Наука | 
0
5628

Иммунный ответ при старении. Прикладные аспекты.

На аватарке изображена структура интерлейкина-7, цитокина, обеспечивающего омолаживание иммунной системы, рассмотренного в этом компасе.

на сайте с 15 января 2009

Доктор Ченг Куи обнаружил врожденный противоопухолевый иммунитет у мышей.

Zheng Cui

Адъюнкт-профессор, Wake Forest University School of Medicine, Северная Каролина, США.

Основная тема исследований
Врожденный противораковый иммунитет у мыши и человека; изучение липидов.

Основная цель исследований
За последние несколько десятилетий много сил и средств научного сообщества было потрачено на изучение причин и механизмов возникновения тех или иных новообразований у, примерно, 25% людей. Однако, гораздо меньше внимания было уделено тому, почему у оставшихся 75% людей онкологические болезни не развиваются. Подсчитано, что курение увеличивает риск развития рака легких с 0,08% у некурящих людей до 8% у постоянно курящих людей (Канцерогенез под редакцией Д. Г. Заридзе, изд. Медицина, 2004). Однако, одним из аргументов заядлых курильщиков (пусть и сформулированный без подтверждающих  цифр) является, что у остальных 92% курильщиков рак легких не образуется. Достаточно много спекулировалось на тему возможных противораковых иммунных механизмов, защищающих организм человека даже при постоянном воздействии канцерогенов. Обнаружение лабораторных животных (мышей), невосприимчивых к раку, имеет огромное значение для исследования и поиска подобных механизмов у людей. Целью лаборатории доктора Куи и является изучение подобных мышей SR/CR (spontaneous regression/complete resistance), механизмов их противоракового иммунитета.

Основные результаты исследований
В лаборатории доктора Куи была получена линия мышей, устойчивых к мышиной саркоме S180, метастазирующему раку с агрессивным течением, летальному для мышей и крыс дикого типа (Cui et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2003, 100(11): 6682-6687). Устойчивость, обнаруженная у очень небольшого количества лабораторных мышей, передается их потомкам, то есть является наследственной. При инокуляции мышам SR/SC раковых клеток S180 они (клетки S180) окружаются и связываются лейкоцитами мыши, формируя розетковидные структуры. Далее происходит лизис раковых клеток (взаимодействие клеток S180 с лейкоцитами и последующий лизис S180 представлены внизу на микрофотографии). Продолжая эту работу, исследователи под руководством доктора Куи изучили состав лейкоцитов, инфильтрирующих и лизирующих раковые клетки (Hicks et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2006, 103(20): 7753-8). Оказалось, что главную роль играют макрофаги, эозинофилы и натуральные киллеры, каждый тип со своей киллерной активностью. Подобная многокомпонентная противораковая защита дублирует друг друга. При выключении одного или даже двух компонентов опухоль не развивалась, в то время как выключение всех трех компонентов возвращало мышам SR/SC восприимчивость к раковым клеткам (Hicks et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2006, 103(20): 7753-8).

Инфильтрация клеток S180 лейкоцитами и последующий лизис раковых клеток.


Дополнительные публикации по теме:
• обзорная статья доктора Куи
The effect of aging on cellular immunity against cancer in SR/CR mice. (Влияние старения на противораковый иммунитет у мышей SR/SC).
• обзорная статья доктора Куи
The winding road to the discovery of the SR/CR mice. (Извилистый путь к открытию мышей SR/SC).
Impact of sex, MHC, and age of recipients on the therapeutic effect of transferred leukocytes from cancer-resistant SR/CR mice. (Влияние пола, MHC и возраста реципиентов на терапевтический эффект трансплантированных лейкоцитов от SR/SC мышей, устойчивых к раку).

Контакты
Department of Pathology
Section on Tumor Biology
Wake Forest University School of Medicine
Medical Center Boulevard
Winston-Salem, NC 27157
Tel: (336) 716-5392
Fax: (336) 716-7595
zhengcui@wfubmc.edu
страничка лаборатории

Роберт Хоукинс модифицирует Т-клетки ex vivo с целью увеличения их противораковой специфичности.

Robert Hawkins

Научный руководитель, отдел медицинской онкологии, Christie CRC Research Center , Великобритания.

Основная тема исследований
Конструирование противораковых антител; создание противораковых Т-клеток.

Основная цель исследований
Иммунная система играет важную роль при формировании опухоли. Однако, взаимодействия между иммунитетом и опухолью настолько сложны и запутаны, что опухоли, если появляются, то способны развиваться, даже несмотря на наличие Т-клеток в них. Понимание механизмов взаимоотношений между иммунной системой и канцерогенезом, а также вытекающие из этого способы улучшить, усилить противораковый иммунный ответ, может быть реальным способом борьбы с раком (подробно описано в обзоре Murphy et al., Immunity. 2005, 22(4): 403-414).

Основные результаты исследований
Возможности адаптивной противораковой Т-клеточной терапии (метод вливания лимфоцитов донора, DLI) были впервые продемонстрированы в 1995г. на примере онкологических заболеваний крови (Kolb et al., Blood. 1995, 86(5): 2041-2050). Несмотря на выраженную токсичность, этот подход широко изучался, и было предложено ряд способов улучшения и контроля токсичности (Goker et al., Exp Hematol. 2001, 29(3): 259-277). Другие исследователи использовали неспецифические регуляторы иммунитета (Интерлейкин-2, ИЛ-2) (Atkins et al., J Clin Oncol. 1999, 17(7): 2105-2116). Впоследствии было показано, что антиген-специфические Т-клетки, полученные из биопсии опухоли и активированные ex vivo ИЛ-2 с последующей инокуляцией донору приводят к уменьшению меланомы у пациентов, одной из наиболее метастазирующей опухоли (Dudley et al., Science. 2002, 298(5594): 850-854). Эти работы были своего рода отправной точкой для последующих экспериментов по созданию модифицированных противораковых Т-клеток. Роберт  Хоукинс предложил модифицировать Т-клетки, усилив их специфичность. Для этого Т-клетки ex vivo трансфицируются ретровирусным вектором, кодирующим какую-либо молекулу, улучшающую противоопухолевые свойства Т-клеток: цитотоксичность, выживание, узнавание раковых клеток и тд. В работе доктора Хоукинса в качестве такой молекулы использовался опухолевый антиген 5T4, обнаруживающийся на поверхности многих раковых клеток, но не на поверхности нормальных клеток (Jiang et al., J Immunol. 2006, 177(7): 4288-4298). В результате исследователи получили in vitro выраженный цитотоксический эффект на модели раковых клеток, несущих поверхностный антиген 5Т4. In vivo на модели мышиной меланомы также было обнаружено увеличение выживаемости мышей, усиленное синергическим действием ДНК-иммунизации геном 5Т4 (Jiang et al., J Immunol. 2006, 177(7): 4288-4298).

Образование противораковых антиген-специфических Т-клеток.


Дополнительные публикации по теме:
• статья доктора Хоукинса
Adoptive transfer of Treg depleted autologous T cells in advanced renal cell carcinoma. (Адаптивный перенос модифицированных Т-клеток при лечении диссеминированного рака почки).
• обзорная статья Роберта Хоукинса
5T4 as a target for immunotherapy in renal cell carcinoma. (5Т4 - мишень иммунотерапии при раке почки).
• обзорная статья
Genetic engineering of T cells for adoptive immunotherapy. (Генетическое конструирование Т-клеток для адаптивной иммунотерапии).

Контакты
CRC Department of Medical Oncology
Christie CRC Research Center
Wilmslow Road Manchester M20 4BX,
United Kingdom
Phone: 44-161-446-3208
Fax: 44-161-446-3269
RHawkins@picr.man.ac.uk
страничка лаборатории

Арне Акбар исследует влияние латентных инфекций на иммунитет.

Arne N Akbar

Профессор, факультет иммунологии, университетский колледж Лондона.

Основная тема исследований
Дифференцировка Т-клеток; регуляторные Т-клетки; старение иммунной системы.

Введение в проблему
Эффективность иммунного ответа сильно снижается с возрастом, особенно в последние годы жизни (Weng, Immunity. 2006, 24(5): 495-499). На функционирование иммунной системы при старении не в последнюю очередь влияет реактивация различных латентных инфекций, одной из которых является цитомегаловирусная  инфекция (ЦМВ) (McVoy и Adler, J Infect Dis. 1989, 160(1): 1-10). Считается, что истощение и изменения иммунной системы при старении ассоциированы с хронической ЦМВ инфекцией и приводят к дефектам иммунитета (Pawelec et al., Immunol Rev. 2005, 205: 257-268).

Основные результаты исследований
Поскольку люди инфицируются герпесвирусами, к которыми относится и ЦМВ, смолоду, к старости часть их Т-клеток памяти может быть утеряна (Akbar et al., Nat Rev Immunol. 2004, 4(9): 737-743). Кроме того, в пожилом возрасте происходит дополнительная инволюция тимуса, что приводит к увеличению нагрузки на иммунную систему. Вместе с этим показано, что, в общем-то, у старого организма Т-клеток не сильно меньше, чем у молодого, в то время как изменения происходят на уровне функциональности и состава Т-клеток (Akbar et al., Immunol Today. 2000, 21(7): 337-342). Аналогичные данные по изменению при старении качества, но не количества получены и по антителам (компас "Иммунный ответ при старении", раздел 2). До недавнего времени носительство ЦМВ считалось относительно безвредным для пожилых людей с исправной иммунной системой (Ling et al., J Infect Dis. 2003 , 187(10): 1571-1580). Однако, позднее было показано, что это не так, что у пожилых людей в возрасте 80 и более лет со слабым иммунитетом персистирующая ЦМВ увеличивает риск смертности в 2- и 4-х летней перспективе (Wikby et al., Exp Gerontol. 2002, 37(2-3): 445-453). По мнению авторов, слабый иммунитет можно определить используя ряд иммунологических параметров: уровень реактивации ЦМВ, отношение CD4:CD8 T-клеток <1, увеличенное количество высоко дифференцированных клеток CD8+CD28- и воспалительных цитокинов. По данным разных исследователей, большая часть высоко дифференцированных CD8+ клеток у пожилых людей специфична по отношению к ЦМВ (Ouyang et al., J Clin Immunol. 2003, 23(4): 247-257). Таким образом, происходит истощение пула CD8+ клеток и возможности иммунной системы противостоять другим патогенам (компас "Иммунный ответ при старении", раздел 3).
Изменения Т-клеточной системы при старении. Из обзора профессора Акбара \
Дополнительные публикации по теме:
Cytomegalovirus-Specific CD4+ T Cells in Healthy Carriers Are Continuously Driven to Replicative Exhaustion. (ЦМВ-специфичные CD4+ клетки у здоровых носителей осуществляют репликативное истощение).
CD28− T cells: their role in the age-associated decline of immune function. (CD28- T-клетки: их роль в возраст-зависимом снижении иммунитета)
• обзорная статья профессора Акбара
Human immunosenescence: is it infectious? (Старение иммунной системы человека: это заразно?).

Контакты
Windeer Institute, 43 Cleveland St, London
Tel 02076799214
rekaana@ucl.ac.uk
страничка лаборатории

Ученые под руководством Кима Жанды создают вакцину против ожирения.

Kim D. Janda

Профессор, директор института паразитических болезней при институте Скрипса, США.

Основная тема исследований
Каталитические антитела.

Основная цель исследований
Ожирение является дорогостоящей хронической и распространенной по всему миру болезнью, вызванной постоянным, вошедшим в привычку потреблением избыточного количества калорий. Считается, что 1 миллиард населения Земли страдает от этой проблемы (Yach et al., Nat Med. 2006, 12(1): 62-66). В качестве молекулы-мишени, участвующей в поддержании гомеостаза, рассматривается недавно открытый пептидный гормон грелин (Kojima et al., Nature. 1999, 402(6762): 656-660). Полагают, что секреция грелина способствует приему пищи и снижению уровня метаболизма, то есть отложению жировых запасов (Nakazato et al., Nature. 2001, ;409(6817): 194-198). В лаборатории профессора Жанда ведутся работы по созданию вакцины, на основе пептида грелина, применение которой будет снижать ожирение людей.

Влияние гормона грелина на ожирение людей.


Основные результаты исследований
В работах американских исследователей были исследованы на мышиной модели последствия нарушения функционирования грелина. Нокаутированная по гену грелина мышь оказалась более подвижной и тратила больше энергии (Wortley et al., J Clin Invest. 2005, 115(12): 3573-3578). А мышь с удаленными рецепторами к грелину откладывала гораздо меньше жировой ткани (Zigman et al., J Clin Invest. 2005, 115(12): 3564-3572). Еще одним доказательством использования грелина как мишени при терапии ожирения является статья, в которой использование антагонистов рецептора грелина приводило к подавлению аппетита и снижению массы тела у крыс (Esler et al., Endocrinology. 2007, 48(11): 5175-5185). Опираясь на эти и другие похожие работы, исследователи под руководством профессора Жанда провели активную иммунизацию крыс пептидами на основе последовательности грелина и синтетических аналогов грелина (Zorrilla et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008, 105(45): 17487-17492). Лечение привело к снижению прибавления в весе и отложения жировой ткани, что коррелировало с увеличением антител к грелину (Zorrilla et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008, 105(45): 17487-17492). Продолжая эти исследования, в лаборатории доктора Жанда, сконструировали каталитические антитела к грелину, специфично расщепляющие его полипептидную цепочку (Mayorov et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008, 105(45): 17487-17492).

Дополнительные публикации по теме:
Prospects for an Anti-Ghrelin Vaccine to Treat Obesity. (Перспективы создания противогрелиновой вакцины для лечения ожирения).
Ghrelin in pathological conditions. (Грелин при патологических состояниях).
In search of an effective obesity treatment: a shot in the dark or a shot in the arm? (В поисках эффективного средства от ожирения).

Контакты
The Janda Group
10550 N. Torrey Pines Rd.
La Jolla, CA 92037
phone: (858) 784-2515
fax: (858) 784-2595
kdjanda@scripps.edu
страничка лаборатории

Судхир Поль конструирует каталитические антитела для борьбы с болезнью Альцгеймера.

Sudhir Paul

Профессор, директор исследовательского центра химической иммунологии при университете Техаса, Хьюстон, США.

Основная тема исследований
Конструирование каталитических антител; роль абзимов при гепатите С и ВИЧ-инфекции; амилоидный пептид и нейропептиды.

Основная цель исследований
Болезнью Альцгеймера (БА) в мире болеют более 26 миллионов человек. При этом эффективного лечения пока не найдено. Главную роль в патогенезе БА играет накопление агрегатов амилоидных β пептидов (Walsh DM, Selkoe et al., J Neurochem. 2007, 101(5): 1172-1184). Амилоидные β пептиды являются  главной мишенью при разработке подходов для БА. Клинические испытания вакцинации пациентов одним из вариантов таких пептидов привел  к неутешительным результатам (Gilman et al., Neurology. 2005, 10;64(9): 1553-1562). Только у 20% пациентов появились антитела, связывающие амилоидный β пептид. Кроме того, у 5% иммунизированных пациентов развился энцефалит. В лаборатории профессора Поля пытаются получить каталитические антитела, не только связывающие, но и разрушающие амилоидный пептид.

Патогенез болезни Альцгеймера.


Основные результаты исследований
Отмечено, что антитела, связывающие амилоидный пептид присутствуют у больных БА, при чем в количествах меньших, чем у здоровых людей (Weksler et al., Exp Gerontol. 2002, 37(7): 943-948). Инъекции пациентам иммуноглобулинов, содержащих небольшое количество антител к БА, показали свою относительную безвредность и эффективность (Dodel et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004, 75(10): 1472-1474). Дальнейшим вариантом развития подходов к созданию лекарства против БА является конструирование гуманизированных антител к БА, то есть антител с генетически измененной конструкцией, делающей их более похожими на человеческие, что приводит к снижению нежелательных иммунных реакций. В лаборатории профессора Поля разработали другой подход для лечения БА. Исследователи описали антитела IgM, разрушающие амилоидный пептид (Taguchi et al., J Biol Chem. 2008, 283(8): 4714-22). Использование этих антител препятствует агрегации и токсичности амилоидных пептидов на модели культуры клеток нейронов. В последующей работе эта же группа исследователей предложила способ улучшить каталитическую активность вышеописанных иммуноглобулинов, модифицировав структуру антител (Taguchi et al., J Biol Chem. 2008, 283(52): 36724-36733).

Дополнительные публикации по теме:
Amyloid-Beta Immunization in Alzheimer’s Disease: Transgenic Mouse Models and Wildtype Mice. (Иммунизация амилоидным β пептидом при БА: трансгенные и мышиные модели дикого типа).
Catalytic antibodies to amyloid beta peptide in defense against Alzheimer disease. (Каталитические антитела к амилоидному β пептиду для защиты от БА).
• книжная глава из книги "Prevention and Treatment of Age-related Diseases" (Предотвращение и лечение возраст-ассоциированных заболеваний).
Understanding and Treating Alzheimer’s Disease. (Механизмы и лечение болезни Альцгеймера).

Контакты
Dept. of Pathology
University of Texas Houston Medical School,
6431 Fannin,
Houston, TX 77030.
(713) 500 - 5347
Sudhir.Paul@uth.tmc.edu
страничка исследователя

Кассиан И модифицирует ex vivo Т-клетки человека, делая их более опухоль-специфичными.

Cassian Yee

Адъюнкт-профессор, центр исследования рака Фреда Хатчинсона, Сиетл, США.

Основная тема исследований
Адаптивная Т-клеточная терапия меланомы. Роль CD4+ клеток при меланоме.

Основная цель исследований
Основными способами усиления иммунного ответа являются вакцинация in vivo, использование иммуномодулирующих веществ и ex vivo изменения антиген-специфических эффекторных Т-клеток. Последний вариант, так называемая адаптивная Т-клеточная терапия, применяемая в том числе для терапии рака, и является одним из направлений, по которым работает доктор Кассиан И.

Основные результаты исследований
В зависимости от метода ex vivo отбора, стимулирования и культивирования можно широко варьировать гомогенность популяции Т-клеток, усиливая антиген-специфичность или фенотип Т-клеток. Описаны различные варианты использования адаптивной Т-клеточной терапии. Так, неспецифическое ex vivo культивирование периферических лейкоцитов со стимулирующими антителами и цитокинами оказывает положительный эффект при лечении ВИЧ-инфекции и злокачественных новообразований (Laport et al., Blood. 2003, 102(6): 2004-2013). Ex vivo культивирование инфильтрирующих лимфоцитов опухоли дает поликлональную популяцию Т-клеток со специфичностью к большому количеству антигенов опухоли (Topalian et al., J Immunol Methods. 1987, 102(1): 127-141). В лаборатории доктора Кассиана И ученые получили адаптивные CD8+  Т-клетки с помощью стимуляции Т-клеток, полученных от людей, меланомными антигенами MART1/Melan-A и gp100 (Yee et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2002, 99(25): 16168-16173). Введение этих модифицированных клеток 10ти пациентам с метастазирующей меланомой не выявило серьезной токсичности и показала увеличение средней выживаемости пациентов на этой стадии меланомы с 4 месяцев до 11 (Yee et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2002, 99(25): 16168-16173).
Принцип адаптивной Т-клеточной терапии
Дополнительные публикации по теме:
Finding a Place for Tumor-specific T Cells in Targeted Cancer Therapy. (Поиск приложения для опухоль-специфичных Т-клеток при целевой терапии рака).
Adoptive Cellular Therapy for the Treatment of Cancer. (Адаптивная клеточная терапия для лечения рака).
Adoptive therapy with CD8(+) T cells: it may get by with a little help from its friends. (Адаптивная терапия с помощью CD8+ Т-клеток).

Контакты
Fred Hutchinson Cancer Research Center
1100 Fairview Avenue N.P.O. Box 19024 D3-100
Seattle, Washington 98109-1024
Phone: (206) 667-6287
Fax: (206) 667-7983
cyee@fhcrc.org
страничка ученого

Ричард Аспиналл изучает Интерлейкин-7, как фактор омоложения тимуса.

Richard Aspinall

Отдел иммунологии, медицинский факультет, Имперский колледж Лондона.

Основная цель исследований
Детальные механизмы, приводящие к инволюции тимуса точно не ясны, хотя известны физиологические и патологические факторы, способствующие деградации тимуса. В отличие от возраст-зависимой деградации тимуса, многие из этих факторов приводят к временной или обратимой деградации (Zubkova et al., J Immunol. 2005, 175(4): 2321-2330). Восстановление тимуса и, как следствие, усиление иммунного ответа может помочь предотвратить многие опасные дефекты, связанные со старением.

Основные результаты исследований
Одним из факторов, восстанавливающих поврежденный тимус является интерлейкин-7, цитокин, регулирующий дифференцировку и пролиферацию тимоцитов (Andrew и Aspinall, J Immunol. 2001, 166(3): 1524-1530). Использование антител к ИЛ-7 привело к существенной деградации тимуса у мышей (Bhatia et al., J Exp Med. 1995, 81(4): 1399-1409). Исследователи под руководством доктора Аспиналла на стареющих мышах показали, что стимуляция ИЛ-7 улучшает нарушенное при старении функционирование тимуса (Henson et al., J Immunol. 2005, 175(6): 4112-4118). Через 2 года эта же группа ученых на макаках получила аналогичные данные (Aspinall et al., Rejuvenation Res. 2007, 10(1): 5-17). Несмотря на то, что большая часть исследований влияния ИЛ-7 на иммунитет проводилась на мышиных моделях, ряд данных получен в испытаниях на людях. Так, серия введений ИЛ-7 пациентам с метастазирующим раком привела к увеличению популяции CD4+ и CD8+ Т-клеток, но при этом снизилось количество регуляторных Т-клеток (Rosenberg et al., J Immunother. 2006, 29(3): 313-319).


Дополнительные публикации по теме:
• компас "Иммунный ответ при старении", раздел 6.
A Novel Approach to Thymic Rejuvenation in the Aged. (Новый подход к восстановлению тимуса при старении.)
• обзорная статья из книги Handbook on Immunosenescence.(Руководство по старению иммунной системы). Thymic Involution and Thymic Renewal. (Деградация и восстановление тимуса).

Контакты
Department of Immunology
Imperial College of Science Technology and Medicine
Chelsea & Westminster Hospital  369
Fulham Road, London, SW10 9NH, UK
Phone: +44 (0)181 746 5993
Fax: +44 (0)181 746 5997
r.aspinall@ic.ac.uk
страничка исследователя

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter