0
8528

Исследование и модулирование метаболизма при старении

Метаболизм - это совокупность всех химических и физических изменений, происходящих в организме человека, которые способствуют его нормальному росту и развитию. В данном компасе рассматриваются некоторые из исследований метаболизма при старении, которые могут дать в руки учёных ключи для его модулирования и продления человеческой жизни.

на сайте с 30 сентября 2009

Метаболизм NAD(+) и ограничение калорийности регулируют активность сиртуинов дрожжей

Su-Ju Lin Доктор Су-Джу Лин

Assitant Professor Su-Ju Lin, PhD

Место работы: факультет микробиологии (Department of Microbiology, College of Biological Sciences, University of California, Davis, CA 95616, USA).

Область научных интересов: молекулярные механизмы взаимосвязи процессов старения и ограничения калорийности рациона.

Результаты исследований: Белки семейства Sir2 (сиртуины) представляют из себя эволюционно консервативные NAD(+) (никотинамидадениндинуклеотид)-зависимые деацетилазы белков и АДФ-рибозилазы, играющие важную роль в стрессовых реакциях, транскрипции генов, клеточном метаболизме и долголетии. Новейшие исследования также позволяют предположить, что сиртуины являются нижележащими мишенями ограничения калорий (CR), которые опосредуют благотворные CR-зависимые эффекты, включая увеличение продолжительности жизни NAD(+)-зависимым образом. Ограничение потребления калорий удлинняет продолжительность жизни у многих видов и улучшает состояние при многочисленных возрастных заболеваниях, таких как различные типы диабета и рака. Понимание механизмов действия ограничения калорийности и регуляции сиртуинов предоставит  возможность проникнуть в суть молекулярных основ этих возрастных метаболических заболеваний. Данная работа фокусируется на обсуждении достижений в изучении сиртуинов и метаболизма NAD(+) на генетически податливой модельной системе, пекарских дрожжах Saccharomyces cerevisiae. Эти исследования выявили ключевые метаболические факторы долголетия в сигнальных процессах CR и путях биосинтеза NAD(+), которые также могут вносить вклад в регуляцию активности сиртуинов. Многие компоненты этих путей являются консервативными как у дрожжей, так и у высших эукариот, включая человека. Таким образом, эти открытия помогут пролить свет на механизмы, лежащие в основе метаболических возрастных заболеваний и, возможно, старения человека в целом.

Публикации:

Регуляция сиртуинов дрожжей метаболизмом NAD(+) и ограничением потребления калорий. Regulation of yeast sirtuins by NAD(+) metabolism and calorie restriction. Lu SP, Lin SJ.  Biochim Biophys Acta. 2009 Oct 8.

Роль ограничения потребления калорий и SIRT1 в вызываемой прионами нейродегенерации. The role of calorie restriction and SIRT1 in prion-mediated neurodegeneration. Chen D, Steele AD, Hutter G, Bruno J, Govindarajan A, Easlon E, Lin SJ, Aguzzi A, Lindquist S, Guarente L. Exp Gerontol. 2008 Dec;43(12):1086-93.

Тканьспецифическая регуляция SIRT1 при ограничении потребления калорий. Tissue-specific regulation of SIRT1 by calorie restriction. Chen D, Bruno J, Easlon E, Lin SJ, Cheng HL, Alt FW, Guarente L.  Genes Dev. 2008 Jul 1;22(13):1753-7.

Контакты:

Department of Microbiology, College of Biological Sciences, University of California, Davis, CA 95616, USA.

Office: 342 BRIGGS HALL
           phone: (530) 754-6081

Lab: phone (530) 754-6082
email: slin@ucdavis.edu

http://biosci3.ucdavis.edu/FacultyAndResearch/FacultyProfile.aspx?FacultyID=305

 

Возрастное падение уровня глутатиона можно повернуть вспять

Tory M. Hagen Доктор Тори М. Хаген

Professor Tory M. Hagen, PhD

Место работы: факультет биохимии и биофизики (Linus Pauling Institute, Department of Biochemistry and Biophysics, Oregon State University, Corvallis, OR 97331, USA).

Область научных интересов: биохимические аспекты старения; изучение механизмов разрушения митохондрий мышечных волокон сердца при старении; поиск механизмов, вызывающих повышенную чувствительность к окислительному и ксенобиотическому повреждению тканей и органов в пожилом возрасте.

Результаты исследований: Количество глутатиона (GSH) значительно снижается в печени стареющих крыс. Поскольку уровни GSH частично являются отражением его синтеза, мы измеряли уровни и активность гаммаглутамиллигазы (GCL) - фермента, контроллирующего скорость синтеза глутатиона.



С возрастом количество каталитической (GCLC) и регуляторной (GCLM) субъединиц GCL уменьшается на 47% и 52%, соответственно (P < 0.005).В соответствии с меньшим количеством субъединиц на 53% падает активность фермента. Так как ядерный эритроидный фактор Nrf2 управляет основным и индуцибельным экспрессией GCLC и GCLM при помощи элемента антиокисдантного ответа (ARE), авторы выдвинули гипотезу о том, что старение приводит к нарушению осуществляемой фактором Nrf2 регуляции экспрессии GCL. В ходе исследования наблюдалось примерно 50% возрастное уменьшение уровней общего (P < 0.001) и ядерного (P < 0.0001), что позволяет предположить ослабление Nrf2-зависимой транскрипции гена. Было показано значительное уменьшение связывания Nrf2 и ARE у старых крыс по стравнению с молодыми. Чтобы определить, влияет ли конститутивная потеря транскрипционной активности Nrf2 также и на индуцибельную природу ядерной транслокации Nrf2, старые крысы были обработаны (R)-альфа-липоевой кислотой (LA) в дозе 40 мг/кг) - дисульфидным соединением, индуцирующим активацию Nrf2 in vitro и увеличивающим уровни глутатиона in vivo. Применение LA увеличивало уровень ядерного Nrf2 у старых крыс спустя 12 часов после введения. LA такжеиндуцировала связывание Nrf2 с ARE и, в результате, через 24 часа наблюдались повышенные уровни содержания GCLC и активности GCL. Таким образом, авторами показано, что наблюдаемое с возрастом снижение синтеза глутатиона может вызываться в результате нарушения ARE-зависимой экспрессии генов, и что некоторые химические препараты (такие как LA) способны ослаблять это процесс.

Публикации:

Суперкомплексы митохондриальной электрон-транспортной цепи уменьшаются в сердцах стареющих крыс. Supercomplexes of the mitochondrial electron transport chain decline in the aging rat heart. Gómez LA, Monette JS, Chavez JD, Maier CS, Hagen TM.  Arch Biochem Biophys. 2009 Oct 1;490(1):30-5.

Падение транскрипционной активности Nrf2 вызывает возраст-зависимую потерю синтеза глутатиона, который восстанавливается липоевой кислотой. Decline in transcriptional activity of Nrf2 causes age-related loss of glutathione synthesis, which is reversible with lipoic acid. Suh JH, Shenvi SV, Dixon BM, Liu H, Jaiswal AK, Liu RM, Hagen TM. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 9;101(10):3381-6.

Метаболизм глутатиона при старении и болезни Альцгеймера. Glutathione Metabolism During Aging and in Alzheimer Disease. Liu H, Wang H, Shenvi S, Hagen TM, Liu RM. Ann N Y Acad Sci. 2004 Jun;1019:346-9.

Контакты:

Mailing/Express Delivery Address:
Tory Hagen, Ph.D.
Linus Pauling Institute
Oregon State University
571 Weniger Hall
Corvallis, OR 97331-6512

Office: 111 Weniger Hall

Telephone: (541) 737-5083

Fax: (541) 737-5077

Email Address: tory.hagen@oregonstate.edu

http://lpi.oregonstate.edu/staff/hagenbio.html

Разобщение дыхания позволяет замедлять старение клеток

Tamas Horvath Доктор Тамас Хорват

Professor Tamas Horvath, PhD

Место работы: отделение сравнительной медицины (Section of Comparative Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, 06520, USA).

Область научных интересов: нейроэндокринная регуляция гомеостаза; роль мембранного потенциала митохондрий в нормальном и патологическом функционировании головного мозга; изучение молекулярных механизмов метаболических заболеваний.

Результаты исследований: Увеличение продолжительности жизни в современном обществе вызвало внимание к биологическим вмешательствам, которые могут способствовать здоровому старению. Митохондрии являются главными органеллами, вовлечёнными в синтез аденозинтрифосфата (АТФ), энергетического субстрата клеточных биохимических реакций. Синтез АТФ происходит в процессе окислительного фосфорилирования промежуточных субстратов расщепения липидов, углеводов и белков. Этот процесс сопряжён с образованием активных форм кислорода (АФК), избыток которых играет deleterious роль в функционировании клетки. Повреждения, вызываемые АФК, рассматриваются как один из важнейших процессов, вовлечённых в старение организма. В последние десятилетия открытие специализированных белков внутренней митохондриальной мембраны, вызывающих разобщение перенос протонов (так называемые разобщающие белки - UCP) и АТФ-синтазу, пролило свет на возможные механизмы, принимающие участие в гашении АФК и, соответственно, в процессе старения. UCP ответственны за физиологическое разобщение, которое приводит к уменьшению продукции АФК внутри митохондрий. Таким образом, индукция разобщения через UCP будет приводить к уменьшению повреждения клеток, которое наблюдается в ходе старения благодаря избыточной продукции АФК.



Публикации:

Роль митохондриальных разобщающих белков в продолжительности жизни. The role of mitochondrial uncoupling proteins in lifespan. Dietrich MO, Horvath TL. Pflugers Arch. 2009 Sep 17.

Стимулируемый тренировками синапсогенез в гиппокампусезависит от регулируемой UCP2 митохондриальной адаптации. Exercise-induced synaptogenesis in the hippocampus is dependent on UCP2-regulated mitochondrial adaptation. Dietrich MO, Andrews ZB, Horvath TL. J Neurosci. 2008 Oct 15;28(42):10766-71.

Нейронное регулирование гомеостаза энергии. Neuronal control of energy homeostasis. Gao Q, Horvath TL.  FEBS Lett. 2008 Jan 9;582(1):132-41.



Контакты:

Yale School of Medicine
PO Box 208016
New Haven, CT 06520-8016

Phone: (203)785-2525 
Email:  tamas.horvath@yale.edu

Campus Location: LSOG 117

http://medicine.yale.edu/compmed/faculty/horvath.aspx

Пониженная калорийность рациона при старении приводит к нормализации обмена углеводов

Rafael de Cabo Доктор Рафаэль де Кабо

Rafael de Cabo, Ph.D.

Место работы: лаборатория эксперементальной геронтологии (Aging, Metabolism, and Nutrition Unit
Laboratory of Experimental Gerontology, National Institute on Aging, 251 Bayview Boulevard, Suite 100
Baltimore, MD 21224-6825, USA).

Область научных интересов: изучение молекулярных механизмов влияния ограничения калорийности рациона на основные механизмы старения и развитие возрастных заболеваний с использованием грызунов в качестве модельной системы.

Результаты исследований: Эффекты ограничения потребления калорий, оказываемые на ферменты метаболизма гликогена, были изучены на примере камбаловидной (SOL) и передней большеберцовой (TA) мышцах крыс. Старые  (24 месяца) крысы по сравнению с молодыми (6 месяцев), содержавшиеся при свободном доступе к пище (без ограничений), имели пониженную  активность гликогенсинтазы (GS), меньшие уровни белка GS, повышенный уровень фосфорилирования гликогенсинтазы в сайте 3а и меньшую степень её активации в камбаловидной мышце. Возрастные ухудшения в содержании GS и активации-фосфорилировании наблюдались также и в передней большеберцовой мышце. Было обнаружено возраст-зависимое снижение уровня активности гликогенфосфорилазы (GP) в камбаловидной мышце, в то время как соотношение содержание белков GP изоформ мозга и мышц было выше. В передней большеберцовой мышце уровни активности гликогенфосфорилазы и содержания белка сохранялись, но с возрастом происходила инактивация GP. Содержание гликогена оставалось неизменным в обеих мышцах. Ограничение потребления калорий не изменяло уровни активности и содержания белков GS и GP у молодых крыс. Ограничение калорийности рациона вызывало блокирование возрастного снижения активности и содержания GS, несвязанное с уровнем мРНК для GS, а также инактивацию-фосфорилирование GS. На GP же подобные эффекты не оказывались. У более старых крыс ограничение калорийности усиливало аккумуляцию гликогена камбаловидной мышце. Кратковременное голодание не приводило к воспроизведению эффекты ограничения калорийности рациона у старых крыс. Таким образом, преобладающие возрастные нарушения GS и GP скелетной мускулатуры наблюдаются в окисленной камбаловидной мышце, и ограничение калорийности рациона способно ослаблять потерю активности гликогенсинтазы и её активации, и стимулировать накопление гликогена.




Взаимосвясь энергетического обмена, SIRT1 и процессов апоптоза при ограничении калорийности рациона.

Публикации:

Антиокислительный и противовоспалительный вазопротекторные эффекты ограничения калорийности рациона при старении: роль обращающихся факторов и SIRT1. Anti-oxidative and anti-inflammatory vasoprotective effects of caloric restriction in aging: role of circulating factors and SIRT1. Csiszar A, Labinskyy N, Jimenez R, Pinto JT, Ballabh P, Losonczy G, Pearson KJ, de Cabo R, Ungvari Z.  Mech Ageing Dev. 2009 Aug;130(8):518-27.

Эффекты старения и ограничения потребления калорий на гликогенсинтазу и гликогенфосфорилазу скелетной мускулатуры крыс. Effects of aging and calorie restriction on rat skeletal muscle glycogen synthase and glycogen phosphorylase. Montori-Grau M, Minor R, Lerin C, Allard J, Garcia-Martinez C, de Cabo R, Gómez-Foix AM. Exp Gerontol. 2009 Jun-Jul;44(6-7):426-33.

Диетические активаторы SIRT1. Dietary activators of Sirt1. Allard JS, Perez E, Zou S, de Cabo R. Cell Endocrinol. 2009 Feb 5;299(1):58-63.

Контакты:

National Institute on Aging
Intramural Research Program
Biomedical Research Center
Aging, Metabolism, and Nutrition Unit
Laboratory of Experimental Gerontology
251 Bayview Boulevard, Suite 100
Baltimore, MD 21224-6825
Telephone, 410-558-8110
E-mail: deCaboRa@grc.nia.nih.gov

http://www.grc.nia.nih.gov/branches/leg/amnu.htm

 

Chin-Yuan Hsu

Chin-Yuan Hsu Доктор Чин-Юань Хсу

Dr. Chin-Yuan Hsu, PhD

Место работы: отделение биологических наук (Department of Life Science, Chang Gung University, Tao-Yuan, Taiwan, ROC).

Область научных интересов: физиологические и биохимические механизмы старения; энергетический метаболизм клетки.

Результаты исследований: Эфект увеличения продолжительности жизни при понижении температуры окружающей среды был показан для большого количества живых организмов. Однако механизм данного явления остаётся не раскрытым. В данной работе изучалась выживаемость и процесс старения однолетних рыб Nothobranchius rachovii,выращенных при высокой (30 градусов Цельсия), умеренной (25) и низкой (20) температурах окружающей среды. Результаты показывают, низкие температуры окружающей среды продлевают срок жизни, в то время как высокие - сокращают его. Было показано, что при низких температурах выраженность таких маркеров старения, как бета-галактозидазы, липофусцина, активных форм кислорода, перекисного окисления липидов, окислительной модификации белков, митохондриальной плотности и соотношения АДФ/АТФ была уменьшена по сравнению с рыбами, выращенными при высокой и умеренной температурах. В тоже время, активность каталазы, Mn-супероксиддисмутазы, мембранный потенциал митохондрий, количество АТФ и АДФ, а также уровни экспрессии Sirt1 FoxO были повышены. Уровни экспрессии Hsp70 и CIRP не показали существенной разницы между всеми опытными группами. Авторы делают вывод о том, что клеточный метаболизм, использование энергии и экспрессия генов изменяются под воздействием низких температур окружающей среды, что, в данном случае, ассоциируется с продлением времени жизни однолетних рыб.



Рыба Nothobranchius rachovii в возрасте 1, 4 и 7 меяцев (А, В и С соответственно).


Публикации:

Температура окружающей среды оказывает влияние на процессы старения однолетней рыбы Nothobranchius rachovii. Ambient temperature influences aging in an annual fish (Nothobranchius rachovii). Hsu CY, Chiu YC. Aging Cell. 2009 Sep 24.

Возрастные маркеры, определённые на различных стадиях развития однолетней рыбы Nothobranchius rachovii. Age-related markers assayed at different developmental stages of the annual fish Nothobranchius rachovii. Hsu CY, Chiu YC, Hsu WL, Chan YP. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008 Dec;63(12):1267-76.

Антиоксидантная активность экстракта из Polygonum capsudatumAntioxidant activity of extract from Polygonum cuspidatum. Hsu CY, Chan YP, Chang J. Biol Res. 2007;40(1):13-21.


Контакты:

Department of Life Science,
Chang Gung University,
259, Wen-Hwa 1st Road, Kwei-Shan,
Tao-Yuan 333, Taiwan, ROC
Tel: 886-3-2118800 ext 3402
Fax: 886-3-2118418
E-mail: hsu@mail.cgu.edu.tw

 

 


 

Глубинные перестройки клеточного дыхания - основная причина старения

Wei YH Доктор  Яу-Хуэ Вэй

Professor Yau-Huei Wei, PhD

Место работы: факультет биохимии и молекулярной биологии (Department of Biochemistry and Molecular Biology, National Yang-Ming University, Taiwan, R.O.C.).

Область научных интересов: роль активных форм килорода в процессах старения; окислительное повреждение митохондриальной ДНК; апоптоз.

Результаты исследований: Старение является биологическим процессом, характеризующимся постепенной потерей физиологических функций и возрастанием чувствительности индивида к заболеваниям. В ходе процесса старения в соматических клетках человека и животных наблюдается широкий спектр изменений в митохондриях и митохондриальной ДНК (мтДНК).Эти явления ассоциированы с угнетением дыхательной функции митохондрий, избыточной продукцией активных форм кислорода (АФК), возрастанием окислительного повреждения мтДНК, липидов и белков митохондрий, накоплением точечных мутаций и делецией больших участков мтДНК, а также изменением экспрессии генов, вовлечённых в промежуточный метаболизм. Показано, что АФК могут вызывать окислительное повреждение и мутации мтДНК, и изменять характер экспрессии нескольких кластеров генов в стареющих тканях и зрелых клетках. Мы обнаружили, что внутриклеточные уровни перекиси водорода и окислительного повреждения ДНК в клетках тканей и фибробластах кожи старых доноров были значительно выше по сравнению с молодыми донорами. В индуцированных перекисью senescent фибробластах кожи было обнаружено увелечении экспрессии белка и активности Mg-зависимой супероксиддисмутазы и concurrent уменьшение активности цитохром с-оксидазы и скорости потребления кислорода. Более того, уровни экспрессии мРНК и белка пируватдегидрогеназы были снижены, в то время, как те же показатели пируваткиназы и лактатдегидрогеназы были значительно повышены в зрелых (senescent) фибробластах кожи. Изменения в экспрессии данных ферментов предполагает собой метаболический сдвиг от митохондриального дыхания к гликолизу как основному источнику АТФ для стареющих клеток человека. С другой стороны, новейшие исследования на мышах с митохндриальной мутацией, вызыващей дефицит репаративной (proofreading) субъединицы ДНК-полимеразы гамма, что соматических тканях мышей, имеющих prominent признаки старения, накапливаются мутации мтДНК. С учётом полученных данных группа доктора Вэй делает вывод о том, что угнетение функций клеточного дыхания и увеличение продукции АФК в митохондриях, накопление мутаций  мтДНК в результате её окислительного повреждения, и изменённая экспрессия нескольких генных кластеров, приводящая к метаболическому сдвигу от митохондриального дыхания к гликолизу в качестве основного поставщика АТФ, являются ключевыми факторами в процессах старения человека и животных.



Публикации: 

Реакция на увеличение окислительного стресса и мутации митохондриальной ДНК в процессе старения. Response to the increase of oxidative stress and mutation of mitochondrial DNA in aging. Ma YS, Wu SB, Lee WY, Cheng JS, Wei YH. Biochim Biophys Acta. 2009 Oct;1790(10):1021-9.

Угасание дыхательной функции и мутации ДНК в митохондриях, окислительный стресс и изменённая экспрессия генов в ходе старения.  Respiratory function decline and DNA mutation in mitochondria, oxidative stress and altered gene expression during aging. Wei YH, Wu SB, Ma YS, Lee HC. Chang Gung Med J. 2009 Mar-Apr;32(2):113-32.

Окислительный стресс, мутации митохондриальной ДНК и апоптоз при старении. Oxidative stress, mitochondrial DNA mutation, and apoptosis in aging. Lee HC, Wei YH. Exp Biol Med (Maywood). 2007 May;232(5):592-606.

Контакты:

Department of Biochemistry and Molecular Biology, National Yang-Ming University. No.
155, Sec. 2, Linong St., Beitou District, Taipei City 112, Taiwan (R.O.C.)

Tel.: 886-2-2826-7118;

Fax: 886-2-28264843;

 E-mail: joeman@ym.edu.tw

В процессе старения в мозге происходят существенные изменения метаболизма аргинина

Доктор Пинг Лиу

Dr Ping Liu, BMD PhD

Место работы: отделение анатомии и структурной биологии (Anatomy and Structural Biology, Otago School of Medical Sciences, New Zeland)

Область научных интересов: В лаборатории доктора Лиу используется широкий спектр поведенческих, нейрохимических, молекулярно-биологических, иммунохимических и электрофизиологических подходов для изучения молекулярных механизмов памяти и нейробиологических основ старения.

Результаты исследований: L-аргинин метаболизируется синтазой оксида азота (NOS) и аргиназой с образованием L-цитруллина и оксида азота и L-орнитина и мочевины соответственно.



В данной работе исследованы активности NOS и аргиназы, а также уровни L-аргинина, L-цитруллина, L-орнитина, глутамата и гаммааминобутирата (GABA) в структурах мозга, отвечающих за память, у крыс в возрасте 4, 12 и 24 месяцев. Значительное увеличение активностей NOS и аргиназы с возрастом было обнаружено в CA1, CA2/3 и в зубчатой извилине гиппокампуса, а также в префронтальной, энторинальной, периринальной, постринальной и височной коре. С возрастом содержание L-аргинина возрастало в регионе CA1 и в периринальной и височной коре, и уменьшалось в энторинальной и постринальной коре. Было обнаружено, что уровни L-цитруллина в процессе старения уменьшаются в префронтальной, постринальной и височной коре. При этом у крыс наблюдалось снижение молярного соотношения L-цитруллин/L-аргинин в районах гиппокампуса CA1 и CA2/3, а также в префронтальной и височной коре. Однако оно увеличивалось в энторинальной коре. Повышенные уровни L-орнитина и соотношение L-цитруллин/L-аргинин было обнаружены в большинстве исследованных участков мозга.  Уровни глутамата были существенно снижены в префронтальной, энторинальной, периринальной и темпоральной коре, в то время как уровень GABA в большинстве своём оставался неизменным. В шести изученных участках мозга наблюдалось существенно сниженное молярное соотношение глутамат/GABA. Корреляционный анализ показал наличие существенной положительной корреляции между содержанием глутамата и GABA, и L-аргинина и его метаболитов во многих структурах мозга. Полученные результаты демонстрируют, что процесс старения оказывает серьёзные эффекты на метаболизм L-аргинина в головном мозге, что может приводить к различным нарушениям функционирования нервной системы.

Публикации:

Возрастные изменения содержания аргинина и его метаболитов в участках иозга, отвечающих за функции памяти. Age-related changes in arginine and its metabolites in memory-associated brain structures. Liu P, Jing Y, Zhang H.  Neuroscience. 2009 Dec 1;164(2):611-28.

Эффекты старения на уровни агматина в стуктурах мозга, ассоциированных с памятью.Effects of aging on agmatine levels in memory-associated brain structures. Liu P, Chary S, Devaraj R, Jing Y, Darlington CL, Smith PF, Tucker IG, Zhang H. Hippocampus. 2008;18(9):853-6.

Возрастные изменения в содержании полиаминов в структурах мозга, отвечающих за память у крыс. Age-related changes in polyamines in memory-associated brain structures in rats. Liu P, Gupta N, Jing Y, Zhang H.  Neuroscience. 2008 Aug 26;155(3):789-96.

Контакты:

Department of Anatomy and Structural Biology, University of Otago, PO Box 913
Dunedin 9054, New Zealand

Tel: 64 3 470 3888, extension 7536
Fax: 64 3 474 7881

Email Address: ping.liu@stonebow.otago.ac.nz

http://hs3.otago.ac.nz/hs_staff/dsm/FMPro?-db=staff%5fprofiles.fp5&-format=profile.html&-lay=data&-sortfield=name%5flast&-sortfield=name%5ffirst&name%5flast=Liu&-recid=37387&-find=

 

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter