Гормон роста (соматотропин)

Гормон роста (ГР) (соматотропный гормон (СТГ), соматотропин) - белок, вырабатываемый и секретируемый передней долей гипофиза. Это основной гормон гипофиза. Образование и секрецию гормона роста регулирует соматолиберин и соматостатин. Оба этих фактора вырабатываются гипоталамусом. ГР вырабатывается в течение всей жизни. Продукция ГР возрастает в период роста организма, примерно, до 20 лет и затем уменьшается с возрастом со средней скоростью 14% в десятилетие.

ГР стимулирует как линейный рост, так и рост внутренних органов. Вызывает увеличение числа и размеров клеток мышц, печени, тимуса, половых желез, надпочечников и щитовидной железы. Оказывает влияние на метаболизм белков, жиров и углеводов. Угнетает активность протеаз, повышает уровень инсулиноподобных факторов роста 1 и 2 (ИФР1 и 2) в сыворотке крови, стимулирует синтез коллагена в костях, коже, других органах и тканях организма. ГР увеличивает выход глюкозы в печеночные вены, усиливает глюконеогенез, уменьшает поглощение глюкозы на периферии, а также усиливает липолиз (распад жиров), в результате чего в крови повышается концентрация свободных жирных кислот, которые подавляют действие инсулина на мембранный транспорт глюкозы.

ГР стимулирует транспорт аминокислот в мышечные клетки и, кроме того, усиливает синтез белка , причем независимо от влияния на транспорт аминокислот. У людей, получающих ГР, возникает положительный азотный баланс, что отражает общее повышение белкового синтеза и снижение содержания аминокислот и мочевины в плазме и моче. Указанные изменения сопровождаются повышением уровня синтеза РНК и ДНК в отдельных тканях. В этом отношении действие ГР сходно с некоторыми эффектами инсулина.

В плане влияния на углеводный обмен гормон роста является антагонистом инсулина. Гипергликемия, возникающая после введения ГР, - результат сочетания снижения периферической утилизации глюкозы и ее повышенной продукции печенью в процессе глюконеогенеза. Действуя на печень, ГР увеличивает содержание в ней гликогена, вероятно, вследствие активации глюконеогенеза из аминокислот. ГР может вызывать нарушение некоторых стадий гликолиза и тормозить транспорт глюкозы. Торможение распада глюкозы в мышцах может быть также связано с мобилизацией жирных кислот из триацилглицероловых резервов.

Гормон роста оказывает мощное липолитическое действие. Усиливаются процессы липолиза с повышением мобилизации жира из депо, что приводит к быстрому увеличению концентрации свободных жирных кислот в плазме и их окислению в печени. Энергия, образующаяся при повышенном распаде жиров, используется на анаболические процессы в белковом обмене.

На секрецию ГР влияет ряд стимулов (сон, стресс), и она, подобно секреции многих гипофизарных гормонов, носит эпизодический и пульсирующий характер. В течение нескольких минут уровень ГР в плазме может измениться в 10 раз. Один из самых больших пиков отмечается вскоре после засыпания. К другим стимулам относятся стресс (боль, холод, тревога, хирургическое вмешательство), физические упражнения, острая гипогликемия или голодание, белковая пища или аминокислота аргинин. Возможна связь этих и многих других эффекторов с основным физиологическим действием ГР, состоящим в сберегании глюкозы. При стрессе, гипогликемии, во время сна или голодания ГР стимулирует липолиз (поступление жирных кислот) и проникновение в клетки аминокислот, сберегая таким образом глюкозу для метаболизма мозга. На высвобождение ГР оказывает влияние множество агентов, в том числе эстрогены, дофамин, альфа-адренергические соединения, серотонин, опиаты, гормоны кишечника и глюкагон. Точкой приложения действия всех этих факторов является вентромедиальное ядро гипоталамуса, где осуществляется регуляция секреции гормона роста по типу обратной связи. Короткая петля системы включает положительный (стимулирующий) регулятор секреции - соматолиберин - и отрицательный (тормозящий) регулятор - соматостатин.

Рост-стимулирующее действие ГР определяет в первую очередь ИФР1, который образуется в печени. ИФР-1 регулирует секрецию ГР, подавляя высвобождение соматолиберина и стимулируя высвобождение соматостатина. ИФР1, ген которого относится к семейству инсулиноподобных генов, первоначально был известен как "сульфирующий фактор" благодаря своей способности стимулировать включение сульфата в хрящ, позднее его стали называть соматомедин С. По структуре он сходен с проинсулином. В плазме человека обнаруживается еще один родственный пептид - инсулиноподобный фактор роста 2. И ИФР1, и ИФР2 связываются с мембранными рецепторами, однако они могут быть разделены с помощью специфического радиоиммунного анализа. Несмотря на то, что содержание ИФР1 в плазме вдвое меньше содержания ИФР2, именно ИФР1 обнаруживает сходство с эффектами ГР. Лица с дефицитом ИФР1, вырабатывающие ИФР2 в достаточном количестве лишены способности к нормальному росту. Инсулиноподобные факторы роста  не относятся к панкреатическим гормонам, но, тем не менее, близки к инсулину по структуре и функции. Влияние инсулина на рост и деление клеток трудно отделить от аналогичных эффектов со стороны ИФР1 и ИФР2. Действительно, инсулин и инсулиноподобные факторы роста могут взаимодействовать в этом процессе. Инсулин оказывает более сильное влияние на метаболизм, чем инсулиноподобные факторы роста, однако последние сильнее стимулируют рост клеток. Каждый из этих гормонов имеет свой специфический рецептор. Эти гормоны способны в какой-то степени перекрестно связываться с рецепторами, чем, возможно, и объясняется присущая им смешанная биологическая активность.  ИФР1 стимулирует рост хряща и ряд процессов в хрящевой ткани: транспорт аминокислот, синтез РНК, ДНК, белка, хондроитин-сульфата, коллагена. Ростовые факторы проявляют также инсулиноподобную активность: в мышцах - это стимуляция транспорта аминокислот (этот процесс протекает значительно быстрее под влиянием ИФР, чем под влиянием гормона роста) и глюкозы, образование коллагена, синтез белка; в жировой ткани - стимуляция транспорта глюкозы, окисление глюкозы до СО2, включение глюкозы в липиды, подавление липолиза (аналогично механизму действия инсулина). Таким образом, гормон роста осуществляет биологическое действие через образование соматомединов (ИФР1 и ИФР2), которые образуются в печени и других периферических тканях и являются посредниками анаболического, ростового влияния соматотропного гормона. Последние осуществляют свое действие с помощью гормонального, паракринного или аутокринного механизмов.

Молекулы, задействованные в сигнальном пути инсулина, ИФР1 и гормона роста, включающие DAF-2 (DAF-2 у нематод, у других организмов эти рецепторы называются InR), инсулиновый рецептор и их гомологи у млекопитающих, связаны с долголетием  и с инактивацией соответствующих генов, это показано на нематодах, плодовых мушках и мышах. Возможно увеличивающий продолжительность жизни эффект ограничения калорийности питания связан именно со снижением уровня ИФР1. Главными приоритетами в исследованиях регуляции долголетия должны стать:
 - поиск фармакологических модуляторов мутаций генов сигнального пути инсулина, ИФР1 и гормона роста, увеличивающих продолжительность жизни
 - исследования влияния ограничения калорийности питания на этот путь
Этому посвящена недавно вышедшая статья Владимира Николаевича Анисимова.

Как мы уже говорили, ГР не только обеспечивает рост в детстве, но и остается важным и для метаболизма взрослых. Дефицит ГР у взрослых (AGHD)- распространенное явление, поэтому заместительная терапия ГР может улучшить структуру тела, силу, переносимость аэробной нагрузки, и даже настроение. При такой терапии возможны и побочные эффекты, поэтому необходимо найти баланс. В некоторых странах при AGHD применяют заместительную терапию ГР. Падение секреции ГР прогрессирует с возрастом, что является маркером старения, поэтому многие возрастные изменения являются признаками AGHD. Это свидетельствует о том, что замещение ГР, стимуляция ГР соматолиберином, о котором мы говорили ранее, или другая стимуляция выработки ГР принесет пользу- снижение потери мышечной массы и силы, возможность выполнения различных упражнений,а самое главное- независимость и самостоятельность. Тем не менее, многие исследования ГР показали, что эффекты на строения тела такие же, как и при дефиците, функциональные изменения незначительны, кроме того, пожилые пациенты более чувствительны к побочным эффектам. Пока результаты не радуют, и баланс риска и пользы при терапии ГР еще не найден. Этому посвящена статья ученых Hersch EC и Merriam GR из VA Puget Sound Health Care System,Tacoma.

Регуляторные системы-нервная, эндокринная и иммунная- в организме тесно связаны. Ученые из испанского Complutense University под руководством Jesus Tresguerres провели исследование влияния гормона роста (ГР) на лимфоциты старых крыс (статья). Дело в том, что возрастные изменения во взаимодействии нейроэндокринной и иммунной системами почти не изучены. Старение млекопитающих во многом связано с ухудшением иммунного ответа, сильнее всего это затрагивает именно функции лимфоцитов. Также старение происходит и в эндокринной системе, значительно снижается секреция различных гормонов, в том числе гормона роста.
Целью работы было изучение влияния заместительной терапии ГР на функционирование лимфоцитов старых крыс. Лимфоциты из селезенки и лимфатических узлов старых (24 месяца) крыс подвергались воздействию ГР в концентрации 2 мг/кг ежедневно в течение 10 недель. Изучалась их способность к хемотаксису, пролиферативная активность в ответ на специальный стимуляторй (митоген) конканавалин А, секреция интерлейкина 2 (ИЛ-2), а также активность естественных киллеров (NK-клеток).
Было обнаружено снижение, а в некоторых случаях и обратное развитие, возрастных изменений иммунной системы под действием ГР, вплоть до приближения показателей к таковым у молодых крыс (6 месяцев).
Выводы: Т.к. здоровая система является залогом долголетия, заместительная терапия ГР, повышающая параметры иммунной системы и снижающая негативные возрастные изменения, может обеспечить здоровое старение.

Мыши, мутантные по генам различных гормонов, представляют собой замечательную модель для исследований долголетия. Например, гормон роста и инсулино-подобный фактор роста 1 (ИФР1) играют ключевую роль в процессе старения, метаболизме глюкозы, строении тела и защите клеток. Исследования в  различных лабораториях показали отличия в их действии у разных мышей, что может сказываться на продолжительности их жизни.
В Университете Северной Дакоты при участии Анджея Бартке и Холли Браун- Борг была проведена работа с использованием мышей, у которых выключен ген рецептора гормона роста (статья). У этих мышей в результате не синтезировался рецептор ГР, а значит и не запускался сигнальный путь этого гормона. Эти мыши обладали более сильной защитой от оксидативного стресса  и жили гораздо дольше, чем
мыши дикого типа (т.е. с невыключенным геном), что наблюдалось и для
других мутантных по ГР мышей. В ходе этого исследования ученые
проанализировали метаболизм глутатиона и метионина у этих мышей в
сравнении с долгоживущими мышами линии Ames dwarf, традиционным
модельным объектом для геронтологов, а также с мышами дикого типа. Ученые пришли к выводу, что это сигнальный путь, метаболизм глутатиона и метионина и являются факторами, которые определяют сопротивляемость стрессу, а в конечном итоге здоровье и продолжительность жизни.

Остеопороз - это системное заболевание скелета, которое характеризуется потерей общей костной массы, в связи с чем, кости становятся хрупкими и ломаются даже при небольших нагрузках. Чаще всего встречаются переломы шейки бедра или позвоночника, однако бывают переломы и других частей скелета. В основном, остеопороз поражает женщин (особенно после менопаузы) и пожилых людей.

Группа ученых из итальянского University Federico II of Naples под руководством доктора Ammanaria Colao занимается исследованием глюкокортикоид-зависимого остеопороза (GIO)- наиболее распространенной формы вторичного остеопороза (статья).

К факторам возникновения вторичного остеопороза относятся: эндокринные нарушения (чрезмерная активность щитовидной железы, усиление функции коры надпочечников, диабет, снижение функции яичников) (большинство из них чаще всего встречаются именно в пожилом в возрасте); недостаточность питания и дефицит кальция в пище; злоупотребление алкоголем, никотином, кофе (более 5 чашек в день); длительный прием (свыше 4 недель) кортикостероидов, гепарина, антиконвульсантов; генетические факторы; хроническая почечная недостаточность, снижение абсорбции кальция в кишечнике, длительное вынужденное снижение двигательной активности.

Глюкокортикоиды влияют на состояние костной ткани через модуляцию различных компонентов системы ГР-ИФР1. ГР оказывает различные метаболические эффекты на кости, направляемые и управляемые ИФР1. У людей с дефицитом ГР снижена минерализация костей, маркеры костного перерождения, повышен риск переломов в сравнении со здоровыми людьми. Повышение ремоделирования костной ткани может быть достигнуто применением рекомбинантного человеческого ГР (rhGH), который может использоваться мужчинами и женщинами со сниженым перерождением костной ткани и нарушением функции остеобластов из-за избытка глюкокортикоидов. Применение rhGH может привести к похудению и снижению мышечной массы, что снизит риск переломов у больных GIO. Тем не менее, реальная эффективность лечения rhGH и ИФР1 пациентов с GIO и пожилых людей до сих пор обсуждается. Сейчас планируются полномасштабные исследования, которые возможно дадут ответ на вопрос о применении рекомбинантного ГР.

Старение характеризуется прогрессирующим снижением массы и функциональных способностей мышц. Такое состояние, называемое саркопенией, ассоциируется с различными патологическими изменениями, в том числе потерей автономии и смертностью. Саркопения очень широко распространена среди пожилых людей, поэтому очень важно понимание патофизиологии этого процесса. Исследованиями в этой области занимаются в Университете Флориды, в Division of Biology of Aging под руководством проффессора Christiaan Leeuwenburgh. Существуют данные о взаимосвязи между уровнями ГР и ИФР1 в преклонном возрасте и возрастассоциированными изменениями строения и функций тела. Поэтому, возрастное снижение уровней ГР и ИФР1 в плазме крови может вызывать снижение мышечной массы и силы. Доклинические исследования показали, что введение ангиотензина II вызывает значительное снижение массы тела в сочетании со снижением уровня ИФР1 в плазме крови и мышцах. Наоборот, гиперэкспрессия мышце-специфичной изоформы ИФР1 снижает ангиотензин II-индуцированное снижение массы мышц. Кроме того, уровень ИФР1 в плазме снижается при использовании ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), которые применяются многими пожилыми людьми с гипертонией. Эти данные очень важны для понимания и лечения саркопении, которая значительно ухудшает качество жизни пожилых людей (статья).

Старение сопровождается высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, старение характеризуется нарушениями в системе ГР и ИФР1. Эта система воздействует на эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов, а также на функционирование сердца. Одним из признаков клеточного старения в сосудах является снижение количества эндотелиальных прогениторных клеток (EPCs), которые участвуют в репарации и функционировании сосудов. Данные свидетельствуют, что число и способности EPCs восстанавливаются при ГР-зависимом повышении уровня ИФР1 в плазме крови. Модуляция ГР и ИФР может стать основой для терапии и профилактики возрастных изменений в сердечно-сосудистой системе, а в будущем и для восстановительной клеточной терапии. Этим вопросам посвящен обзор ученых Devin JK и Young PP из Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders, University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Кроме того, т.к. ГР влияет на липидный обмен, люди с дефицитом ГР, в том числе и пожилые, страдают ожирением, которое приводит к ожирению и инсулиновой резистентности. Дисбаланс липидов в организме проявляется и в уровне холестерина в плазме крови:  снижается уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП, «хороший холестерин») и повышается уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, «плохой холестерин»).  Результатом этого является атеросклероз, который является основной причиной других сердечно- сосудистых заболеваний- ишемической болезни сердца, в том числе и инфарктов, инсультов.

Из этого следует вывод, что ГР имеет важнейшее значение в возникновении и развитии сердечно-сосудистых заболеваний. А в связи с катастрофической распространенностью этих заболеваний, исследование роли ГР в них должно быть приоритетным.

Сейчас в мире проводится много исследований ГР, его роли в старении, а также перспективам использования заместительной терапии ГР у пожилых людей с дефицитом этого гормона. Самые актуальные темы исследований связаны со скелетом (остеопороз и ремоделирование), мышцами (саркопения), сердечно-сосудистой системой и моче-половой системой.
Большинство исследователей сходятся во мнении, что ,хотя заместительная терапия ГР имеет множество побочных эффектов, ее применение необходимо, но для этого сначала нужно сбалансировать желаемые и побочные эффекты. В перспективе- достижение здорового старения, улучшения качества жизни пожилых людей, а в дальнейшем, возможно, и нахождение средства против старения. Как мы говорили выше, в некоторых странах заместительная терапия уже внедряется в практику.
Для того, чтобы все эти замечательные идеи претворить в жизнь необходимо:
 - детально определить роль и механизм участия ГР в процессе старения
 - детально определить роль ГР в патогенезе возраст- ассоциированных заболеваний
 - исследования на модельных животных точно перенести на людей
 - разработать как можно более безопасную и одновременно эффективную заместительную терапию
 - внедрить эту терапию в клиническую практику и мн. др.

Надеемся, что успехи разработок в этой области приведут к созданию средства против старения.

23 декабря 2008 года