JJ, Thorner MO. Growth Horm IGF Res. 2009 Apr;19(2):89-100. Epub 2008 Nov 1.

Применение гормона роста в старости.
Growth hormone supplementation in the elderly. Nass R, Park J, Thorner MO. Endocrinol Metab Clin North Am. 2007 Mar;36(1):233-45.

Открытие рилизинг-гормона гормона роста.
The discovery of growth hormone-releasing hormone. Thorner MO. J Neuroendocrinol. 2008 Jun;20(6):647-52.

 Доктор медицинских наук Александр Алескандрович Болдырев является руководителем группы Молекулярных механизмов окислительного стресса и природных способов защиты нейронов от окислительных повреждений кафедры биохимии Биологического факультета МГУ им. Ломоносова, а также заведующим лабораторией клинической нейрохимии Научного центра неврологии РАМН. Профессор Болдырев — лауреат премии АМН СССР им. В. С. Гулевича (1968),
Нью-Йоркской Академии наук (1989). Работы профессора Болдырева хорошо
известны в России и за рубежом. Им опубликовано более 400 статей в
рецензируемых российских и международных журналах. Основным направлением исследований группы является изучение участия мембранных рецепторов и белков в передаче сигнальной информации в клетку в норме и при инициации окислительного стресса. Сотрудники группы анализируют природные механизмы защиты клеток от активных форм кислорода.

В 1999 г. Вышла из печати монография А.А. Болдырева "Карнозин и защита тканей от окислительного стресса". Вещество Карнозин было обнаружено впервые в составе безбелкового мышечного экстракта русским биохимиком В.С. Гулевичем в 1900 г. и получил свое название от латинского слова мясо (caro carnis). В 1911 г. была установлена структура карнозина, представляющего собой β-аланил-L-гистидин, в 1918 г. был осуществлен его химический синтез. На рисунке - химическая структура молекулы карнозина:

 

Исследования эффектов карнозина группой профессора Болдырева сопровождались исследованиями других ученых по всему миру:

МакФарланд и Холлидей (McFarland and Holliday, 1999) исследовали влияние карнозина на рост, морфологию и продолжительность жизни культивируемых фибробластов человека. Ими показано, что когда у контрольных клеток MRC-5 появлялись характерные признаки старения и их переносили в среду, содержащую карнозин, эти культуры поразительно «омолаживались». Микроскопическое наблюдение показало, что в отличие от клеток, выращенных в контрольной среде, фибробласты, выращенные в той же среде с L-карнозином и подвергнутые питательному инсульту, имели нормальную морфологию, а целостность клеток сохранялась и после 4 недель. Одним из главных продуктов окислительного повреждения ДНК является 8-гидрокси-дезоксигуанозин (8-OH-dG). У фибробластов, выращенных в контрольной среде, через 5 недель обнаруживалось 5-кратное увеличение выделения 8-OH-dG, в то время как у клеток, выращенных в той же среде, но с L-карнозином, такого увеличения выделения 8-OH-dG обнаружено не было.

Фибриллярная форма амилоида β (Aβ) - характерная черта болезни Альцгеймера. Престон и соавторы исследовали защитное действие карнозина на токсический эффект укороченной формы Aβ на иммортализованных клетках эндотелия мозга крысы (RBE4). С помощью метода восстановления, базирующегося на активности митохондриальных дегидрогеназ, а также на высвобождении лактатдегидрогеназы и потреблении глюкозы, авторы показали, что
добавление карнозина существенно защищает клетки от токсического действия Aβ (Ванг и соавт., 2000).

Исследования группы профессора Болдырева  проходили на модели паркинсонизма, вызываемого введением нейротоксина  MФTП (N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) мышам линии SAMP (Senescence Accelerated Mice), характеризующимся ускоренным старением. Ученые  показали, что карнозин может рассматриваться как эффективный природный протектор организма в условиях окислительного стресса (Boldyrev, 2007). Так, карнозин препятствовал накоплению гидроперекисей липидов и карбонилов белков, происходящему в мозге под воздействием МФТП, увеличивал активность ферментов, обеспечивающих поддержание ионного и кислородного гомеостаза мозга, уменьшал выраженность неврологической симптоматики, развивающейся при индукции Паркинсонизма.

Следовательно, карнозин противодействует старению за счет того, что (Boldyrev, 2000):

1.) Защищает белки от гликозилирования, т.е. окисления белков глюкозой, приводящего к перекрестному сшиванию белков и нарушению функционирования клеток. Особенно чувствительны к гликозилированию ферменты эндотелия сосудов NO-синтазы, поражение которых ведет к гипертонии и эректильной дисфункции; белок коллаген, при порче которого сосуды становятся менее прочными, а кожа покрывается морщинами. Гликозилирование
хрусталика приводит к катаракте, а клеток мозга – к возрастному ухудшению памяти и дегенеративным болезням. Карнозин, являясь "ловушкой" для глюкозы, предотвращает гликозилирование. Кроме того, карнозин активирует особые внутриклеточные органеллы протеасомы, которые расщепляют гликозилированные белки, тем самым спасая клетки от
гибели. Карнозин защищает ткани от глюкозы и другим путем, повышая чувствительность тканей к инсулину и таким образом уменьшая уровень сахара и инсулина в крови;

2.) Защищает молекулы и клетки от окисления активными формами кислорода
(АФК), самыми токсичными молекулами, образующимися в избытке внутри организма. Карнозин называют суперантиоксидантом из-за его способности нейтрализовать любые формы АФК: и свободные радикалы кислорода (супероксидный анион и др.), и нерадикальные АФК (перекись водорода и др.), и продукты перекисного окисления липидов (пероксил радикал, малоновый диальдегид);

3.) От повреждения мозга особыми патологическими белками, которые образуются при болезни Альцгеймера и Паркинсона.
Карнозин инактивирует эти белки и препятствует их продукции. Также Карнозин улучшает работу мозга и предупреждает возникновение депрессии, поскольку уменьшает активность фермента моноаминооксидазы-В, которая окисляет нейромедиаторы мозга (серотонин, дофамин, норадреналин) и тем самым ухудшает проведение нервных импульсов, в том
числе в центрах удовлетворенности.

Кроме того, вещество способно хелатировать тяжелые металлы (свинец, ртуть, мышьяк, кадмий), а также защищает клетки от закисления за счет нейтрализации протонов и АФК.

Успехи отечественной науки привлекают внимание к этой проблеме мировой  научной общественности. Появляются все новые исследования, расширяющие возможности применения этого соединения. В Научном центре неврологии РАМН в Москве проводятся клинические испытания карнозина как дополнительного лекарственного препарата при лечении пациентов, страдающих паркинсонизмом или нарушениями кровообращения.

L-карнозин является активным веществом лекарства Севитина. При добавлении препарата к базисному лечению болезни Паркинсона у большинства больных наблюдается улучшение клинической симптоматики на фоне улучшения антиоксидантного статуса организма, который оценивали по активности МАО-Б (моноаминоксидазы Б), СОД и други маркерам (Федорова и соавт., 2009). Таким образом, Севитин может стать перспективным препаратом для лечения других нейродегенеративных заболеваний, сопровождающихся
окислительным стрессом: данные предположения требуют дальнейших исследований. В настоящее время карнозин выпускается во многих странах в качестве пищевой добавки и рекомендуется для улучшения качества питания, для устранения последствий эмоционального стресса, при компенсации истощающей физической нагрузки, а также в спортивной медицине.

Ссылка на профиль рабочих групп ученого и контакты:

http://biochem.bio.msu.ru/science/oxstress.html

http://www.neurology.ru/about/lab-nchem.htm


Телефон: (495) 490-24-08

Электронная почта: aaboldyrev@mail.ru

Электронная почта: mot@Virginia.EDU

Ряд публикаций А. Болдырева, посвященных карнозину:

Карнозин защищает эритроциты от окислительного стресса, вызванного гомоцистеином.
Carnosine protects erythrocytes from the oxidative stress caused by homocysteic acid. Arzumanyan ES, Makhro AV, Tyulina OV, Boldyrev AA. Dokl Biochem Biophys. 2008 Jan-Feb;418:44-6.

Карнозин : эндогенный физиологический корректор активности антиоксидантной системы организма.
Carnosine: endogenous physiological corrector of antioxidative system activity. Boldyrev AA, Stvolinskiĭ SL, Fedorova TN. Usp Fiziol Nauk. 2007 Jul-Sep;38(3):57-71.

Эффективность карнозина при лечении болезни Паркинсона.
Федорова ТН, Багыева ГХ, Степанова МС, Добротворская ИС, Иванова-Смоленская ИА, Полевая ЕВ, Болдырев АА, Иллариошкин СН. 2009 Т. XLI (1): 24-39.

Проблемы и перспективы изучения биологической роли карнозина.
Problems and perspectives in studying the biological role of carnosine. Boldyrev AA. Biochemistry (Mosc). 2000 Jul;65(7):751-6.

Доктор Агнес Флёэл (PD Dr. med. Agnes Flöel) руководит исследованием возрастных изменений когнитивных функций и ухудшения памяти на кафедре нейрологии Универстета Мюнстера. Ряд ее исследований был посвящен возможности ограничения калорий и применению катехоламинов при борьбе со старческими нейродегенеравными заболеваниями.

В норме в структурах нигростриатной системы осуществляется синтез дофамина (одного из катехоламинов) – основных тормозных медиаторов ЦНС. Этот важный нейромедиатор продуцируется путем последовательных ферментативных превращений: фенилаланин → тирозин → L-ДОФА → дофамин, затем депонируется в гранулах в цитоплазме нейронов и по мере необходимости транспортируется к синапсам. После высвобождения дофамина из гранул в синаптическую щель медиатор оказывает свое действие, после чего до 80% его возвращается в пресинаптическое пространство; оставшаяся небольшая часть дофамина инактивируется с помощью ферментов моноаминооксидазы-В (МАО-В) и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).

Недостаточность продукции дофамина в базальных ганглиях (стриатуме) приводит к дисбалансу нейромедиаторов в ЦНС и развитию неродегенеративных заболеваний, таких, как Паркинсонизм и др. Снижение дофаминового тормозного контроля обусловливает повышение активности других нейромедиаторов – глутамата, ацетилхолина и т. д., что приводит к возникновению специфических двигательных нарушений (наиболее характерна триада – акинезия, ригидность, тремор). Активность дофаминергической системы ЦНС снижается с возрастом практически у всех людей, а в ряде случаев она доходит до стадии клинически выраженных расстройств.

А. Флёэл было показано, что использование Л-ДОФА приводит к улучшению памяти, способности к обучению и двигательных функций у пожилых людей (Floel et al, 2008; Floel et al, 2008). Это происходило за счет того, что, благодаря введению предшественника, устранялся недостаток дофамина. Введение самого дофамина при этом было бы бессмысленным, так как он практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не попадает в ткани мозга. В будущем планируется более детально рассмотреть эти эффекты, в том числе, исследуя мозг с помощью магнитно-резонансной томографии для оценки изменений в активации и подключении в соответствующих нейронных сетей в результате взаимодействия обучения и дофаминергических нейромодуляций.



Кроме того, Флёэл интересуют последствия ограничения калорий на память в пожилом возрасте. Уже достаточно давно было доказано, что различные подопытные животные (от беспозвоночных до млекопитающих), получавшие меньше еды, жили дольше. Флёэл и ее коллеги впервые показали, что ограничение калорий у пожилых людей вызывает улучшение памяти (Witte AV et al., 2009). Предложены также механизмы, объясняющие эти результаты, например:



Большая роль в регуляции данных процессов пиписывается гену SIR2, разные варианты которого обнаружены во всех исследованных на сегодня организмах, от дрожжей до человека.

Обнаружилось, что у дрожжей дефицит питательных веществ запускает механизм, повышающий ферментативную активность Sir2 (Borradaile and Pickering, 2009 , Wenzel, 2006). Во-первых, активируется экспрессия гена PNC1, который кодирует фермент, расщепляющий никотинамид, вещество, в норме подавляющее активность Sir2. Во-вторых,
активируется механизм получения энергии, при котором в качестве побочного продукта образуется NAD и одновременно уменьшается уровень его антагониста NADH. Последнее очень важно, поскольку, как выяснилось, происходит не только активация Sir2 под действием NAD, но и его инактивация под действием NADH. Следовательно, при изменении соотношения NAD/NADH в клетке существенно трансформируется и активность Sir2.
Аналог дрожжевого SIR2-гена у млекопитающих – ген SIRT1. Правда, у столь сложных организмов механизм их действия сложнее.

Разумеется, есть оптимальная величина ограничения по калорийности, а так же важно употребление "правильных продуктов". Однако такие меры не могут применяться к людям, страдающим Паркинсонизмом, так как эта болезнь обычно сама сопровождается потерей веса (Witte AV et al., 2009).

Ссылка на профиль ученого на сайте университета и контакты:

http://neurologie.uni-muenster.de/cms/front_content.php?idcat=104

Department of Neurology, University Hospital of Münster
Albert-Schweitzer-Str. 33
48129 Münster Germany

Телефон: +49-(0)251-83 49970
Факс: +49-(0)251-83-48181

Электронная почта: floeel@uni-muenster.de

Ряд публикаций А. Флёэл по темам ограничения калорий и применения Л-ДОФА:

Ограничение калорий улучшает память у пожилых людей.
Caloric restriction improves memory in elderly humans. Witte AV, Fobker M, Gellner R, Knecht S, Flöel A. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jan 27;106(4):1255-60. Epub 2009 Jan 26.

Образ жизни и память в пожилом возрасте.
Lifestyle and memory in the elderly. Flöel A, Witte AV, Lohmann H, Wersching H, Ringelstein EB, Berger K, Knecht S. Neuroepidemiology. 2008;31(1):39-47. Epub 2008 Jun 6.

Леводопа увеличивает процесс запоминания и уровень дофамина в полосатом теле у пожилых людей.
Levodopa increases memory encoding and dopamine release in the striatum in the elderly. Floel A, Garraux G, Xu B, Breitenstein C, Knecht S, Herscovitch P, Cohen LG. Neurobiol Aging. 2008 Feb;29(2):267-79. Epub 2006 Nov 13.

Стратегии моторной реабилитации после инсульта.
Strategies in motor stroke rehabilitation. Floel A, Cohen LG. Stroke. 2005 Mar;36(3):530; author reply 530.

Профессор Шербрукского Университета Рэймунд Веллингер (Wellinger Raymund J., Ph.D.) исследует роль теломер в клеточном старении. В противоположность соматическим смертным клеткам, то есть клеткам, обладающим пределом размножения in vitro, большинство иммортальных клеток, обладающих способностью к бесконечной пролиферации, содержит фермент теломеразу. Теломераза – РНК-зависимая ДНК-полимераза или обратная транскриптаза (ее голофермент состоит из теломеразной обратной транскриптазы (TERT), теломеразной РНК (hTR или TERC), и дискерина (по две молекулы каждого из этих веществ)).

Теломераза работает в стволовых и зародышевых клетках, в бессмертных линиях клеток, культивируемых в лаборатории, а также в большинстве раковых клеток, что определяет их способность неограниченно делиться. В большинстве нормальных клеток взрослого организма ген, кодирующий теломеразу, находится в неактивном состоянии, и теломеры понемногу укорачиваются с каждым последующим делением клетки. В клетках, дифференцировка которых завершена, активность теломеразы равна нулю, за исключением таких «смертных» клеток, как макрофаги и лейкоциты.

Таким образом, создание ингибитора теломеразы открывает новые перспективы для поиска противоопухолевых препаратов.

 

Хромосомы позвоночных оканчиваются последовательностью ТТАGGG, повторенной в теломерах сотни и тысячи раз. Считается, что функциями теломерного повтора является защита хромосом от деградации и предотвращение их слияния друг с другом. Оказалось, что из-за особенностей молекулярного механизма репликативного синтеза ДНК соматические клетки теряют от 50 до 200 нуклеотидов при каждом клеточном делении (Оловников А.М., 1971). Предполагают, что укорачивание хромосом до определенного размера индуцирует процессы клеточного старения, а длина теломер, по этим представлениям, может служить мерой пролиферативного потенциала клеток ( Allsopp R.C. et al. ).

В настоящее время все исследования лаборатории Веллингера проводятся главным образом на модели клеток дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Были идентифицированы 5 генов, которые необходимы для действия теломеразы: EST1, EST2, EST3, CDC13 и TLC1 (Gallardo et.al., 2008). Нехватки любого из них ведут к  одному и тому же фенотипу: линия
первоначально жизнеспособна, но её  теломеры постоянно укорачиваются. После 50-100 генераций теломеры становятся критически короткими, и большинство клеток погибает. EST2 кодирует каталитическую субъединицу теломеразы, а TLC1 кодирует матричную РНК теломеразы. CDC13 кодирует белок, который присоединяется к одиночной нити ДНК. Функции EST1 и EST3 изучены плохо.

Существует модель регуляции теломеразы с помощью клеточного цикла, которая названа
'Transient recruitment model' ('модель временного рекрутирования') (Taggart and Zakian, 2003). В поздней S фазе относительно длинные G хвосты,  которые образуются временно на теломерах, соединяются с одной или  несколькими молекулами Cdc13. Взаимодействие Cdc13 и Est1 субъединиц теломеразы должно рекрутировать ее активность. Согласно этой модели нулевой фенотип cdc13-2 аллеля может быть интерпретирован как неспособность связывания Est1p, а значит и неспособность рекрутировать сборку голофермента теломеразы на теломере.

В лаборатории Веллингера показали существование и других механизмов регуляции синтеза теломер. Например,  сборка субъединиц голофермента теломеразы у дрожжей подавляется белком-РНКазой Rnt1p (Larose et al., 2006), осуществляющим расщепление TLC1 мРНК . В лаборатории был также идентифицирован сайт в последовательности гена TLC1, по которому осуществляется расщепление. Это свойство РНКазы открывает новые
перспективы для поиска возможностей ингибирования теломеразы.

Кроме того, показано, что важными "звеньями" процесса создания голофермента являются белки, участвующие в транспорте мРНК субъединиц теломеразы из ядра в цитоплазму (Gallardo et.al., 2008) - например, транспорт TLC1 осуществляется  при участии белков Crm1p, Mtr10р, Kap122p, Ku70p, Tel1p и др.

Также в лаборатории было показано, что киназа Cdk1 участвует в регуляции деградации незащищенных теломер ДНК (Vodenicharov and Wellinger, 2006).

Все эти процессы планируются стать предметом дальнейших исследований .

Таким образом, многое в данной области еще предстоит выяснить. Тем не менее очевидно, что опыты с теломеразой открывают новые перспективы как в геронтологии, так и в онкологии для диагностики рака и, что особенно важно, для его лечения.

Ссылка на профиль ученого на сайте университета и контакты:

http://www.usherbrooke.ca/microbiologie/Professeurs/wellinger.htm#The%20research

Département de microbiologie et d'infectiologie
Faculté de médecine et des sciences de la santé

Université de Sherbrooke
3001, 12e Avenue Nord
Sherbrooke (Québec) J1H 5N4

Телефон: (819) 564-5214

Факс: (819) 564-5392

Электронная почта: Raimund.Wellinger@USherbrooke.ca

Ряд публикаций Р. Веллингера по теме исследования теломер:

Теломеры: что нового известно о вашем конце?
Telomeres: what's new at your end? LeBel C, Wellinger RJ. J Cell Sci. 2005 Jul 1;118(Pt 13):2785-8.

Как осуществляется клеточный цикл при незащищенных теломерах: анкэппинг теломер, регулируемый клеточным циклом, как средство достижения теломерого гомеостаза .
The cell division cycle puts up with unprotected telomeres: cell cycle regulated telomere uncapping as a means to achieve telomere homeostasis. Vodenicharov MD, Wellinger RJ. Cell Cycle. 2007 May 15;6(10):1161-7. Epub 2007 May 30.

Деградация ДНК в незащищенных теломерных участках у дрожжей регулируется CDK1 (Cdc28/Clb) киназой.
DNA degradation at unprotected telomeres in yeast is regulated by the CDK1 (Cdc28/Clb) cell-cycle kinase. Vodenicharov MD, Wellinger RJ. Mol Cell. 2006 Oct 6;24(1):127-37.

Профессор Томас Цех (Thomas R. Cech, Ph.D.) работает в Медицинском Институте Говарда Хьюза в Сединенных Штатах. В 1989 году Томас Цех получил Нобелевскую премиию по химии. Он и его коллега, нобелевский лауреат Сидни Альтман (Sidney Altman), из Йельского университета независимо обнаружили, что молекула мРНК - это не просто носитель информации, но также катализатор, способный регулировать химические реакции в живых клетках, или "рибозим". В настоящее время исследовательская группа доктора Цеха изучает структуру теломеразы и механизмы, с помощью которых она осущесвляет синтез теломерной ДНК, взаимосвязь этих процессов с развитием раковых заболеваний и клеточного старения.

Группой доктора Цеха (Jacobs SA et al., 2006) с помощью генетически модифицированных бактерий (инфузория Tetrahymena thermophila) удалось выделить фрагмент в молекуле теломеразы - «главный N-терминал теломеразы», который отвечает за способность прикрепления теломеразы к ДНК (так как для того, чтобы удлинить хромосому, теломераза должна к ней прикрепиться):

                  

В серии экспериментов по изменению входящих в его состав аминокислот было обнаружено, что изменение трех из них нарушает его способность взаимодействовать с хромосомой. Дальнейшая работа показала, что эта же самая мутация нарушает способность целой теломеразы удлинять теломеры в клетке. Таким образом, блокирование этого участка, «главного N-терминала теломеразы», способно остановить неконтролируемый рост клеток. Способы блокирования являются основным направлением исследований лаборатории Цеха в настоящее время.

Некоторая часть раковых опухолей не содержит активной теломеразы, но длина теломер поддерживается на строго определенном уровне. Скорее всего, существует и другой механизм образования теломерной ДНК.

Ссылка на профили ученого и контакты:

http://www.hhmi.org/research/investigators/cech_bio.html
http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1989/cech-autobio.html
http://en.wikipedia.org/wiki/Thomas_Cech

Howard Hughes Medical Institute,
Department of Chemistry and Biochemistry,
University of Colorado, Boulder,
Colorado 80309-0215, USA.

Электронная почта: president@hhmi.org


Ряд публикаций Т. Цеха по теме исследования теломер:

Теломеразная РНК связывается с обратной транскриптазой теломеразой благодаря особым последовательностям.
Telomerase RNA bound by protein motifs specific to telomerase reverse transcriptase. Bryan TM, Goodrich KJ, Cech TR. Mol Cell. 2000 Aug;6(2):493-9.

Теломеразы.
Telomerases. O'Reilly M, Teichmann SA, Rhodes D. Curr Opin Struct Biol. 1999 Feb;9(1):56-65.

Теломераза и рак.
Telomerase and cancer. Shay JW, Zou Y, Hiyama E, Wright WE.  Hum Mol Genet. 2001 Apr;10(7):677-85.

Кристаллическая структура N-концевого домена теломеразы обратной транскриптазы.
Crystal structure of the essential N-terminal domain of telomerase reverse transcriptase. Jacobs SA, Podell ER, Cech TR. Nat Struct Mol Biol. 2006 Mar;13(3):218-25. Epub 2006 Feb 5.

Профессор Ингрэм (Donald Ingram, Ph.D.) работает в лаборатории экспериментальной геронтологии Биомедицинского Центра Пеннингтона, в США. В его исследованиях доктора особое внимание уделяется питанию и фармакологическим вмешательствам, направленным на замедление темпов старения и тем самым снижающим риск возрастных болезней и функциональный спад. Особое внимание уделяется исследованию препаратов, имитирующих ограничение калорий ("миметиков ограничения калорий" - таких, как ряд бигуанидов и др.) (Ingram et al., 2006).

Бигуаниды (фенформин, буформин, метформин и пр.) – это гипогликемические препараты, механизм действия которых связан с их способностью подавлять глюконеогенез и стимулировать усвоение глюкозы мышечными клетками. Они способны также улучшать утилизацию глюкозы в тканях, снижать использование организмом жирных кислот, угнетать неоглюкогенез, снижать его биосинтез, концентрацию в крови холестерина, триглицеридов и инсу­лина, биосинтез холестерина и, кроме того, уменьшать массу тела (Lane et al., 2007).
 
Эти свойства послужили основанием для использования антидиабетических бигуанидов в качестве геропротекторов и в онкоклинике для нормализации неко­торых нарушений обмена.

В лаборатории Инграма исследовали эффект бигуанидов фентермина и фенформина на экспрессию биомаркеров старения у крыс (Anisimov et al., 2005). Данные препараты главным образом применяются при борьбе с ожирением для подавления аппетита. Применение фентермина значительно снижало содержание активных форм кислорода в тканях животных, фенформина - не демонстрировало значительных изменений. В обоих случаях уровень
антиоксидантных ферментов также не сильно изменялся. В основном эффект препаратов наблюдается лишь при сочетании с низкокалорийной диетой, а действие их, по-видимому, в большей степени было психотропным. Несмотря на это влияние фенформина на рост опухолей и прдолжительность жизни у мышей все же было показано сотрудниками Санкт-Петербургского Института биорегуляции и геронтологии, которые принимали участие в описанных выше исследованиях (Анисимов, 2007), однако, механизмы, с помощью которых препаратом могут оказываться такие эффекты, еще мало изучены.

Также, ряд исследований доктора Ингрэма посвящен препарату "Ресвератрол", действие которого на человеческий организм в настоящее время широко обсуждается. Этот антиоксидант, в больших количествах содержащийся в кожуре и косточках красного винограда, активирует ген SIRT1, роль которого обсуждалась выше. Этот ген регулирует метаболизм и, по-видимому, способствует образованию жизненно необходимого белка сиртуина (sirtuin) в ответ на низкокалорийную диету. Он активирует экспрессию ряда митохондриальных белков:



 У группы мышей, которую кормили с избытком, но вместе с едой давали ресвератрол, сохранялся вес, они были такими же активными и здоровыми, и жили также долго, как и «здоровые мыши» (Baur et al., 2006). При этом у мышей наблюдалось увеличение признаков "омоложения" организма - снижение уровня инсулин-подобного фактор роста 1 (IGF-I), повышение AMP-активируемой протеин-киназы (AMPK) и и др. маркеров, увеличение числа митохондрий, улучшение двигательных функций. У людей применение препарата, хотя  небольших дозах было безопасно для организма, давало противоречивые результаты. Важно иметь в виду, что повышенные дозы ресвератрола могут вызывать нарушение половых функций у животных и человека.

Данные результаты показывают, что использование миметиков ограничения калорий весьма перспективно, но требует дальнейших исследований для разработки необходимых безопасны доз, а также сопровождающей диеты для достижения максимальной эффективности.

Ссылка на профиль ученого и контакты:

http://www.pbrc.edu/The_Research/The_Explorers/Faculty_Bio.asp?EmployeeID=3220

Nutritional Neuroscience and Aging
Animal Metabolism and Behavior Core
Pennington Biomedical Research Ctr., Louisiana State
University System
Baton Rouge, LA, USA

Телефон: (225) 763-2594

Факс: (225) 763-0261

Электронная почта: ingramd@grc.nia.nih.gov


Ряд публикаций Д. Индграма в области исследования миметиков ограничения калорий:

Миметики ограничения калорий: новые горизонты исследования.
Calorie restriction mimetics: an emerging research field. Ingram DK, Zhu M, Mamczarz J, Zou S, Lane MA, Roth GS, deCabo R. Aging Cell. 2006 Apr;5(2):97-108.

Миметики ограничения калорий: следующий этап.
Caloric restriction mimetics: the next phase. Roth GS, Lane MA, Ingram DK. Ann N Y Acad Sci. 2005 Dec;1057:365-71.

Миметики ограничения калорий: вмешательства в обмен веществ.
Caloric restriction mimetics: metabolic interventions. Weindruch R, Keenan KP, Carney JM, Fernandes G, Feuers RJ, Floyd RA, Halter JB, Ramsey JJ, Richardson A, Roth GS, Spindler SR. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001 Mar;56 Spec No 1:20-33.

Сегодня очевидно, что дальнейший прогресс современной профилактической медицины невозможен без принципиального изменения подхода к охране здоровья и увеличению продолжительности жизни человека. В условиях бурной индустриализации, урбанизации и нарастающего загрязнения окружающей среды можно надеяться лишь на частичное ослабление неблагоприятного воздействия этих факторов на организм.

Достижение более существенного эффекта требует решения серьезных научно-технических задач и значительных экономических затрат. В реализации концепции "здорового старения" или "благополучного" старения, рассматриваемой экспертами ООН как один из основных приоритетов "Программы научных исследований по проблемам старения в XXI веке", важное значение придается изменению "стиля жизни" человека (диетических привычек, времени начала половой жизни, отказ от употребления алкоголя и табака и др.), что уже в наше время может оказаться весьма эффективным в снижении заболеваемости раком и, следовательно, в увеличении продолжительности жизни.

Однако несомненно, что применение воздействий, нормализующих возрастные гормонально-метаболические и иммунологические изменения и тем самым замедляющие реализацию генетической программы старения (уменьшающих темп, скорость старения, а не отодвигающих его начало), окажет наиболее значительный геропротекторный и предупреждающий развитие опухолей эффект. Среди таких воздействий наиболее перспективными представляются препараты шишковидной железы, в частности, эпиталамин и эпиталон, а также ограничение калорийности питания и средства имитирующие его (например, антидиабетические бигуаниды, заменители сахара, возможно, анорексанты). Факторы, препятствующие инициирующему действию повреждающих агентов (антиоксиданты, антимутагены, энтеросорбенты) могут служить важным дополнительным средством профилактики новообразований и преждевременного старения в условиях повышенного риска влияния на организм неблагоприятных условий внешней среды. Некоторые из этих препаратов уже успешно используются в современной медицине, однако дальнейшие исследования будут способствовать увеличению их эффективности и могут открыть принципиально новые возможности такого использования. Разумеется, фундаментальные проекты такого уровня требуют развития молекулярно-биологических, биохимических и биофизических методов и временных и финансовых затрат.