Противоопухолевая терапия и старение: общее решение

Имиквимод (Imiquimod) – высокоэффективное средство для лечения инфекционных заболеваний кожи - папиллом, остроконечных кондилом (генитальных бородавок), контагиозного моллюска. Имиквимод используется также в онкологии для лечения базально-клеточной карциномы. Имиквимод стимулирует иммунную систему, стимулирует выработку интерферонов. В результате действия этого препарата организм избавляется от инфекции и убивает злокачественные клетки (1, 2, 3)

Имиквимод является сильным индуктором иммунной системы. Точный механизм действия этого соединения пока не известен. Показано, что имиквимод способен активировать клетки иммунной системы через toll-like receptor 7 (TLR7). Основным результатом активации клеток имиквимодом является усиление продукции ряда цитокинов: интерферона-альфа (IFN-α), интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухолей-альфа (TNF-α). Какие же клетки участвуют в ответе организма на действие имиквимода? Имиквимод активирует клетки Лангерганса, NK клетки (натуральные киллеры), B-клетки (4).

Имиквимод обладает разнонаправленным действием. Как было описано выше – имиквимод является сильным иммуномодулятором и активирует клетки иммунной системы. Кроме того, имиквимод способен проявлять цитостатическое (антипролиферативное) действие. Стимулируя экспрессию рецептора опиоидного фактора роста (OGFR), имиквимод останавливает рост злокачественных клеток.

Благодаря своим иммуномодулиющим и цитостатическим свойствам имиквимод активно используется для лечения инфекционных заболеваний кожи и базально-клеточной карциномы. Однако возможности этого препарата не ограничиваются этими заболеваниями. Несколько лет назад было показано, что имиквимод может быть эффективен против синдрома фотостарения (5).

Известно, что участки кожи, подвергающиеся длительному и регулярному воздействию солнечных лучей (УФ-излучения), приобретают признаки преждевременного старения - характерные пигментные пятна и сосудистые звездочки. Избыточное солнечное воздействие способствует преждевременному образованию морщин. Изменения кожи при регулярном (длительном) воздействии солнечных лучей называют фотостарением. Есть мнение о том, что фотостарение увеличивает вероятность  возникновения заболеваний кожи, в том числе онкологических.

Как остановить фотостарение? Можно ли обратить изменения кожи при фотостарении? На
эти вопросы отвечает в своей работе группа профессора Raymond Cornelison (Jr., M.D.) (5).  Авторы провели исследование группы из 26 пациентов с признаками фотостарения, ассоциированным со злокачественным лентиго. Пациентам назначали имиквимод (5% мазь) и анализировали гистологические изменения кожи после лечения. После 3 месяцев лечения у большинства пациентов выявлено восстановление здорового кожного покрова и cнижение эластоза (вызванного солнечными лучами). Кроме того, восстанавливалась нормальная толщина эпидермиса и меланизация поврежденных участков кожи. Основным и существенным ограничением этого исследования является наличие первичного заболевания (лентиго). К сожалению, по данным группы Raymond Cornelison нельзя определить эффективность имиквимода при фотостарении без осложняющих симптомов лентиго. Необходимо провести дополнительные исследования этого соединения и его эффективности при различных стадиях фотостарения.

Профессор Реймонд Корнелисон (Raymond Cornelison) (Jr., M.D.) работает в Университете Оклахомы (University of Oklahoma). Возглавляет департамент дерматологии Медицинского научного центра Университета Оклахомы (Department of Dermatology, University of Oklahoma Health Sciences Center). Основные интересы профессора Реймонда Корнелисона - дерматология, онкология, косметология. В департаменте, который возглавляет Реймонд Корнелисон, активно исследуются псориаз, рак кожи, разрабатываются новые подходы косметической и лазерной хирургии. Реймонд Корнелисон и его коллеги первые обратили внимание на возможную эффективность иммуномодулятора имиквимода при фотостарении.

Публикации
Кожные болезни у коренного населения Америки. Cornelison RL Jr. Cutaneous diseases in Native Americans. Dermatol Clin. 2003 Oct;21(4):699-702.
Применение имиквимода при лечении злокачественного лентиго. Treatment of lentigo maligna with topical imiquimod. Naylor MF, Crowson N, Kuwahara R, Teague K, Garcia C, Mackinnis C, Haque R, Odom C, Jankey C, Cornelison RL. Br J Dermatol. 2003 Nov;149 Suppl 66:66-70.
Имиквимод как средство против старения. Imiquimod as an antiaging agent. Metcalf S, Crowson AN, Naylor M, Haque R, Cornelison R. J Am Acad Dermatol. 2007 Mar;56(3):422-5. Epub 2006 Dec 20.
Контакты
Адрес: Prof Raymond Cornelison, Department of Dermatology, University of Oklahoma College of
Medicine, 619 NE 13th Street, Oklahoma City, OK 73104, USA.
Эл.почта: ray-cornelison@ouhsc.edu  


 

Любопытный факт был обнаружен в результате ряда эпидемиологических и фундаментальных исследований: оказывается, что употребление в пищу различных видов капусты снижает риск возникновения рака (6). Исследователи полагают, что одним из основных противоопухолевых агентов, содержащихся в пище из капусты, является аскорбиген. Капуста входит в семейство Brassicaceae (7), к которому относятся разнообразные виды капусты (цветная, брюссельская, кольраби и др), репа, рапс, редис и др.  – всего около 3 700 видов, многие из которых употребляет в пищу человек. Большинство представителей семейства Brassicaceae являются источниками аскорбигена.

Аскорбиген – вещество природного происхождения с противоопухолевым действием, производное индола. Впервые аскорбиген был выделен из листьев савойской капусты в 1957 году. В интактных листья капусты аскорбиген не обнаруживается. Показано, аскорбиген является продуктом гидролиза глюкобрассицина и образуется в капусте непосредственно в процессе кулинарной обработки. Также было обнаружено, что количество аскорбигена зависит от присутствия в овощах связанной аскорбиновой кислоты (термоустойчивая форма аскорбиновой кислоты), а также зависит от уровня pH при кулинарной обработке.
Точный механизм действия аскорбигена в настоящее время не выявлен. По-видимому, одни из важных аспектов воздействия аскорбигена на организм является регуляция метаболизма гормонов – эстрогенов.  Daniel W. Sepkovic (8) показал, что аскорбиген значительно снижает уровень эстрогенов, в том числе, и уровень 16α-OHE1 (16альфа-гидроксиэстрона) – генотоксической формы эстрогенов. Снижение содержания 16α-OHE1 в организме уменьшает риск возникновения опухолей молочной железы. Кроме того, аскорбиген регулирует активность одной из форм цитохрома P450 – фермента, участвующего в метаболизме канцерогенов, лекарств, токсинов и др. химических соединений. В нескольких видах злокачественных клеток обнаружено, что аскорбиген проявляет антиканцерогенные свойства и значительно воздействует на ферменты, ответственные за биотрансформацию канцерогенных веществ. Ещё одним из возможных механизмов действия аскорбигена является индукция апоптоза в злокачественных клетках - аскорбиген убивает опухолевые клетки и не позволяет опухоли расти (9).
Конечно, использование аскорбигена в монотерапии онкологических заболеваний невозможно из-за относительно низкой эффективности этого препарата (без cсочетания с классическими противоопухолевыми средствами). С другой стороны, у аскорбигена хорошие перспективы как «вспомогательного» препарата. Аскорбиген обладает противоопухолевыми и протективными свойствами: защищает кишечник от повреждения при химиотерапии, стимулирует иммунную систему, предотвращает алопеции (выпадение волос) (10).

В последние годы приобретает популярность косметика, содержащая аскорбиген. Чем может быть полезно для кожи это соединение? Оказывается аскорбиген защищает кожу от УФ-излучения, и таким образом предотвращает преждевременное старение и некоторые кожные заболевания. Аскорбиген стимулирует синтез коллагена и, по некоторым данным способствует благоприятному течению дерматозов. Механизмы, которые активируются в коже в ответ на действие аскорбигена изучены недостаточно – одним из возможных кандидатов является ядерный фактор Nrf2, молекула регулирующая ответ клетки на различные виды стресса (11).

Заслуженный деятель науки РФ профессор М.Н.Преображенская  работает в НИИНА имени Г.Ф. Гаузе РАМ и возглавляет лабораторию химической трансформации антибиотиков
Основные направления исследований:

• Химическая модификация и изучение связи
  структура-активность производных антибиотиков и других природных
  соединений, воздействующих на опухолевые или бактериальные клетки с
  различным типом резистентности к существующим лекарственным средствам:
• Полусинтетические производные гликопептидов группы ванкомицина
• Полусинтетические производные антрациклинов и других антибиотиков
• Синтез и изучение связи структура-активность в ряду гетероарил-содержащих аналогов антрациклиновых антибиотиков

Синтез и изучение свойств в ряду производных индола:

• аскорбигены и продукты их биотрансформации
• бисиндолилмалеимиды - новые аналоги природных бисиндолилмалеимидных антибиотиков и индолокарбазолов

Одним из важнейших достижений лаборатории М.Н.Преображенской является изучение пути биотрансформации аскорбигена. Показано, что он является мощным модулятором неспецифического иммунитета и обладает защитным действием от бактериальных и вирусных инфекций и способен купировать токсические эффекты противоопухолевых препаратов.

Публикации
Усиление антимикробного барьера тонкой кишки новорожденных мышей при пероральном введении аскорбигена. [Fortification of antimicrobial barrier of the small intestine in newborn mice after oral administration of ascorbigen] Pereverzeva ER, Mirchink EP, Isakova EB, Bukhman VM, Preobrazhenskaia MN. Antibiot Khimioter. 2006;51(2):13-7.
Производные индола в овощах семейства Cruciferae. [Indole derivatives in vegetables of the family Cruciferae] Preobrazhenskaia MN, Korolev AM. Bioorg Khim. 2000 Feb;26(2):97-111. Review.
Изучение димеризации полусинтетических производных эремомицина методом ESI MS и ее роли в проявлении антибактери-альной активности. О.А. Миргородская, Е.Н.Олсуфьева, Д.Е.Колуме, Т.Д.Д. Йоргенсен, П. Роепсторфф, А.Ю.Павлов, О.В.Мирошникова, М.Н.Преображенская. Биоорг. Хим. 2000, 26, # 8, 631-640


Контакты:
Тел.(495)245-37-53 ;
E-mail: mnp@space.ru
адрес: 119021, Москва, ул. Большая Пироговская, дом 11

Женьшень — многолетнее травянистое растение, род семейства Аралиевые. В основном используется как адаптоген и в качестве общетонизирующего лекарственного средства. В Корее и Китае корень женьшеня также используют в приготовлении пищи. Восточная медицина утверждает, что препараты женьшеня продлевают жизнь и молодость (12). В медицинских целях применяют высушенные корни дикорастущего и культивируемого женьшеня обыкновенного (Panax ginseng). Также применяют корни женьшеня пятилистного (Panax quinqueafolium) и женьшеня ползучего (Panax repens). Женьшень оказывает адаптогенное, метаболическое, биостимулирующее, противорвотное, общетонизирующее действие, стимулирует аппетит (13). Противоопухолевое действие женьшеня факт спорный, однако восточная медицина и некоторые исследователи видят в этом растении большие возможности.

В онкологии возможности женьшеня реализуются в двух направлениях: противоопухолевое и радио-протективное. На животных было показано, что женьшень значительно уменьшает образование опухолей при воздействии канцерогенов (14). Мышам давали раствор экстракта женьшеня (или контрольный раствор – воду без экстракта) и вводили различные канцерогены (DMBA, urethane, FAA, aflatoxin B1). Затем оценивали частоту возникновения опухолей и их распространенность. Оказалось, что в группе животных, получающих экстракт женьшеня, снижалась частота возникновения аденом (легких и печени) и падала степень распространения опухоли. Таким образом, женьшень может предохранять организм от действия сильных канцерогенных веществ.
Другое возможное применение этого растения в онкологической практике – радио-протекция онкологических больных, то есть защита нормальных тканей у больных, получающих облучение. Корейские исследователи обнаружили, что назначение больным препарата из женьшеня (частично очищенный экстракт) помогает легче переносить облучение и нормализует гемопоэз (15). Однако эти факты необходимо проверять дополнительно для уточнения механизмов действия препарата и возможностей по усиления действия.

Утрата памяти одна из главных проблем при старении организма. Поиск средств восстановить способность запоминать информацию – путь к преодолению старости. Может ли в этом помочь женьшень и его компоненты? Группа исследователей под руководством Li Y. (16) работала с искусственно состаренными мышами SAMP8. Эта мыши используются как модель потери памяти при болезни Альцгеймера. Оказалось, что состаренные мыши, получающие ginsenoside (от 100 до 200 мг/кг веса в день) – один из компонентов женьшеня, защищены от потери памяти. В гиппокампе таких мышей активируются сигнальные молекулы, предохраняющие животных от нарушений памяти. Также в этом исследовании ginsenoside проявил антиоксидантные свойства. Таким образом, женьшень и его компоненты могут быть рассмотрены как препараты предотвращающие потерю памяти при старении.

Профессор Чун-Су Ян (Chun-Su Yuan, M.D., Ph.D.) является директором Центра Тан медицинских исследований лечения травами. Его интересы: поиск эффективных лекарственных средств среди трав, клинические исследования новых препаратов, нетрадиционная медицина, исследование действия опиоидов и др. Одним из главных интересов профессора Чун-Су Ян является изучение свойств женьшеня и его производных.

Американский женьшень снижает действие варфарина у здоровых пациентов: рандомизированное, проконтролированное клиническое исследование. Yuan CS, Wei G, Dey L, Karrison T, Nahlik L, Maleckar S, Kasza K, Ang-Lee M, Moss J. American ginseng reduces warfarin's effect in healthy patients: a randomized, controlled Trial. Ann Intern Med. 2004 Jul 6;141(1):23-7.
Антиоксидантное действие ginsenoside Re на кардиомиоциты. Xie JT, Shao ZH, Vanden Hoek TL, Chang WT, Li J, Mehendale S, Wang CZ, Hsu CW, Becker LB, Yin JJ, Yuan CS. Antioxidant effects of ginsenoside Re in cardiomyocytes. Eur J Pharmacol. 2006 Feb 27;532(3):201-7. Epub 2006 Feb 21.
Противоопухолевое действие цисплатина на клетки рака молочной железы MCF-7 не снижается при добавлении Американского женьшеня. Aung HH, Mehendale SR, Wang CZ, Xie JT, McEntee E, Yuan CS: Cisplatin's tumoricidal effect on human breast carcinoma MCF-7 cells was not attenuated by American ginseng. Cancer Chemother Pharmacol 59:369-374, 2007

Главная цель онкологии убить опухолевую клетку, главная цель геронтологии не дать
умереть нормальным клеткам и тканям. Есть ли что-то общее у этих задач? Несколько препаратов с уникальными возможностями описаны в настоящем компасе. Описанные соединения помогают больному избавиться от злокачественных клеток, и при этом в ряде случаев защищают здоровые клетки и предохраняют организм от старения. Учитывая, что онкологические заболевания – это заболевания старости, у такого «смешанного» подхода хорошие перспективы и будущее.