Иммунная система и старение

Иммунная система- это защита организма от повреждающих факторов- микробов, вирусов, грибков и даже собственных клеток и тканей, если они под действием факторов окружающей среды изменяются и становятся чужеродными. К ним относятся мутантные и опухолевые, поврежденные и состарившиеся клетки, которые появляются на протяжении всей жизни организма. Особые случаи конфликта между иммунной системой организма и чужеродными клетками возникают при хирургических пересадках органов и тканей.
На определенном этапе эволюции в многоклеточном организме появились клетки, призванные защищать организм от микробов - паразитов. Постепенно сформировалась особая система органов и клеток, обеспечивающих защиту (иммунитет) организма.Она получила название иммунной системы. Клетки, входящие в состав иммунной системы, были названы иммунокомпетентными.

Иммунитетом называют способность иммунной системы к отторжению чужеродных тел. Защита организма осуществляется с помощью двух систем - неспецифического (врожденного, естественного) и специфического (приобретенного) иммунитета. Эти две системы могут рассматриваться и как две стадии единого процесса защиты организма.
Неспецифический иммунитет выступает как первая линия защиты и как заключительная ее стадия. Система приобретенного иммунитета выполняет промежуточные функции специфического распознавания и запоминания болезнетворного агента (или чужеродного вещества) и подключения мощных средств врожденного иммунитета на заключительном этапе процесса.

Система врожденного иммунитета действует на основе воспаления и фагоцитоза. В этом случае распознаются и удаляются инородные тела без учета их индивидуальной специфики. Поэтому такой иммунитет называют неспецифическим. Фактором неспецифического иммунитета могут быть бактериолизин, система комлемента, лизоцим, фагоцитоз - пожирание и разрушение инородных тел макрофагами и лейкоцитами и т. д. Эта система реагирует только на корпускулярные агенты (микроорганизмы, занозы) и на токсические вещества, разрушающие клетки и ткани.

Вторая и наиболее сложная система - приобретенного иммунитета. Она основана на специфических функциях лимфоцитов. Эти клетки крови распознают чужеродные макромолекулы и реагируют на них либо непосредственно, либо выработкой защитных белковых молекул.

Специфический иммунитет - более совершенный механизм защиты организма от биологической агрессии. Он возник в эволюции позже и означает распознавание самых тонких различий между чужеродными агентами.
Для удобства такие чужеродные молекулы назвали антигенами.
Современное представление о структуре и функциях иммунной системы в первую очередь связано со специфическим иммунитетом.
Органы иммунной системы:

Органы иммунной системы подразделяются на центральные и периферические:


Подробнее об иммунной системе можно прочитать здесь.

Известно, что с возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы. Связь столь широкого круга связанных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни.
Однако, несмотря на то, что выполнено множество экспериментальных и
клинических исследований, свидетельствующих о возрастном истощении
иммунной системы, имеющихся данных все же недостаточно для объяснения всех проявлений старения. Множество клеточных и гуморальных компонентов, вовлекаемых в иммунные реакции, и большое число модулирующих неиммунных факторов, которые также могут изменяться в старости, не позволяют и сегодня нарисовать исчерпывающую картину иммуностарения.

Иммунная и гемопоэтическая системы тесно связаны, поскольку имеют единое происхождение от общих полипотентных стволовых клеток. Обе играют ключевую роль в защите организма, предупреждении развития опухолей и возникновении ответа на инфекционные агенты. Однако оказывается, что с возрастом основной гемопоэз у животных и у человека или не изменяется, или изменяется минимально. Резервные возможности могут сужаться, что приводит к снижению способности реагировать на стрессорное воздействие. Периферические лимфоидные органы, такие как селезенка и лимфатические узлы, с возрастом не претерпевают закономерных изменений в размерах. Возраст не вызывает каких-либо поражений костного мозга. Продукция стволовых клеток, как правило, хорошо сохранена в старом возрасте, хотя и имеются данные о слабых изменениях скорости их деления. Считается, что инволюция тимуса, начинающаяся при половом созревании, является главным возрастным изменением иммунной системы. Такая инволюция состоит в прогрессивной потере клеточности с истощением лимфоидного пула клеток в зонах коры и кистозными изменениями эпителиальных клеток. Они являются источником различных пептидов, вовлекаемых в дифференцирующиеся лимфоидные клетки (Т-клетки) из более молодых лимфоидных клеток. Выход дифференцированных Т-клеток снижается с увеличением возраста. Прогрессивно снижаются синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса, таких как тимозин, тимопоэтин и тимулин.
Считается установленным, что снижение эндокринной активности тимуса играет ключевую роль в возрастных дисфункциях иммунной системы, поскольку заместительная терапия введением гормонов способна восстановить различные иммунные функции в старости. Обмен цинка, который играет существенную роль в иммунокомпетенции. в старости снижается, тогда как добавки цинка могут восстановить иммунные функции.

Зрелые Т-клетки, В-клетки костного мозга и естественные клетки-киллеры (NК-клетки) могут быть определены в крови и лимфоидных органах с помощью специфических моноклональных антител. У человека с помощью этого метода не выявлено существенных изменений соотношения различных субпопуляций лимфоцитов. Однако обнаружены серьезные изменения функционирования Т-лимфоцитов. В то время как общее количество Т-клеток в периферической крови в старости заметно не изменяется, наблюдаются четкие различия в относительном количестве подтипов Т-клеток. Количество незрелых предшественников Т-лимфоцитов увеличивается с возрастом, так же как и процент частично активированных Т-лимфоцитов, несущих маркеры незрелых клеток. Имеет место относительное увеличение цитотоксических супрессорных Т-клеток и уменьшение количества хелперов/индукторов. Функциональные дефекты клеточно-опосредованного иммунитета коррелируют с уменьшением популяции хелперов/индукторов. Клетки, полученные от старых людей или лабораторных животных, менее способны к ответу на аллогенные лимфоциты, фитогемагглютинин, конканавалин А и растворимый антиген. Лимфоциты от более старых мышей обладают меньшей
способностью вызывать реакции отторжения, чем те, которые получены от более молодых особей тех же инбредных линий. Половина здоровых людей в возрасте старше 50 лет страдают кожной гиперчувствительностью. Уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток и функций клеточного иммунитета сопровождается ростом количества антител и аутоиммунных реакций.

Труднее выявить возрастные изменения гуморального иммунитета (функция В-клеток). Исследования влияния возраста на продукцию антител дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей, характерной для стареющих индивидуумов. Однако твердо установлено, что старение значимо ассоциируется с присутствием различных антител, особенно антител против ядерных антигенов. Получены также доказательства, что старение влияет на скорость продукции антител активированными В-клетками. Схема иммунного ответа в норме:

Что касается функциональных изменений, то их нарушения отмечены на различных уровнях. Во-первых, способность к пролиферации Т-клеток старых индивидуумов, как правило, снижена, вне зависимости от
стимуляции (антигенами, митогенами), и дефект касается как снижения
числа клеток, отвечающих на стимуляцию, так и преждевременного
истощения мощности клона отвечающих клеток. Подавляется ответ на многие интерлейкины, которые физиологически опосредуют модуляцию пролиферативной реакции. Этот феномен был зарегистрирован не только в отношении Т-клеток, но также и для NК-клеток, которые менее чувствительны в старом возрасте к действию интерлейкина-2 или интерферона. В отношении вспомогательных клеток (фагоцитов, макрофагов) известно, что их количество и функция не изменяются с возрастом, а при определенных обстоятельствах оказывается, что их активность усиливается.

Важным достижением в изучении механизмов иммуностарения стало установление роли в его развитии возрастных изменений в нервной и эндокринной системах. Связь между нервной и иммунной системами опосредуется гормонами и нейромедиаторами, которые достигают лимфоидных органов и клеток через кровь или прямые связи с вегетативной нервной системой. Нейроэндокринноиммунные
взаимодействия осуществляются циркуляцией гуморальных факторов
эпифизарно-гипоталамо-гипофизарной системы либо непосредственно
нейропептидами и гормонами либо опосредованно через действие
компонентов этой системы на секрецию гормонов периферических
эндокринных желез, которые также обладают иммуномодулирующей
активностью. В экспериментах было продемонстрировано, что воздействие на старых животных гормонами щитовидной железы, гормоном роста и аналогами гормона, высвобождающего ЛГ, способно индуцировать реактивацию эндокринной функции тимуса восстанавливать различные связанные с возрастом периферические
иммунодефициты, такие как функциональная неполноценность Т-клеток, цитотоксичность NК-клеток.

По-видимому, нейроэндокринная система действует не только как модулятор иммунной системы, но также как мишень для сигналов, генерируемых в иммунной системе. Примерами подобных взаимодействий являются изменения нейроэндокринного баланса, которые могут быть индуцированы или удалением соответствующих лимфоидных органов (например, тимуса), или нарушением функции иммунной системы в результате реагирования на иммуногенные или толерогенные дозы антигена. Кроме того, зрелые лимфоидные клетки, стимулируемые антигеном, продуцируют гуморальные факторы, сходные (если не идентичные) с классическими гормонами и нейромедиаторами (такими как АКТГ, ТТГ, гормон роста, пролактин, гамма-адреналины). Эти реципрокные связи между нейроэндокринной и иммунной системами имеют место в течение всей жизни, но приобретают особое значение в период старения.
Нейроэндокринная система:


В последние годы было установлено, что некоторые иммуномодуляторы,
в частности, пептидные препараты тимуса могут восстанавливать
компетентность иммунных клеток в старом организме и увеличивать
продолжительность жизни животных.

Авторство теории, связавшей старение с иммунной системой, принадлежит знаменитому американскому ученому, ныне покойному Рою Уолфорду (Roy Walford),одному из пионеров геронтологии, который внедрил ограничение калорийности питания. В 1969 году он опубликовал статью "Иммунологические аспекты старения", в которой высказал свой взгляд на роль иммунной системы в процессе старения.

Статьи Уолфорда по иммунологической теории старения:
Ограничение калорийности подавляет возраст-зависимое нарушение регуляции цитокинов.

Предотвращение аккумуляции Т-лимфоцитов с помощью ограничения калорийности питания через усиление их апоптоза.

Иммунологические аспекты болезни Альцгеймера.

Иммунный ответ и индукция цитохром-Р450-регулируемой монооксигеназной активности, ксантиноксидазы и перекисного окисления липидов у конгенных мышей.

Эффект простагландинов и индометацина на иммунный ответ при старении.

Пролиферативный потенциал и репарация ДНК в лимфоцитах коротко- и долгоживущих пород мышей.

Пролиферативная и цитотоксические функции иммунной системы стареющих мышей.

Эффекты старения на антиген-презентирующие механизмы.

Персональный сайт Уолфорда

Обсудим исследования, которые сейчас ведутся в области старения иммунной системы.

Одни из клеток иммунной системы-нейтрофилы- активируются многими соединениями через свои рецепторы. Это позволяет им выполнять свои функции- хемотаксис, фагоцитоз, продукция активных форм кислорода (АФК). Также нейтрофилы продуцируют медиаторы воспаления и могут представлять антиген с помощью главного комплекса гистосовместимости 1 (MHC-I). Возраст-ассоциированное ухудшение выполнения нейтрофилами своих функций хорошо описано, но не хватает экспериментальных данных, показывающих различия в продукции медиаторов и презентации антигена с возрастом. Нейтрофилы играют роль в таких патологиях, как болезнь Альцгеймера, атеросклероз, рак и аутоиммунные заболевания. Эти вопросы обсуждаются в недавно вышедшей статье Fortin CF, McDonald PP, Lesur O и Fülöp T из University of Sherbrooke "Старение и нейтрофилы".

Адаптация в виде изменений окислительных процессов в клетке, продукции высокого уровня провоспалительных цитокинов и изменений иммунитета-это результат иммунностарения, т. е. старения иммунной системы. Это способствует прогрессу таких разрушительных заболеваний, как атеросклероз, диабет и болезнь Альцгеймера. Это доказывает, что идентификация ранних биомаркеров иммунного старения позволит определять индивидуальный риск возникновения тяжелых возраст-ассоциированных заболеваний и внедрять новые стратегии лечения. Исследованиями перспектив определения таких маркеров занимаются во многих научных центрах, в том числе и в Исследовательском центре международной корпорации Unilever. В недавней статье сотрудников этого центра Wilson S и Mazzatti DJ "Настоящее и будущее изучения белковых биомаркеров старения иммунной системы" основная роль в исследованиях отводится протеомике. Это направление науки позволяет определять экспрессию белков, их взаимосвязи и функционирование. Некоторые методы протеомики, такие как масс-спектрометрия, использование антител с флюоресцентными красителями и мн. др. позволят определить биомаркеры состояния иммунной системы. Авторы считают, что применение различных подходов позволит определить механизмы возрастных нарушений регуляции иммунной системы.

Теоретически, живые существа управляют своей иммунной системой в течение жизни так, чтобы максимизировать ее адекватность. Имеет место недостаток информации:
 1) о том, как иммунная система функционирует в течение разных периодов жизни
 2) о половых различиях в функционировании иммунной системы
 3) об индивидуальных различиях иммунной системы
Этому посвящена работа "Половые различия в иммунной системе в течение жизни" исследовательской группы из Department of Biological Sciences Simon Fraser University под руководством профессора Уильямса (Williams TD). Эта группа провела исследование иммунной системы зебровой амадины из семейства вьюрковых ткачиков. В юности, возраст-зависимые различия иммунного ответа зависят от пола, что не повторяется в другие периоды. У взрослых, особи женского пола демонстрируют небольшие отличия иммунного ответа при получении высокачественной диеты (HQ), но если во время кладки яиц они получали низкокачественную диету (LQ), то иммунный ответ и репродуктивная способность значительно снижались, что подтверждает случайный характер (опосредовано через ресурсы) влияния репродуктивной способности на иммунитет. Ученые пришли к выводу, что иммунная система зависит от возраста и влияния окружающей среды, изучение иммунной системы в один период жизни дает слабое представление о ее состоянии в другой период.

Из этого можно сделать вывод, что абсолютно необходимы исследования иммунной системы пожилых. А главное- переходить к подобным исследованиям человеческой иммунной системы. Это поможет в борьбе с возраст-ассоциированными заболеваниями и процессом старения.

Как говорилось выше, онкологические заболевания- самые страшные возраст-ассоциированные заболевания. В норме в организме образуются атипичные клетки, но иммунная система их уничтожает. Когда они уходят из-под контроля,то они делятся, их становится больше, развивается опухоль. В Department of Immunology Mayo Clinic College of Medicine под руководством профессора Lustgarten проводятся исследования иммунного ответа на опухолевый процесс. В статье "Возраст в генерации иммунного и противоопухолевого ответа" обсуждаются разработки различных животных моделей, например, мышей линии A2xneu-гибрид мышей FVB-Her-2/neu (которые толерантны к антигенам новообразований) и HLA-A2/Kb. У мышей A2xneu спонтанно генерируются опухоли, когда они достигают возраста 22 недель. Анализ ответа CD8+ Т-клеток (Т-киллеров) показал, что активность иммунного ответа у старых мышей значительно снижен по сравнению с молодыми. В статье обсуждаются и другие модели. Авторы считают, что применение подобных моделей поможет в разработке специальной вакцинации для усиления иммунной системы у онкологических больных.

Ученые из The Burn and Shock Trauma Institute Loyola University Medical Center под руководством Elizabeth J. Kovacs опубликовали статью, посвященную снижению врожденного иммунитета с возрастом, в которой обсуждаются проблемы старения иммунной системы.
С возрастом в популяции возникают фенотипические изменения. Большинство ученых склоняются к мысли,что они появляются из-за накопления поломок в клетке. При достижении определенного уровня повреждения клетки, функция ткани страдает и возрастает риск возникновения заболевания. Особенно важно когда эти поломки возникают в клетках врожденного иммунитета, тогда организм не в силах противостоять болезням. Главные "виновники" происходящего, по мнению ученых, продуцируемые эндогенно активные формы кислорода и азота. Для того чтобы определить как происходит старение, необходимо обсудить все факторы, вовлеченные в продукцию АФК и ответ на их действие. Эти факторы включают генетику, образ жизни, окружающую среду и пол. Понимание механизмов старения поможет в борьбе с ним.

Старение иммунной системы ведет за собой возникновение целого каскада патологий. В определенный момент организм пожилого человека становится беззащитным перед агрессий окружающей среды и своих же измененных клеток. Все ученые сходятся в одном- старение иммунной системы позволяет возраст-ассоциированным заболеваниям возникнуть. Но старение иммунной системы не первично, что-то запускает этот процесс. Как говорилось выше, большинство ученых считает, что во всем виноваты АФК, в этом иммунологическая теория старения является частным случаем свободнорадикальной. Здесь много неясного. Поэтому необходимо:
1) Точно выяснить первопричину старения иммунной системы.
2) Выявить механизм старения иммунной системы. Как именно оно происходит?
3) Определить половые различия в старении иммунной системы и роль репродуктивной системы
4) Уделить больше внимания разработке средств для борьбы со старением иммунной системы
5) Разработать методы активации иммунной системы для борьбы с возраст-ассоциированными заболеваниями
6) Изучить все аспекты старения иммунной системы и их роли в возникновении различных патологий
7) Систематизировать исследования
8) Уделить больше внимания разработке средств для борьбы со старением иммунной системы
9) Разрабатывать новые экспериментальные модели и применять новейшие методы и мн.др.

7 ноября 2008 года