3
30438

Геропротекторы - препараты, замедляющие старение

Препараты, замедляющие старение: достижения, проблемы и направления исследований

на сайте с 26 июня 2008

Общие вопросы медикаментозной геропротекции

Что следует понимать под геропротекцией?
В соответствии с имеющимися данными, под этим названием скрываются по меньшей мере 4 неравнозначных направления исследований:

Увеличение продолжительности жизни

Существуют разные подходы к оценке влияния на продолжительность жизни: учет средней продолжительности жизни всех особей (СПЖ), продолжительности жизни первых 10%, 50 % и последних 10%, максимальной продолжительности жизни и т.д. При сравнении эффектов разных геропротекторов приходится опираться, прежде всего, на показатели СПЖ, так как эти данные представлены наиболее полно.

Достигнуто:
максимальное СПЖ в эксперименте на мышах было получено с помощью антиоксиданта диметиламиноэтанола (Hochshild, 1973) и составило 49%, большинство геропротекторов дает прирост СПЖ 10-20% (Анисимов, 2003).
Выделяют три основных типа замедления старения (Anisimov, 1983):




Влияние трех типов геропротекторов (цветные кривые) на продолжительность жизни животных
и частоту спонтанных опухолей (на врезке).

I - продолжительность жизни всех особей увеличивается, скорость старения не меняется, новообразования развиваются позднее, чем в контрольной группе, но с такой же частотой;

II - скорость старения снижается, частота новообразований уменьшается;

III - продолжительность жизни не меняется, а скорость старения и количество новообразований растет.

tmax - максимальная продолжительность жизни, t50 - время полужизни.

В соответствии с этим, а также с влиянием на опухолевый рост (см. ниже), геропротекторы классифицируют следующим образом (Анисимов, 2003):




Проблемы:
таким образом, увеличить продолжительность жизни животных более, чем в полтора раза пока никому не удавалось; идеальный геропротектор должен полностью предотвращать повышение вероятности смерти с возрастом (кривая смертности должна при этом ложиться параллельно оси времени), чего пока не отмечено ни в одном эксперименте. Правда, некоторые исследователи (Хавинсон) полагают, что увеличение СПЖ в полтора раза и достижение таким образом видового предела продолжительности жизни является в то же время пределом возможностей геропротекции.

Желаемый результат:
получить идеальный геропротектор, т.е., препарат должен полностью предотвращать повышение вероятности смерти с возрастом. Фактически, это будет означать превращение стареющего вида в нестареющий. То, что это возможно, доказывает существование в природе нестареющих видов позвоночных, включая млекопитающих, например, голого копальщика (Heterocephalus glaber) (Buffenstein, 2008). Важно подчеркнуть, что нестарение не означает бессмертия, т.к. от геропротектора даже в идеальном случае нельзя ожидать устранения всевозможных случайных причин смерти.

Борьба с физиологическими признаками старения

Достигнуто:
имеются отрывочные сообщения о замедлении развития возраст-зависимого снижения когнитивной функции, половой активности и продлении циклической эстральной функции у мышей и даже возможность восстановления утраченной с возрастом циклической эстральной функции у крыс и мышей (эпиталамин, мелатонин и метформин).

Систематическое исследование влияния на физиологические признаки старения имеется только для препарата SkQ1, для которого зарегистрирована способность замедлять развитие 20 признаков старения у мышей (Скулачев, 2007; Биохимия…, 2008), в т.ч. продлевать циклическую эстральную функцию, развитие остеопороза, поседение и др.

Проблемы:
к сожалению, до сих пор проделано очень мало исследований в этом направлении. Существует настоятельная необходимость испытания существующих геропротекторов (с которых и следовало бы начать) и поиска новых препаратов, замедляющих развитие физиологических признаков старения. Это очень дорогое направление исследований, т.к. требует весьма трудоемкого контроля массы признаков у подопытных животных и испытания множества веществ. Думается, что адекватной моделью для скрининга таких препаратов является тест на способность сохранять циклическую эстральную функцию у стареющих мышей или даже – на способность восстанавливать утраченную циклическую эстральную функцию.

Желаемый результат:
путем скрининга и последующего детального исследования отобрать препарат, который максимально ингибировал бы физиологические признаки старения (в идеале – полностью, как у нестареющего млекопитающего голого землекопа, у которого функционирование репродуктивной системы остается на одинаковом уровне независимо от возраста).

Геропротекция и злокачественные опухоли


Опухоли являются одной из ведущих причин смерти в пожилом возрасте и в этом отношении использование беспородных мышей как модели старения человеческой популяции является вполне адекватным.
В некоторых работах (выполненных на мышах высокораковых линий, чаще инфицированных вирусом рака молочной железы) геропротекторный эффект приравнивается к антиканцерогенному, что, в общем, неадекватно для человека ни по вкладу опухолей в смертность, ни по этиопатогенезу (вирусная этиология большинства наиболее распространенных опухолей человека не доказана).

Достигнуто:
применение некоторых геропротекторов (бигуаниды, этиталамин, эпиталон, тимоген, вилон) позволило снизить частоту и увеличить латентный период развития новообразований. Часть препаратов снижала только частоту опухолей (леводопа, дифенин, янтарная кислота) или только удлиняло латентный период (2-меркаптоэтиламин, 2-этил-6-метил-3-оксипиридин), а часть не оказывала никакого влияния на латентный период и частоту опухолей (депренил, геровитал). Мелатонин и токоферол увеличивали латентный период новообразований, но также и их частоту.

Проблема:
Вероятно, это одно из самых трудоемких направлений исследований, предсказать развитие которого чрезвычайно трудно, т.к. оно напрямую зависит от наших возможностей управлять опухолевым ростом . Эти подходы включают в себя воздействие на:

А) фазу инициации, что позволяет уменьшить частоту новообразований;

Б) фазу промоции канцерогенеза, что увеличивает латентный период развития опухолей (что продляет срок жизни), но не снижает частоту развития опухолей (Anisimov, 2006).

Наиболее привлекательным кажется первый путь, но его реализация встречает большие затруднения, т.к. трудно предотвратить возникновение случайных ошибок (мутаций) в геноме. Достичь этого можно было бы тремя способами:

1) Усилением антиоксидантной защиты. С этой целью были испытаны разные антиоксидантные средства, однако их применение не оправдало возложенных надежд (Aging:The Theories and potential Therapies, 2005).

2) Повышением активности систем репарации ошибок в ДНК. До настоящего времени этот подход остается совершенно не реализованным и не существует ни одного геропротекторного препарата с таким механизмом действия. Возможно, что поиск активаторов процессов репарации ДНК будет перспективным направлением будущих работ.

3) Активация апоптоза клеток с поврежденной ДНК. Этот подход в настоящее время нереален и кажется бесперспективным, т.к. активация апоптоза и усиление работы его главного регулятора в отношении повреждений генома – гена р53 – в эксперименте вело к резкому сокращению жизни особей, хотя параллельно сильно снижалась и частота опухолей (Donehower, 2002).

Что касается воздействия на фазу промоции опухолей, то для влияния на нее предложено множество разных подходов, однако наиболее современным и перспективным, по нашему мнению, является поиск препаратов, ингибирующих накопление в тканях клеток в состоянии сенесенса. Известно, что клетки с поврежденной ДНК в стареющих тканях отвечают не апоптозом, а переходом в особое состояние, которое и названо сенесенсом. Сами по себе эти клетки не могут быть источником опухолей, но выделяемые ими факторы, как сейчас считают, играют большую роль в возраст-зависимом повышении частоты опухолей, стимулируя пролиферацию малигнизированных клеток (Campisi, 2003). Полный механизм перехода в сенесенс пока не расшифрован, но установлено, что основным в нем является каскад трансактивации генов р53-р21-р16 (Манских, 2007). Воздействие на пренеопластические клетки связано с секрецией ряда цитокинов.
Поиск препаратов, модулирующих цитокиновую активность сенесенсных клеток и каскад р53-р21-р16, как нам кажется, является наиболее перспективным подходом для воздействия на фазу промоции канцерогенеза при старении.

Желаемый результат:
получение препарата, снижающего частоту злокачественных опухолей до казуистической величины (единичных случаев).

Влияние геропротекторов на возраст-зависимые заболевания человека

Проблема:
К сожалению, возраст-зависимая патология лабораторных мышей, за исключением злокачественных опухолей, далеко не соответствует таковой у человека; у грызунов наиболее часто используемых линий и разводок нет таких актуальных для человека «старческих» заболеваний, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2-го типа и др (Percy, Barthold, 2007). До сих пор геропротекторы не испытывались на способность продлевать жизнь животным из линий, на которых генетическими методами воспроизведены модели этих заболеваний человека (за исключением рака). Исключение составляет только SkQ1, для которого показана способность подавлять развитие возрастной патологии сетчатки у крыс OXYS (Биохимия, 2008. - Т.73, N12). Представляется целесообразным скрининг всех перспективных в плане клинического применения геропротекторов (в первую очередь – нейропептидов) на подобных моделях.

Желаемый результат:
отобрать комбинацию препаратов, наиболее эффективную в плане предотвращения развития наибольшего числа возраст-зависимых патологий человека.

Частные аспекты действия геропротекторов

Пептидные биорегуляторы

Классификация

1.Препараты пептидов эпифиза
• пептидные экстракты из ткани эпифиза (эпиталамин)
• синтетические пептиды (эпиталон)

2.Препараты пептидов иммунокомпетентных органов
• Пептидные экстракты тимуса (тималин)
• Синтетические пептиды (тимоген, вилон)
• Пептидные препараты селезенки (спленин)

3. Препараты на основе аминокислот и пептидов-регуляторов нервной системы (дельтаран)

4. Пептидные биорегуляторы других органов
• Биорегулятор поджелудочной железы
• Биорегулятор функции зрения
• Биорегулятор печени.
• Биорегулятор сосудов.
• Биорегулятор сердца.
• Биорегулятор бронхов.
• Биорегулятор мочевого пузыря.
• Биорегулятор яичников.
• Биорегулятор семенников.
• Биорегулятор мозга.
• Биорегулятор хрящей и костной ткани.
• Биорегулятор предстательной железы.
• Биорегулятор легких.
• Биорегулятор почек.
• Биорегулятор желудка.
• Биорегулятор гипоталамуса
• Биорегулятор кроветворения.
• Комплексный биорегулятор - различные сочетания перечисленных препаратов.

Следует заметить, что геропротекторная активность всесторонне изучена в эксперименте только для препаратов первых трех групп.

Достигнуто:
синтетические пептиды эпифиза увеличивают среднюю продолжительность жизни в эксперименте на 25-40% а также снижают частоту опухолей разных локализаций (Хавинсон, 2002, Анисимов, 2000, 2003). Эпиталамин и эпиталон замедляли старение репродуктивной системы, тогда как вилон не оказывал такого действия. Все препараты эпифиза и тимуса замедляли старение иммунной системы, ряд благоприятных эффектов на метаболизм стареющего организма в эксперименте и в клинике (Anisimov at al., 1994, Хавинсон, 2002). Наиболее эффективным препаратом в плане продления жизни оказался эпиталон (максимальное увеличение средней продолжительности жизни (СПЖ) на 42%), менее эффективен эпиталамин (увеличение СПЖ на 11-31%) и еще менее – тимоген и тималин (увеличивал СПЖ на 10 и 28% соответственно). Дельтаран не увеличивал СПЖ, хотя повышал максимальную продолжительность жизни на 19% и эффективно снижал частоту спонтанных опухолей. Похожий эффект был и у вилона, хотя его влияние на максимальную продолжительность жизни значительно ниже (увеличение на 7%).

Проблемы и перспективы:
несмотря на большое число разнообразных работ, точно не установлены мишени и механизмы действия гормонов эпифиза и тимуса. Представляется оправданным:

А) продолжение анализа выделенных разными способами фракций пептидных экстрактов тимуса и эпифиза, исследование их на геропротективную активность

Б) продолжение исследования влияния пептидных биорегуляторов на механизмы экспрессии генов, расшифровка конкретного молекулярного механизма их действия на гены-мишени, установление посредников этих процессов с целью синтеза более эффективных аналогов этих пептидов

В) Исследование влияния пептидов эпифиза на функциональные характеристики APUD-системы (системы одиночных гормонпродуцирующих клеток) как возможной мишени действия препаратов

Г) Изучение влияния эпиталона и эпиталамина на обмен адренергических медиаторов в центральной нервной системе и чувствительность эпифиза к норадренергической стимуляции

Д) Исследование механизма действия дельтарана, в частности, его влияние на окислительные процессы в организме, а также на разнообразные механизмы канцерогенеза, включая экспрессию онкогенов, возраст-зависимое накопление сенесных клеток и способность их к секреции проопухолевых гуморальных факторов

Е) Изучение взаимоотношений между индукцией синтеза антиоксидантных ферментов и мелатонина в геропротекторных эффектах пептидных препаратов эпифиза

Ж) Активные экспериментальные и клинические исследования известных и вновь синтезированных пептидных препаратов на моделях старческих болезней человека (диабет, атеросклероз, гипертония и прочие) у лабораторных животных.

Желаемый результат:
полное выяснение возможностей замедления старения путем влияния на сигнальные внутриклеточные пути и физиологические эффекты пептидных медиаторов эпифиза и тимуса, что позволит подобрать наиболее эффективные препараты, действующие по данному механизму.

Гормональные препараты


Мелатонин

Достигнуто:
геропротекторный эффект мелатонина в эксперименте колеблется от 0 до 20%; препарат оказывал ряд благоприятных эффектов на биомаркеры старения, в том числе замедлял старение репродуктивной системы лабораторных грызунов. Этот препарат также снижал частоту и увеличивал латентный период ряда опухолей у мышей.

Проблемы и перспективы:
геропротекторный эффект мелатонина отличался большим непостоянством и некоторые авторы не смогли обнаружить значимого влияния этого препарата на СПЖ (Анисимов, 2001). Существуют четкие данные, что этот препарат повышает частоту лимфом (опухолей кроветворной системы) и карцином яичка у мышей (Романенко, 1983). В связи с этим, целесообразность клинического применения мелатонина вызывает сомнение, особенно с учетом существования гораздо более эффективного препарата с идентичным спектром эффектов, но не вызывающего опухолей – эпиталона (Анисимов, 2003). Частично механизм канцерогенного эффекта мелатонина расшифрован – обнаружена стимуляция экспрессии гена лейкоза мышей MLLT3, однако необходимо дальнейшее изучение этого аспекта действия мелатонина, а также его геропротективных эффектов:

• Дальнейшее исследование влияния на трансформацию клеток, экспрессию онкогенов, процессы апоптоза и сенесенса

• исследование регулирующего влияния мелатонина на обмен медиаторов и пептидов в ЦНС, изучение влияния на секрецию гормонов (прежде всего APUD-системой), влияние на экспрессию теломеразы и длину теломер, продукцию свободных радикалов в митохондриях и их дальнейшую судьбу в клетке.

• Исследование роли в организме экстраэпифизарного мелатонина

Желаемый результат:
выяснение механизма канцерогенного действия мелатонина и причины отсутствия такового у эпиталамина, что позволит лучше понять механизм действия последнего и решить вопрос о месте мелатонина как геропротектора в клинической практике. Выяснение механизма геропротекторных эффектов мелатонина также даст ценную информацию для понимания роли эпифиза и его факторов, в том числе пептидов, в замедлении старения.


Гормон роста


Достигнуто
:
показано тормозящее влияние гормона роста на возрастную инволюцию тимуса (значительное уменьшение функциональности) и ряд благоприятных эффектов в клинике при кратковременном применении.

Проблемы и перспективы:
применение гормона роста в клинике сопровождалось развитием ряда побочных эффектов, таких, как гинекомастия и карпальный туннельный синдром (Holloway at al., 1994). В эксперименте препарат повышал частоту новообразований у животных, равно как и генетические модификации, сопровождавшиеся гиперпродукцией гормона роста. Напротив, гипофизэктомия или генетические модификации продукции фактора роста или его рецептора сопровождались увеличением продолжительности жизни животных (Анисимов, 2003). Показано, что одним из звеньев регуляторного пути гормона роста является влияние на продукцияю инсулин-подобного фактора роста-1 (IGF-1). Возможно, имеет смысл разработка антагониста этого фактора и испытание его геропротекторных свойств, поскольку на мышах с неполным выключением гена IGF-1 отмечено увеличение продолжительности жизни на 33% без побочных эффектов полного нокаута гормона роста (снижение фертильности, физической активности, карликовость) (Holzenberger et al., 2003).

Желаемый результат:
выяснить возможности влияния на старение путем воздействия на рецепторы IGF-1.


Гормоны надпочечников

Достигнуто:
кортикостероиды продляли жизнь мышам короткоживущих линий (на 10%), не действуя на долгоживущие. Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) обладал антиатерогенным, антидиабетическим и антиаутоиммунным действием, повышал СПЖ мышей на 17% и подавлял развитие опухолей некоторых тканей.

Проблемы и перспективы:
ДГЭА показал в эксперименте гепатоканцерогенные свойства и способность стимулировать канцерогенез, вызванный дигидроксиди-n-пропилнитрозамином у крыс (Rao, 1997). Механизм его канцерогенного действия неясен. Препарат, очевидно, найдет применение в гериатрической клинике как средство заместительной терапии (показано снижение эндогенного ДГЭА с возрастом), однако, вряд ли на него стоит рассчитывать как на средство радикального увеличения продолжительности жизни.


Половые гормоны


Достигнуто:
применение низких доз некоторых половых гормонов и их комбинаций (контрацептивных средств), таких, как хлортрианизен, премарин, эновид заметно снижало частоту возникновения опухолей и увеличивало продолжительность жизни животных.

Проблемы и перспективы:
параллельно со снижением опухолей одних локализаций (рак молочной железы) некоторые препараты (эновид) повышали частоту других новообразований (опухоли гипофиза) (Heston, 1976). Средства этой группы могут иметь значение для гериатрии, однако, вряд ли на него стоит рассчитывать в смысле радикального увеличения продолжительности жизни.


Прочие гормоны

В литературе сообщалось, что неонатальное введение гормона щитовидной железы продляло СПЖ мышей на 4 месяца (Ooka, Shinkai, 1986). У мышей развивался умеренный гипотериоз, но данные о частоте опухолей при этом не сообщались. Дать оценку этому пути вмешательства в процесс старения будет возможно только при полноценном исследовании геропротекторных свойств тироксина, включая анализ патоморфологических изменений у экспериментальных животных.

Антиоксиданты

Классификация

1.Антирадикальные средства ("скэвинджеры" - от англ. "scavengers" - мусорщики):
1.1. Эндогенные соединения: a-токоферол (витамин Е), кислота аскорбиновая (витамин С), ретинол (витамин А), b-каротин (провитамин А), убихинон (убинон).
1.2. Синтетические препараты:
1.2.1 Нетаргетированные антиоксиданты-«скэвенджеры»: ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол), диметилсульфоксид (димексид), олифен (гипоксен).
1.2.2 Антиоксиданты-«скэвенджеры», таргетированные на митохондрии: SkQ, MitoQ.

2. Антиоксидантные ферменты и их активаторы: супероксиддисмутаза (эрисод, орготеин), натрия селенит.

3. Блокаторы образования свободных радикалов: аллопуринол (милурит), антигипоксанты.

Достигнуто:
в эксперименте испытан ряд препаратов-антиоксидантов - эпигид, витамины С и Е, 2-меркаптоэтанол, 2-меркаптоэтаноламин, диметиламиноэтанол, селенит натрия, центрофеноксин, бутил-гидрокситолуол, этоксихин и др. (т.е. препараты-«скэвенджеры» и мембраностабилизаторы).
Максимальный геропротекторный эффект в эксперименте на мышах продемонстрировал диметиламиноэтанол, который увеличивал СПЖ на 49%. Эффект других антиоксидантов, как правило, был существенно ниже и не всегда воспроизводился. Основным эффектом антиоксидантов на развитие опухолей было удлинение латентного периода без изменения частоты новообразований, хотя некоторые (например, гидроксиламина гидрохлорид), влияли и на частоту опухолей. Кроме того, оказалось, что отдельные антиоксиданты способны увеличивать частоту злокачественных опухолей (селенит натрия, витамин Е), а такой эндогенный антиоксидант, как коэнзим Q, в разных опытах по-разному влиял на выживаемость животных. Ни для одного антиоксиданта, за исключением витамина Е, не показана эффективность применения против старения у человека.
Несколько особняком стоят данные относительно антиоксидантов нового поколения, таргетированных на митохондрии – SkQ и MitoQ. Более эффективный из них SkQ, хотя и не обеспечил продления СПЖ, выходящего за пределы 50%, однако он очень эффективно влиял на физиологические маркеры старения и предотвращал развитие ряда старческих болезней (Биохимия…, 2008).

Проблемы и перспективы:
Как это ни странно, механизм геропротекторного эффекта антиоксидантов до сих пор остается нерасшифрованным. В химическом отношении представляет интерес сравнительное изучение антиокислительных свойств антиоксидантов с целью поиска наиболее эффективного из них. Неясен также вопрос, на каком этапе генерации перекиси действуют те или иные антиоксиданты и защита каких структур клетки антиоксидантами имеет наибольшее значение для геропротекторного действия. Вообще, вклад антиоскидантной активности в геропротекторные эффекты остается открытым вопросом. Кроме того, в настоящее время очевидно, что антиоксиданты вмешиваются в разные сигналинговые процессы в клетке и в организме, в частности, повышают экспрессию р53, трансформирующего фактора роста-бета, синтез клетками дифференцировочных маркеров, а также снижают потребление пищи и оказывают влияние на процессы гормональной регуляции в организме. В связи с этим представляется целесообразным исследование антиоксидантов, особенно митохондриально-направленных, в следующих аспектах:

1. Влияние на канцерогенез, вызванный различными агентами, исследование синергизма и антагонизма с другими препаратами этой группы и геропротекторов иного механизма действия.

2. Исследование действия антиоксидантов in vivo и in vitro на механизмы апоптоза и клеточного сенесенса, дифференцировки клеток и продукцию ими цитокинов, собственных антиоксидантных ферментов, влияние на повреждения митохондриальной и ядерной ДНК и отдельных ключевых генов антистарения, теломер, мембранных структур клетки.

3. Выяснение влияния антиоксидантов на гормональную регуляцию, особенно на функциональную активность эпифиза и гипоталамо-гипофизарной системы.

4. Изучение влияния антиоксидантов на возрастные параметры иммунной системы, в частности, на инволюцию тимуса, число наивных Т-лимфоцитов, аутореактивных клонов, на тонкие изменения в составе субпопуляций лимфоцитов крови и иммунокомпетентных органов.

5. Изучение влияния антиоксидантов на модели различных старческих болезней – атеросклероза, диабета, ретинопатии, остеопороза и проч. и определение сферы их клинического применения (прежде всего это касается SkQ).

6. Сравнительное исследование влияния антиоксидантов на экспрессию генов, выявление наиболее важных генных паттернов для проявления их геропротекторных эффектов.

Желаемый результат:

1. Расшифровка истинного механизма влияния антиоксидантов на процессы старения и выработка подходов к разработке наиболее эффективных из них

2. Определение возможностей клинического применения митохондриальных антиоксидантов как препаратов против старения

Иммуномодуляторы

К этой группе геропротекторов относят разнообразные препараты – пептиды тимуса, вакцину БЦЖ, левамизол и некоторые другие. Перспективными среди них являются пептидные препараты тимуса, о которых подробнее сказано в разделе Пептидные биорегуляторы. Только с фундаментальным прогрессом иммунологии старения может быть поставлен вопрос о разработке новых способов модуляции иммунитета с помощью цитокинов и моноклональных антител, пока же делать такие попытки представляется преждевременным.

Антидиабетические бигуаниды

метформин, фенформин, буформин

Достигнуто:
буформин увеличивал СПЖ крыс на 9%, а мышей – на 24%, четырехкратно снижал частоту опухолей и удлинял их латентный период. Кроме того, он резко замедлял старение репродуктивной системы у крыс. В то же время, испытание в эксперименте антидиабетических препаратов другой группы – производных сульфонилмочевины – не обнаружило у них геропротекторных свойств (Fredrickson, 1977).

Проблемы и перспективы:
бигуаниды считаются одной из самых перспективных для клинического применения групп геропротекторов. В настоящее время их применяют для коррекции нарушений обмена у онкологических больных (Dilman, 1994) ; кажется оправданным провести клинические испытания этих препаратов на широкой группе геронтологических пациентов с мониторированием биохимических маркеров старения и влияния на развития старческой патологии. Не вполне ясны механизмы реализации геропротекторных эффектов этих препаратов, т.к. во-первых, другие сахароснижающие препараты (толбутамид) не оказывали геропротекторного эффекта, а во-вторых, механизм сaloric restriction в настоящее время представляется иным, чем простое ограничение углеводов (Oxidative Stress in Aging, 2008). Конкретные направления исследования механизмов геропротекторного действия бигуанидов совпадают с таковыми для антиоксидантов.

Желаемый результат:

1. Расшифровка истинного механизма влияния бигуанидов на процессы старения и выработка подходов к разработке наиболее эффективных из них

2. Определение возможностей клинического применения бигуанидов как препаратов против старения

Нейротропные препараты

Достигнуто:
наибольший эффект на СПЖ мышей оказывал L-ДОФА, который продлял ее на 28%. У старых животных (крыс) депренил существенно улучшал показатели нервной деятельности и восстанавливал репродуктивную функцию, увеличивал среднюю продолжительность жизни старых животных. Хороший результат на увеличение продолжительности жизни мышей показал также дифенин. Некоторый эффект на старение, в том числе и в клинических исследованиях, показал геровитал (прокаин) (Коркушко и др., 2002).

Проблемы и перспективы:
Данные по L-ДОФА противоречивы, в некоторых опытах он не продлял СПЖ, а увеличивал только максимальную продолжительность жизни (Dilman, Anisimov, 1980). Применение депренила у животных начиная с молодого возраста увеличивало смертность (Анисимов, 2003). Применение дифенина вряд ли перспективно, т.к. он по данным МАИР отнесен к веществам, канцерогенным для человека (IARC Monographs, 1987). Кроме того, этот препарат не оказал влияния на СПЖ крыс (Anisimov, 1998), что также вызывает сомнения в перспективах применения дифенина как геропротектора.

Наиболее оправданным направлением исследований является изучение влияния депренила на развитие старческой патологии у грызунов (сенильная нефропатия, кардиомиопатия, облысение, амилоидоз и др.), а также на модели старческих болезней человека (атеросклероз, гипертония, диабет). Весьма существенным представляется сравнительное исследование комплекса морфологических (патоморфологических), биохимических (состояние всех видов обмена) и транскрипционных эффектов (влияние на экспрессию генов) у старых и молодых животных, получающих депренил с целью выяснения его парадоксального влияния на возрастную смертность. Эти данные будут также полезны для решения первой задачи, т.е., для определения перспектив клинического применения депренила.
Механизм действия геровитала до сих пор неясен (Анисимов, 2003). Представляется оправданным изучение его влияния на обмен медиаторов в ЦНС, поскольку установлена его способность влиять на активность фермента монооксидазы в головном мозге и сравнение его механизма действия с известными нейротропными препаратами.

Желаемый результат:

1. Выяснить конкретный спектр старческих болезней и физиологических изменений, развитие которых замедляет депренил с целью проведения в последующем клинических испытаний препарата.

2. Установить конкретный механизм действия геровитала и роль его как блокатора монооксидазы в замедлении старения.

Прочие средства


• Энтеросорбенты (аквален, угольный сорбент) (12%)
• Блокаторы перекрестных сшивок (ЭДТА, бета-аминопроприонитрил) (18-35%)
• Адаптогены (экстракт корня женшеня, элеутерококка, гинго билоба) (21%)
• Ингибиторы синтеза белка (оливомицин, фторурацил, леупетин) (7%)
• Радиоактивные препараты (окись трития) (12,5%)
• Янтарная кислота (нейронол, янтарнокислый натрий) (12%)
• Полиадениловая кислота (влияние на признаки старения)
(в скобках указано максимально достигнутое этими препаратами увеличение СПЖ – Анисимов, 2003; Anisimov, 2006)

По большинству этих препаратам имеются единичные работы, показавшие их способность в разной степени влиять на продолжительность жизни и частоту опухолей. Часть препаратов оказывала неоднозначный или непостоянный эффект (полиадениловая кислота, ЭДТА, адаптогены), некоторые повышали частоту злокачественных опухолей (оксид трития, ингибиторы синтеза белка, ЭДТА). Для выяснения возможности использования этих препаратов как геропротекторов (наиболее перспективны энтеросорбенты, адаптогены и производные янтарной кислоты) необходимо широкое и всестороннее исследование, начиная от простого повторения опытов по влиянию на продолжительность жизни на достаточном числе животных по крайней мере двух видов (мышей и крыс) с тщательным патоморфологическим и гистологическим исследованием павших животных и кончая изучением спектра генов, на экспрессию которых влияют эти препараты.

Перспективные пути, пока не получившие реализации

1. Поиск миметиков Caloric restriction.
Попытки использовать эффекты ограничения питания для замедления были предприняты неоднократно – для этого предлагалось применять анорексанты и антидиабетические препараты – бигуаниды. Однако было выяснено, что механизм геропротекторного эффекта бигуанидов неидентичен caloric restriction, поскольку, во-первых, другие антидиабетические средства – производные сульфанилмочевины – не оказывали влияние на старение, а во-вторых, сейчас накоплено много данных, что эффекты ограничения питания связаны с дефицитом белков и аминокислот, и даже конкретнее – с дефицитом метионина, а не липидов и углеводов (Oxidative Stress in Aging, 2008). Анорексанты представляются слишком грубыми средствами для такого воздействия, а применение 2-дезоксиглюкозы показало в эксперименте множество побочных эффектов (Анисимов, 2007). Только дальнейшие фундаментальные и разнонаправленные исследования могут подсказать путь решения этой проблемы.

2. Воздействия на процесс укорочение теломер.
Из всех геропротекторов пока только для эпиталона показана способность активировать теломеразную активность (Хавинсон и соавт., 2003). Хотя до сих пор роль укорочения теломер при старении остается спорной, скрининг активаторов теломеразы и их испытание в качестве геропротекторов представляется интересным. Возможным препятствием этого пути может быть промоторное влияние препаратов на спонтанный канцерогенез, хотя ряд данных делает такую возможность маловероятной (Harley, 2002).

3. Направленная активация процессов репарации ДНК и удаления (а также модуляция секреторной активности) сенесных клеток.
Этот подход пока остается совершенно не разработанным и не реализованным (см. раздел 1.3).

4. Воздействие на ген р66Shc.
Мыши с нокаутом этого гена жили значительно дольше исходного дикого генотипа (Анисимов, 2003). Модуляция экспрессии этого гена – еще один совершенно неразработанный путь геропротекции.
5. Воздействие на сигналинг инсулин-подобного фактора роста.

Комментарии

20 октября 2009 в 19:45
 
Эпиталон конечно же хорошо применять для увеличения продолжительности жизни, но он нигде не продаётся, так что практически дальше клинических испытаний этот препарат не шагнул. А вот про пептид карнозин ничего не сказано, хотя есть мнения об увеличения продолжительности жизни благодаря ему на 20%.
14 апреля 2011 в 23:38
 
а ЦИТАМИНЫ-биодобавки имеют какое-то отношение к ГЕРОПРОТЕКТОРАМ?
30 октября 2011 в 11:52
 
геропротекторам, купить где можно...
23 февраля 2014 в 17:17
 
Для замедления старения можно так же использовать активатор теломеразы ТА-65. Он несколько лет продается в Америке и в прошлом году появился в аптеках России. Моя подруга (она на 12 лет старше меня) пользуется этим комплексом уже 2 года и в полном восторге от него. Охотно ей верю, потому что по работоспособности, жизнерадостности она дает мне фору. Я уже и сама подумываю начать принимать активатор теломеразы, тем более что у меня проблемы со зрением, а ТА-65 способен его улучшить. Сейчас об этом комплексе немало информации, поизучайте.

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter