0
6854

Иммунный ответ при старении

Фундаментальные и прикладные исследования иммунной системы при старении. Часть 1. На аватарке - фотография лимфоцита человека, разновидности белых кровяных клеток. Ключевые слова: T-клетки,В-клетки, цитокины, болезнь Альцгеймера, иммунитет, стволовые клетки, трансплантация.

на сайте с 15 января 2009

Влияние старения на дифференцировку Т-клеток иммунной системы

Susan Swain

 Профессор, руководитель лаборатории в Trudeau Institute (США).
С 1996 по 2007 гг. — директор Trudeau Institute.
адъюнкт-профессор медицинского центра в Олбани.
адъюнкт-профессор университета Вермонта.
Редактор разделов в журналах Journal of Experimental Medicine, Journal of Immunology, International Immunology.

Основная тема исследований
Механизмы Т-клеточной и В-клеточной дифференцировки, идентификация факторов, влияющих на этот процесс при вирусных инфекциях и во время старения.

Основная цель исследований
Возраст-зависимые изменения в иммунной системе приводят к повышению чувствительности к инфекционным заболеваниям, к увеличению заболеваемости ими и смертности. Также, в пожилом возрасте резко снижается эффективность вакцинации, что ограничивает профилактику инфекционных заболеваний. Для усиления иммунитета при старении необходимо четкое понимание того, какие дефекты, какие механизмы в клетках иммунной системы ответственны за возраст-обусловленное ослабление активности иммунитета.

Основные результаты исследований
При первичной вирусной инфекции главную роль по очищению организма от антигена играют цитотоксические Т-клетки, в то время как после иммунизации защита от инфекции осуществляется с помощью антител. Способность наивных Т-клеток стареющих животных пролиферировать и продуцировать цитокины в значительной степени снижается (Haynes et al., J Exp Med. 1999, 190(7): 1013–1024). Снижается взаимодействие между CD4+ клетками с комплексами антиген-АРС, что приводит к снижению  уровня иммунного ответа клетки. Доктор Свайн и коллеги показали, что CD4+ клетки стареющих мышей производят в 2 раза меньше цитокина ИЛ-2 после активации комплекса антиген-АРС чем здоровые мыши (Haynes et al., J Exp Med. 1999, 190(7): 1013–1024). Этот дефект приводит к меньшей клональной экспансии Т-клеток и к снижению продукции эффекторных цитокинов. Эти дефекты преодолеваются, если к клеткам in vitro добавит ИЛ-2. В дальнейших работах было продемонстрировано, что Т-клетки памяти, полученные стимуляцией наивных стареющих клеток in vitro в присутствии ИЛ-2 выживают, но сильно снижают уровень пролиферации и продукции цитокинов при повторном иммунном ответе (Haynes et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2003, 100(25): 15053–15058). Кроме того, подобные Т-клетки памяти не способны участвовать в формировании гуморального иммунного ответа.

CD4+ и CD8+ клетки при старении


Возраст-зависимое уменьшение хелперной активности CD4+ клеток также влияет на ответ CD8+ клеток. CD4+ клетки отвечают за поддержание пула CD8+ клеток-памяти посредством цитокина CD154. В отсутствие активации от CD4+ клеток клетки памяти CD8+ дефектны при повторном иммунном ответе и погибают (Schoenberger et al., Nature 1998, 393: 480-483). Коллегами доктора Свайна по Trudeau Institute показано, что наивные CD4+ клетки, выделенные от стареющих мышей экспрессируют меньше CD154, чем молодые мыши (Eaton et al., J Exp Med. 2004, 200(12): 1613–1622). Таким образом, нарушения функционирования наивных CD4+ клеток с последующими снижением генерации В-клеток и активации CD8+ клеток суммируются и приводят к уменьшению активности Т- и В-клеток иммунной системы после встречи с антигеном.

Дополнительные публикации по теме:
• Влияние интерлейкина-2 на активность CD4+ клеток
  Interleukin 2, but not other common gamma chain-binding cytokines, can reverse the defect in  generation of CD4 effector T cells from naive T cells of aged mice (ИЛ-2, но не другие цитокины способен исправлять развития CD4 эффекторных клеток из наивных Т-клеток стареющих мышей.)
• Обзор Susan Swain
  T-cell immunosenescence: lessons learned from mouse models of aging. (Старение Т-клеток: уроки, извлеченные из мышиной модели старения).
• Свежая статья 2009г.
  Age-associated increase in lifespan of naïve CD4 T cells contributes to T-cell homeostasis but facilitates development of functional defects (Возраст-ассоциированное увеличение продолжительности жизни наивных CD4 Т-клеток содействует гомеостазу Т-клеток, но облегчает развитие функциональных дефектов).

Контакты
154 Algonquin Avenue
Saranac Lake, NY 12983
(518) 891-3080
sswain@trudeauinstitute.org
страничка лаборатории

Изменения качества, но не количества антител при старении

Deborah Dunn-Walters

Старший преподаватель иммунологии, университет King's College, Лондон.

Основная тема исследований
Исследования В-клеток иммунной системы с акцентом на старение, изучение изменений активности генов иммуноглобулинов. Математическое моделирование.

Основная цель исследований
Наиболее важной функцией В-клеток является продукция антител, а также модулирование воспаления, регуляция иммунного ответа, активация Т-клеток и ряд других. Пожилые люди достаточно чувствительны к инфекциям, вызываемым широким спектром патогенов, в иммунном ответе на которые принимают участие В-клетки и продуцируемые ими антитела. Наиболее частыми такими болезнями за счет их связи с внешней средой являются инфекции органов дыхательных путей, мочеполовой и желудочно-кишечной системы. Поэтому люди в преклонном возрасте наиболее подвержены сезонным эпидемиям респираторных инфекциям и сильно страдают от часто последующих пневмоний. Так, например, подсчитано, что 90% всех смертей от гриппа и пневмоний приходится на долю людей в возрасте от 65 лет и старше (Thompson et al., JAMA. 2003, 289(2):179-86). А смертность от гриппа и пневмоний у людей в возрасте 85 лет и более в 32 раза выше, чем аналогичный показатель у возрастной группы 65-69лет. Кроме того, следствиями ослабления функций иммунной системы при старении являются низкая эффективность вакцинации, уменьшение защитных свойств уже имеющегося иммунитета, аутоиммунные заболевания. Как было описано выше, основной массив данных о возраст-зависимых изменениях иммунной системы получен на Т-клетках. В то же время изменения В-клеток при старении изучены гораздо меньше.

Изменения гуморального иммунитета при старении


Основные результаты исследований
Интересно, что при старении число антител может не меняться, в то время как изменения происходят на качественном уровне. Так, в лаборатории доктора Nahm из университета Алабамы показано, что при использовании вакцины на основе фрагментов Streptococcus pneumoniae для 6 серотипов из 7 был отмечен одинаковый уровень антител у пациентов молодого и пожилого возраста (Schenkein et al., Vaccine. 2008, 26: 5521–5526). В то же время опсонофагоцитарный тест показал, что активность антител, выделенных от пожилых пациентов хуже, чем у молодых. При старении продуцируется меньше антител, специфичных для активации патогеном или вакциной. При это увеличивается число неспецифических антител. Возможным объяснением уменьшения числа специфических антител могут быть нарушения в процессе синтеза В-клетками антител с увеличенным сродством к антигену во время иммунного ответа (affinity maturation). При изучении иммуногенности гриппозной вакцины было обнаружено, что возраст-зависимое уменьшение числа специфических антител сопровождается увеличением числа антител к двухцепочечной ДНК — индикатор аутоиммунных поликлональных В-клеток (Huang et al., Journal of Gerontology 1992 47(2): M50-M55). Наличие перекрестно реагирующих антител у пожилых людей показано также и для пневмококковой вакцины, что также приводит к снижению иммуногенности за счет уменьшения числа специфических антител (Kolibab et al., Infect Immun. 2005, 73: 7465–7476).

Дополнительные публикации по теме:
• обзорная статья 2009г.
Mechanisms of immunosenescence. (Механизмы старения иммунной системы).
•  книжная глава
B-Cells and Antibodies in Old Humans. (В-клетки и антитела у стареющих людей).
The ageing B cell population: Composition and function. (Популяция В-клеток при старении: состав и функции).

Контакты
D.K. Dunn-Walters
King’s College London, GKT Medical School, Department of Immunobiology,
Guy’s Campus, London SE1 9RT, UK
deborah.dunn-walters@kcl.ac.uk
страничка лаборатории

Иммунная чувствительность к реактивации латентных цитомегаловирусов и ее предположительный вклад в старение иммунной системы

Matthias Reddehase

Профессор, директор института вирусологии, университет Johannes Gutenber (Германия).

Основная тема исследований

Патогенез, иммуногенонность, латентное течение цитомегаловирусной инфекции у мышей. Влияние иммунитета на протекание цитомегаловирусной  инфекции.

Основная цель исследований
Цитомегаловирусы относятся к семейству герпесвирусов, обладающих способностью находится в инфицированных клетках долгое время бессимптомно и активироваться при общем ослаблении иммунитета. Антитела к этому вирусу обнаружены у 60-90% населения Земли, то есть у большинства из нас этот вирус находится в латентном состоянии.  Состояние вирусной латентности означает, что неповрежденный вирусный геном находится в клетке после первичной продуктивной вирусной инфекции, и определенные сигнальные механизмы способны вновь заставить вирус выйти из латентного состояния, то есть размножаться.

схема латентного периода вирусной инфекции


Основные результаты исследований
В лаборатории профессора Bojan Polic из университета Риджека было показано, что продуктивная инфекция цитомегаловирусов (CMV) сдерживается и вирус поддерживается в латентном состоянии, в основном, за счет CD8, а также CD4 Т-клеток и NK-клеток (Polić et al., J Exp Med. 1998, 188(6): 1047–1054). Вирусный геном персистирует в течение всей жизни организма, пока существует защитная противовирусная иммунологическая память. Вирус может обходить угрозу со стороны CD8 клеток, действуя на сигнальный путь МНС l -белков, которые осуществляют функции процессинга и презентации антигена CD8 Т-клеткам. Второй возможный механизм это - умолкание генов (gene silencing) вируса. В лаборатории Матиаса Реддехаса продемонстрировано, что CD8 клетки поддерживают состояние вирусной латентности, определяя реактивацию вирусных генов и элиминируя эти клетки (Simon et al., J Virol. 2006, 80: 10436–10456). Возможное влияние реактивации CMV на иммунную систему при старении может заключаться в истощении пула специфических Т-клеток памяти за счет увеличения пула CMV-специфических CD8 клеток, поскольку клетки памяти постоянно сталкиваются с эпитопами CMV и активируются на них. При этом, поскольку с возрастом количество специфических антител уменьшается, снижаются возможности иммунной системы противостоять другим патогенам.

Дополнительные публикации по теме:
• статья проф. Реддехаса
CD8 T Cells Control Cytomegalovirus Latency by Epitope-Specific Sensing of Transcriptional Reactivation. (CD8 Т-клетки контролируют латентность цитомегаловирусов, определяя их транскрипционную реактивацию).
• книжная глава
Murine Model of Cytomegalovirus Latency and Reactivation. (Мышиная модель латентности и реактивации цитомегаловирусов).
CD8 T-cell-based immunotherapy of cytomegalovirus infection: “proof of concept” provided by the murine mode. (Иммунотерапия цитомегаловирусной инфекции на основе CD8 Т-клеток.)


Контакты
Institute for Virology, Johannes Gutenberg-University,
Obere Zahlbacher Str. 67
(Hochhaus am Augustusplatz), 55131 Mainz, Germany
Matthias.Reddehase@uni-mainz.de
страничка института

Иммуномодулирующие вакцины против аутоиммунных заболеваний

Michael Sela

профессор, Weizmann Institute, Израиль
лауреат престижной премии Вольфа по медицине, 1998г.

Основная тема исследований
Иммунология, генетический контроль иммунного ответа, разработка вакцин на основе синтетических полипептидов против аутоиммунных заболеваний.

Основная цель исследований
Вакцинация является профилактическим средством создания иммунитета к заболеваниям у здоровых людей. Однако, существуют проблемы создания лекарств для людей, которые уже заболели каким-либо заболеваниям, чтобы смягчить его проявления и/или вылечить. Особенно актуальным это является для людей пожилого возраста, общее количество которых и доля которых в популяции неуклонно растет.

Основные результаты исследований
На заре своей научной карьеры доктор Села исследовал синтетические полипептидные антигены. Было обнаружено, что липидные компоненты, интересные с точки зрения иммунного ответа и нерастворимые в обычном состоянии, становятся растворимыми, если их конъюгировать с синтетическими полимерами на основе аминокислот. Один из таких конъюгатов оказался иммуногенен по отношению к сфингомиелину, и был способен связываться с ним как в водном растворе, так в физиологическом окружении, то есть в липидной мембране. Эти работы позволили более детально понять дефекты липид-содержащих тканей и привели к пониманию механизмов демиелинизирующих заболеваний, болезней, при которых нарушается миелиновая оболочка нервных волокон. На моделях различных лабораторных животных было известно, что экспериментальный аллергический энцефаломиелит вызывается димиелинизацией липидной оболочки. Исследователи под руководством проф. Села получили ряд модифицированных положительно заряженных полипептидов на основе MBP-белка. Оказалась, что введение этих полипептидов лабораторным животным препятствовало развитию у них экспериментального энцефаломиелита (Teitelbaum et al., Nature 1972, 564-566). Через год было показано уже не профилактическое действие, а лечение уже имеющегося заболевания у обезьян (Teitelbaum et al., Clin Immunol Immunopathol. 1974, 3: 256-62). На основе этих кополимеров было создано лекарство против рассеянного склероза - Copaxone (Copolymer 1, Cop 1, glatiramer acetate), курс лечения которым прошли или проходят около 100 000 людей в мире. Показано, что у пациентов Copaxone происходит индукция Th2 регуляторных клеток, секретирующих противовоспалительные и иммуносупрессивные цитокины IL-4, IL-10, TGF-β (Teitelbaum et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1999, 96(7): 3842–3847). При этом у пациентов не активируются Th1 регуляторные клетки, наоборот, участвующие в развитии рассеянного склероза.

Copaxone


Дополнительные публикации по теме:
• обзорная статья
Therapeutic vaccines in autoimmunity. (Терапевтические вакцины при аутоиммунных состояниях).
Specific Th2 cells accumulate in the central nervous system of mice protected against experimental autoimmune encephalomyelitis by copolymer 1. (Специфические Th2-клетки накапливаются в центральной нервной системе мыши после введения copaxone для лечения экспериментального энцефаломиелита).
Demyelination arrest and remyelination induced by glatiramer acetate treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis. (Остановка димиелинизации и индукция миелинизации после лечения copaxone экспериментального энцефаломиелита).

Контакты
Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel
michael.sela@weizmann.ac.il
страничка лаборатории

Индукция иммунной толерантности: от лаборатории к клинике

Megan Sykes

профессор, медицинский факультет Гарвардского университета, исследовательский центр трансплантационной биологии.

Основная тема исследований
Трансплантация гемопоэтических клеток, реакция "трансплантат против хозяина" (Graft-versus-host disease, GVHD), индукция толерантности при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Основная цель исследований
Стволовые клетки обладают большим потенциалом для восстановления поврежденных тканей таких как миокард, нервная ткань, почка, печень, легкие (Mimeault et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics 2007, 82: 252–264). Широко обсуждается возможность использования стволовых клеток для лечения различных заболеваний. Пересадка органов может быть осуществлена посредством ex vivo дифференцировки стволовых клеток в органы и ткани с последующей трансплантацией или трансплантация непосредственно самих стволовых клеток с последующей их дифференцировкой in vivo. Однако, столь радужные перспективы осложняются реакцией иммунной системы хозяина на привитый ему трансплантат. Для уменьшения проявления подобных негативных реакций и, тем более, отторжения трансплантата, исследователи пытаются увеличить толерантность организма-хозяина, используя длительную иммуносупрессивную терапию. К сожалению, подобное воздействие достаточно токсично и не всегда препятствует отторажению пересаженной ткани или органа. В лаборатории доктора Сайкса ученые пытаются усилить толерантность организма при пересадке ему костного мозга, органа, осуществляющего кроветворение в организме. Также в ее лаборатории ведутся работы по нетоксичному изменению клеток иммунной системы, чтобы не отторгать аллографты и ксенографты без продолжительной ммуносупрессивной терапии.

Схема предполагаемого механизма индукции толерантности к пересаженному органу методом трансплантации гемопоэтических клеток донора (по Wekerle T., 2000-2003)


Основные результаты исследований
Одним из способов повысить трансплантационную толерантность это использование гемопоэтического химеризма, то есть со-существования в организме гемопоэтических стволовых клеток  донора и реципиента.   Гемопоэтический химеризм может быть индуцирован у мышей с помощью мягкого, немиелоаблативного  кондиционирования с облучением костного мозга и тимуса низкими дозами радиации (Sharabi and Sachs, J Exp Med. 1989, 169(2): 493–502). Полученные мыши специфично толерантны к антигенам донора и хозяина (реципиента). Впоследствии в работе Сайкс было показано, что к подобному результату можно прийти, используя большие количества стволовых клеток вместо облучения костного мозга (Tomita et al., Transplantation. 1996, 61(3): 469-477). Облучение тимуса можно заменить на короткий курс лечения реципиента антителами к клеткам CD4 и CD8, что, как и облучение тимуса, приведет к временному истощению популяции Т-клеток реципиента. Трансплантированные после такого лечения стволовые клетки донора будут в течение долгого времени источником клеток-предшественников, дифференцирующихся в APC клетки. В свою очередь, APC клетки будут участвовать в элиминации реактивных Т-клеток хозяина, реципиента. Таким образом, будет снижаться риск развития неблагоприятных иммунных реакций при трансплантации. Интересно, что в последнее время явление гемопоэтического химеризма находит применение при лечении злокачественных новообразований клеток крови (Gibbons and Sykes, Immunol Rev. 2008, 223: 334–360). Это связано с реакцией "трансплантат против лейкоза" (graft-vs-leukemia/lymphoma, GVL), положительной для здоровья человека реакцией, которая в обычной практике применения гемопоэтического химеризма встречается (ассоциирована) с реакцией "трансплантат против хозяина", токсическим проявлением отторжения трансплантата клетками реципиента. Противоопухолевое действие GVL-реакции связано с тем, что образующиеся в результате гемопоэтического химеризма "активированные" Т-клетки донора, помимо клеток реципиента элиминируют и опухолевые клетки. Используя специальные протоколы лечения, основанные на "позднем" введении лимфоцитов донора, удалось получить состояние полного химеризма с выраженными GVL-эффектами, но без GVDH-реакций (Johnson et al., Biol Blood Marrow Transplant. 1999, 5:123-32). Эти исследования нашли свое применение в клинических протоколах лечения злокачественных лимфоидных новообразований.

Дополнительные публикации по теме:
• обзор профессора Сайкса
  Manipulating the immune system for anti-tumor responses and transplant tolerance via mixed hematopoietic chimerism. (Использование гемопоэтического химеризма для создания противоопухолевого ответа и трансплантационной толерантности).
• переключение GVDH-реакции на GVL-реакцию
  The role of antigen-presenting cells in triggering graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia. (Роль антиген-презентирующих клеток в переключении реакций "трансплантат против хозяина" и "трансплантат против лейкоза".)
• статья про механизмы противоопухолевого действия 
Mechanisms of the antitumor responses and host-versus-graft reactions induced by recipient leukocyte infusions in mixed chimeras prepared with nonmyeloablative conditioning: a critical role for recipient CD4+ T cells and recipient leukocyte infusion-derived IFN-gamma-producing CD8+ T cells. (Механизмы противоопухолевого ответа и реакции "трансплантат против хозяина" с помощью инфузии лейкоцитов: роль CD4+ Т-клеток CD8+ Т-клеток реципиента.)

Контакты
TBRC/BMT Section,
Massachusetts General Hospital/Harvard
Medical School, MGH East, Bldg 149-5102 13th Street,
Boston, MA 02129, USA
megan.sykes@tbrc.mgh.harvard.edu
страничка лаборатории

Омоложение тимуса с помощью генно-инженерных клеток, секретирующих IL-7 in situ

Marilyn Thoman
доцент, SDSU BioScience Center

Основная тема исследований
Иммунология, восстановление функций тимуса при старении.

Основная цель исследований
Тимус млекопитающих отвечает за пролиферацию, созревание и селекцию наивных Т-лимфоцитов (Thoman, Mech Ageing Dev. 1995, 82:155-70). Хотя в тимусе образуются Т-лимфоциты в течение всей жизни, при старении происходит деградация тимуса и снижение его функциональной активности. Это состояние называется "инволюция тимуса", и оно ассоциировано с различными иммунодефицитными состояниями такими как ВИЧ-инфекция или недостаточное питание в преклонном возрасте. Несмотря на то, что предложено много способов усилить общую дифференцировку Т-клеток, разработано недостаточно методов, воздействующих только на тимус и не затрагивающих периферические органы иммунной системы. В лаборатории доктора Томана в Sidney Kimmel Cancer Center предложили увеличить тимопоэз, увеличив экспрессию цитокина ИЛ-7 в тимусе.

созревание Т-лимфоцитов


Основные результаты исследований
Снижение функциональной активности тимуса происходит, в основном, за счет уменьшения количества лимфоцитов. Тимопоэз может быть отслежен, наблюдая за приобретением и потерей определенных специфических молекул на поверхности клеток. Ранние тимоциты не несут на себе поверхностные антигены CD4 и CD8. Дифференцировка ранних тимоцитов разделяется на 4 стадии в зависимости от наличия на поверхности молекул CD25 и CD44 (Godfrey et al., The Journal of Immunology, Vol 150, Issue 10: 4244-4252). Первый этап это проникновение из костного мозга предшественников тимоцитов с фенотипом CD44+CD25– , то есть на их поверхности есть молекулы CD44, но нет молекул CD25. Эта стадия называется DN1 (double-negative 1), так как отсутствуют оба маркера CD4 и CD8. На следующей стадии (DN2) происходит активация экспрессии CD25, клетки приобретают фенотип  CD44+CD25+. На третьей стадии DN3 происходит снижение экспрессии CD44 (CD44–CD25+), а на последней стадии DN4 прекращается экcпрессия и CD25, и начинается экспрессия молекул CD4 и CD8. Клетки становятся double positive и называются уже общий тимоцит.

Процессы старения затрагивают дифференцировку Т-клеток в тимусе на различных стадиях.
У стареющих мышей увеличивается число DN1 клеток, показывая этим, что первый обусловленный старением блок тимопоэза происходит на стадии DN1 (Ewijk et al., Development. 127(8):1583-91). Переход от стадии DN1 к стадии DN2 обуславливает цитокин ИЛ-7 (Sudo et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 90(19): 9125-9129). Это доказано достаточно строго: ученые иннактивировали экспрессию ИЛ-7 у мышей и получили блокировку дифференцировки Т-лимфоцитов (Freeden-Jeffry et al., Journal of Experimental Medicine, Vol 181, 1519-1526) . Аналогичные результаты были получены используя антитела к Ил-7 (Grabstein et al., Journal of Experimental Medicine, Vol 178, 257-264). Также продемонстрировано, что в тимусе при старении происходит уменьшение количества ИЛ-7 (Ortman et al., Int. Immunol. 2002, 14(7): 813-822). Проблема со сверхэкспрессией ИЛ-7 состоит в том, что для дифференцировки DN1 клеток в DN2 клетки ИЛ-7 увеличивает экспрессию анти-апоптозного белка bcl-2 (Akashi et al., Cell. 1997 89(7):1033-1041). Это необходимо, что ранние тимоциты не погибали путем апоптоза, а успешно дифференцировались в общие тимоциты. Однако, из-за активации bcl-2 при сверхэкспрессии ИЛ-7 возможны гиперпролиферация лимфоидных клеток, развитие лимфом (Campos-Torres et al., Journal of Experimental Medicine, Vol 177, 305-316). Чтобы обойти эти проблемы и увеличить тимопоэз при старении, ученые под руководством доктора Томана предложили вводить в тимус стареющих мышей клетки стромы, секретирующие ИЛ-7. Для этого стромальные клетки трансфицируют (то есть вводят в клетки) in vitro генетическую конструкцию, экспрессирующую ИЛ-7 (Philips et al., The Journal of Immunology, 2004, 173: 4867-4874). После этого трансфицированные клетки стромы вводят в тимус, где часть из них встраиваются в ткань. При этом исследователи показали, что при таком способе трасфекции ex vivo не только происходит восстановление тимопоэза, но и отсутствуют нежелательные проявления, связанные со сверхэкспрессией ИЛ-7 в периферийных клетках иммунной системы, как было в более ранних работах других исследователей (Philips et al., The Journal of Immunology, 2004, 173: 4867-4874).

Дополнительные публикации по теме:
• полный текст статьи доктора Томана
IL-7 gene therapy in aging restores early thymopoiesis without reversing involution. (Доставка терапевтического гена ИЛ-7 восстанавливает ранний тимопоэз без последующей деградации тимуса.)
• обзорная статья доктора Томана
A Novel Approach to Thymic Rejuvenation in the Aged. (Новый подход к восстановлению тимуса при старении.)
• обзорная статья из книги Handbook on Immunosenescence.(Руководство по старению иммунной системы).
Thymic Involution and Thymic Renewal. (Деградация и восстановление тимуса).

Контакты
работа Мэрилина Томана, описанная в этом компасе, была выполнена в
Sidney Kimmel Cancer Center,
10836 Road to the Cure, San Diego,
CA 92121, USA
mthoman@skcc.org

текущее место работы Мэрилина Томана:
SDSU BioScience Center
San Diego State University
5500 Campanile Drive
San Diego, California 92182-4650
619.594.8981
mthoman@sciences.sdsu.edu
страничка исследовательского центра

A-beta иммунотерапия: уроки от мышей, обезьян и людей

Cynthia Lemere

адъюнкт-профессор, Brigham and Women's Hospital, Гарвардский университет

Основная тема исследований
Разработка вакцины для предотвращения и лечения болезни Альцгеймера (БА).

Основная цель исследований
Болезнь Альцгеймера (БА) - одна из наиболее частой причин старческой деменции. Однако, к сожалению, эффективных способов предотвратить или вылечить болезнь пока не найдено. БА является одним из вариантов амилоидоза, заболеванием, при котором происходит инфильтрация тканей веществом, подобным крахмалу (amylon=крахмал). Эта амилоидная субстанция состоит из фибриллярных белков, образованных при полимеризации пептидных фрагментов. Главной терапевтической мишенью считается бета-амилоидный белок, фрагмент трансмембранного белка-предшественника. Роль бета-амилоидного белка в развитии БА показана наличием большого количества этого белка в амилоидных бляшках в нейронах при БА, токсичности для нейронов in vitro и in vivo, а также наличием мутаций в гене бета-амилоидного белка при БА. Таким образом, использование антител, связывающих молекул, ингибиторов процессинга бета-амилоидного белка может улучшить состояние больных БА.

патогенез амилоидоза


Основные результаты исследований
Учеными из Brigham and Women's Hospital показано, что иммунизация синтетическим пептидом на основе бета-амилоидного белка снижает уровень бета-амилоидного белка (Weiner et al., Ann Neurol. 2000, 48(4):567-79). Более того, другими исследователями на мышиной модели Ба продемонстрировано, что возможно восстановление памяти после лечения антителами к бета-амилоидному белку (Kotilinek et al., The Journal of Neuroscience 2002, 22(15): 6331-6335). Под руководством Синтии Лемера были проведены эксперименты по продолжительной иммунизации бета-амилоидным белком африканских зеленых мартышек Chlorocebus aethiops (Lemere et al., Am J Pathol. 2004 165(1): 283–297).Это - гораздо более удобная модель, чем мыши, так как последовательсноть белка-предшественника бета-амилоидного белка сходна с человеческим вариантом, и при старении у этих обезьян также образуются внеклеточные амилоидные бляшки (Selkoe et al., Science. 1987, 235: 873-877). Исследования показали, что у иммунизированных обезьян происходит снижение уровня бета-амилоидного белка в ЦНС (Lemere et al., Am J Pathol. 2004 165(1): 283–297). Несколько механизмов было предложено для объяснения положительных эффектов при подобной вакцинации. Так, антитела способны предотвращать агрегацию бета-амилоидного белка в фибриллы или разрушать уже сформированные структуры (Solomon et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1997, 94(8): 4109–4112). Также антитела связываются с Fc-рецепторами на клетках микроглии мозга, вызывая фагоцитоз бета-амилоидного белка (Bard et al., Nature Medicine  6, 916 - 919 (2000)). Кроме того, антитела увеличивают выведение бета-амилоидного белка из мозга на периферию (Lemere et al., Neurobiol Dis. 2003, 14(1):10-8). Клинические испытания на людях этого подхода были остановлены после развития у 6% пациентов, участвующих в исследованиях, менингоэнцефалита. Точные причины этого не установлены. Возможно, иммуноген распознается как ауто-антиген, что приводит к развитие аутоиммунного ответа у ряда пациентов. Для решения этих проблем команда доктора Лемера работает над созданием гуманизированных антител и новых пептидных иммуногенов для иммунизации мышей и обезьян.

Дополнительные публикации по теме:
• статья по исследованию вакцины на обезьянах
Alzheimer’s Disease Aβ Vaccine Reduces Central Nervous System Aβ Levels in a Non-Human Primate, the Caribbean Vervet. (Вакцина против болезни Альцгеймера снижает уровень бета-амилоидного белка у обезьян).
• книжная глава из книги "Prevention and Treatment of Age-related Diseases" (Предотвращение и лечение возраст-ассоциированных заболеваний).
Understanding and Treating Alzheimer’s Disease. (Механизмы и лечение болезни Альцгеймера).
• обзорная статья
Amyloid-β immunisation for Alzheimer’s disease. (Иммунизация бета-амилоидным белков против  болезни Альцгеймера).

Контакты
Center for Neurologic Diseases
Brigham and Women's Hospital
77 Avenue Louis Pasteur
New Research Building 636
Boston, MA 02115
Phone:    617-525-5214
Fax:        617-525-5252
clemere@rics.bwh.harvard.edu
страничка исследовательского центра

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter