5
22771

ДНК и старение. Ажуб Газиев (Azhub Gaziev)

Компас является разделом проекта о ученых, работающих в науках о "живых системах". Их деятельность определяет будущее.

на сайте с 12 мая 2008
Молекулу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) называют самой удивительной из известных молекул. Информация, необходимая для функционирования организма зашифрована в ней виде генетического кода. Руководствуясь ею, ДНК управляет деятельностью всех клеток, органов и тканей.

Приблизительно каждые 9 секунд нить ДНК повреждается в процессе химических реакций, и так до 10 тысяч раз в день. Каждое из повреждений быстро ликвидируется, если клетке, в которой оно произошло, не предназначено погибнуть.
Накопление с возрастом таких "поломок" и вызванных ими мутаций является определяющим фактором развития возрастной патологии и старения человеческого организма.

Ученый Леонард Хейфлик (Leonard Hayflick) написал об этом так: «Потеря точной или надежной (контролирующей) информации происходит из-за накопления случайных воздействий, повреждающих жизненно важные молекулы ДНК, РНК и белков. Когда достигается пороговая величина такого рода „поражений", „повреждений", „погрешностей" или „ошибок", нормальные биологические процессы прекращаются и возрастные изменения становятся очевидными. Истинная природа ущерба, наносимого жизненно важным молекулам, пока неизвестна, но известен сам факт его проявления».

Над изучением "истинной природы ущерба" сегодня работают многие талантливые исследователи. В их числе профессор Ажуб Газиев.
АЖУБ ИБРАГИМОВИЧ ГАЗИЕВ - доктор биологических наук, профессор,
главный научный сотрудник Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН
(Пущино).

Президент Радиобиологического общества РАН,
член РАЕН.







Научные интересы: изучение механизмов клеточных систем защиты и сохранения генома, повреждения и репарации ДНК, радиационно-индуцированной нестабильности генома и антимутагенеза.

Автор более 200 научных работ.

Интервью Ажуба Газиева

Вопросы_Елена Ветрова
Пущино-Калининград
январь, 2009 год




Ажуб Ибрагимович, почему Вы стали изучать ДНК, процессы ее повреждения и восстановления, клеточные механизмы защиты?


В начале своей научной деятельности я занимался анализом свободных радикалов в клетках тканей различных организмов,

Атака свободных радикалов  http://it-day.ru/article/archives/39


регистрируя их количество методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР). Однако то, что я регистрировал, было не только «агрессивными радикалами», но и всевозможными соединениями, которые обладали парамагнитными свойствами.

Например, волосы блондинок давали слабый сигнал ЭПР, а сигнал от волос брюнетки был в сотни раз мощнее. Это было обусловлено количественным содержанием в волосах брюнеток пигмента меланина, сложного вещества коричневого или черного цвета, образующего с белками комплексы в виде гранул - меланопротеиды.
За счет переноса заряда оно обладает парамагнитными свойствами и обеспечивает защиту белков от повреждающего действия радикалов и, конечно, ультрафиолетового излучения. Теперь известно, что меланин (не путать с мелатонином и меламином) является антирадикальным и антимутагенным соединением.


Седина, один из биомаркеров старения, тоже результат множественных повреждений в структуре ДНК?


Хорошо известно, что меланины (эумеланин, феомеланин) образуются в специализированных клетках, называемых меланоцитами, это целый каскад биохимических реакций, протекающих под контролем различных внутренних факторов. Меланин необходим не только для наших волос, кожи, глаз, внутреннего уха, но и для нервных клеток. Дифференциация и функционирование меланоцитов регулируется также множеством молекулярных процессов. Синтезированный из меланоцитов в меланосомах, меланин поступает в другие специализированные клетки - в кератиноциты кожи, с которым связаны волосяные фолликулы, содержащие сосочки роста волос, способствующие внедрению в них меланина.

Не думаю, что седина, наблюдаемая у многих молодых и старых людей, результат множественных повреждений в структуре ДНК. Локальные пучки седых волос можно наблюдать при разрушении меланоцитов кожи в результате травмы. При гетерозиготных мутациях в одном из генов, контролирующих мелоногенез, происходит нарушение этого процесса. Но вряд ли можно полагать, что «нормальная» или равномерная седина волос, характерная для большинства людей пожилого возраста, связана с нарушением синтеза меланинов во всех меланоцитах. Ведь с возрастом у человека цвет кожного покрова или степень получаемого загара (также зависящие от меланогенеза) существенно не меняется.

В популярной же литературе (и в базах данных Интернета) преобладает мнение о том, что седина волос - это нарушение синтеза меланина в меланоцитах с возрастом организма. В молекулярно-генетических экспериментах на мышах (дефектных по генам, контролирующим меланогенез), многократно установлено, что у них теряется цвет волос (шерсти) – они становятся белыми (седыми).
Однако, эти данные неправомерно экстраполировать на седину у человека, так как, как я уже сказал, в коже у него продолжается нормальный синтез меланина.

Известно, что синдром Ваарденбурга-2 ( Waardenburg syndrome) связан с мутациями в меланоцитах, но он не относится к прогероидным синдромам.

Поэтому, хотя, и получено большое количество данных о регуляции синтеза меланина, но сведения о регуляции его доставки в луковицы растущих волос - не достаточны и противоречивы. Типичная или общая седина, скорее всего, результат нарушения механизмов доставки меланинов в сосочки роста волос.
Так вот, увлечение свободными радикалами и антирадикалами привело меня к исследованиям их количественных соотношений в живых системах.
Известно, что разные виды организмов одного семейства имеют различную радиочувствительность. Я предполагал, что радиорезистентные виды организмов должны обладать высокой антирадикальной защитой. Начал их сопоставлять и в процессе поиска обнаружил у двух объектов чрезвычайно высокую радиоустойчивость и антирадикальную активность.


И какие это были объекты ?
клевер  луговой  http://www.photosight.ru Это были проросшие семена клевера (семейство бобовых), которые выживали при дозе облучения в 4000 Гр,
бактерия Deinococcus radiodurans  www.scifun.ed.ac.uk а из бактерий - Micrococcus radiodurans (сейчас ее называют Deinococcus radiodurans), что с латинского переводится - «устойчивая к излучению». Они выживали при дозе в 17 000 Гр.

Для сравнения отмечу, что клетки человека погибают при дозе около 3 Гр.
Этот экстремально радиоустойчивый штамм D. Radiodurans был впервые выделен группой Артура Андерсона ( Arthur W. Anderson/ США) в 1956 году из испорченных мясных консервов, подвергавшихся стерилизации облучением. Поэтому во многих лабораториях начали изучать механизмы радиорезистентности этих бактерий.

Поскольку я со своими коллегами занимался выяснением антирадикальных и радиозащитных свойств различных клеточных компонентов D. Radiodurans,
Сенная палочка   www.dailytech.com/.../article6262c.htm то мы проверяли, получаемые нами, белковые и низкомолекулярные фракции на способность снижать радиационные повреждения ДНК другого микроорганизма - почвенной бактерии -Bacillus subtilis (Сенная палочка).
Эти повреждения в ДНК определялились по ее трансформирующей активности, после введения в реципиентные (принимающие) клетки.

Мы стали обнаруживать, что одни белковые группы из D. Radiodurans способны снижать повреждения ДНК (они обладали радиопротекторными, антирадикальными свойствами), а другие частично восстанавливали активность ДНК, после ее облучения. Эти же фракции восстанавливали ДНК, содержащую однонитевые разрывы, вызванные ферментом ДНК-азой.

Мы начали совершенствовать свою реакционную смесь по восстановлению трансформирующей активности ДНК Bacillus subtilis, добавляя в нее, кроме фракций из клеток D. Radiodurans, различные нуклеотиды и предшественники синтеза ДНК.

Наша группа настолько увлеклась этими экспериментами, что забыла про свою основную задачу - изучение антирадикальной активности.
Вот так «стихийно» мы оказались вовлеченными в другую область исследований - в выяснение возможных путей ремонта поврежденной ДНК in vitro различными комбинациями ферментов метаболизма ДНК, то есть, серьёзно занялись репарацией ДНК.

В общем, меня втянули в эту проблему клетки D. Radiodurans, обладающие мощнейшей защитной и восстановительной системой.
Deinococcus Radiodurans – удивительная бактерия, обладающая фантастической выживаемостью. В экспериментах она выживала не только при повышенных дозах радиации, но в полном вакууме и в соляной кислоте.
Как ей удается восстанавливать разрушенные хромосомы?
Как Вы относитесь к предположению сотрудников Физико-технического института им. А. Ф. Иоффе, о ее внеземном происхождении?



Клетки D. radiodurans обладают высокой радиорезистентностью и могут долго выдерживать засушливые условия среды. У этих бактерий наблюдается сильная положительная корреляция между резистентностью к атомной радиации и выживаемостью после высыхания.

А что касается кислоты, то здесь все зависит от ее концентрации. Существуют бактерии, которые хорошо чувствуют себя только в кислой среде (рН около 1,0) – она для них нормальная, но они не обладают высокой радиоустойчивостью (например, ацидофилл Helicobacter pylori из желудка человека).

Но D. radiodurans не относится группе ацидофиллов. Ее высокая выживаемость обусловлена несколькими особенностями: она имеют большой запас копий геномов (от 4 до 10) и жесткую организацию их упаковки. Копии ДНК, связанные с белками и мембранными структурами, образуют тороидальную форму (в виде бублика). В этих высоко резистентных клетках и происходит репарация огромного количества повреждений ДНК.

Тороидальная организация укладки ДНК обеспечивает процесс активной репарации множества двунитевых разрывов (ДР) ДНК с минимальными ошибками, используя механизмы негомологичного связывания концов. Репарация же разрывов гомологичной рекомбинацией в этих, жестко компактизированных структурах, невозможна или неэффективна.

D. Radiodurans, в сравнении с другими, менее радиорезистентными бактериями, также способны накапливать необычайно высокий уровень ионов марганца и содержат в низкой концентрации ионы железа. Ионы марганца связываются с белками и способствуют их защите от окислительного стресса. Оболочки и мембраны этих бактерий связаны с молекулярными слоями каротиноидов (радиопротектор дейноксантин) – перехватчиками свободных радикалов.

Теперь о предположении сотрудников Физико-технического института им. А. Ф. Иоффе... Такие идеи существуют давно, что мы все (а не только бактерии!), являемся детьми вовсе не Адама и Евы, а родственниками всевозможных бактериальных спор или вирусов, прилетевших на Землю из космоса. Как говорил Аркадий Исаакович Райкин, «могет быть, могет быть, могет быть» :)
В что нового узнали ученые, скажем, за последние десять лет, о клеточных системах защиты? Нашли ли эти знания прикладное значение?
рис.  с сайта: http://www.gazeta.ru/science/2008/10/24_a_2864290.shtml С проблемой клеточных систем защиты связан ряд направлений исследований. Если рассматривать этот вопрос в контексте повреждения и репарации ДНК, я бы отметил серьезные успехи в изучении общих молекулярных механизмов клеточного (защитного) ответа, в изучении индукции системы контроля точек клеточного цикла (checkpoint) и механизмов восстановления двунитевых разрывов ДНК.

На полученные знания в определенной степени опираются исследования по профилактике онкозаболеваний (эта целая программа), по радио-химиотерапии рака ( в раковых клетках репарацию ДНК необходимо подавлять).

На эти же фундаментальные знания опираются работы по активации систем репарации ДНК путем введения в организм гомологичных, то есть подобных, модифицированных фрагментов ДНК, олигонуклеотидов или цитокинов.
Как связаны между собой репарация ДНК и старение живых систем?
После открытия Джеймсом Уотсоном (James Dewey Watson) и  Фрэнсисом Криком (Francis Crick) структуры ДНК, полагали, что эта главная молекула жизни является самой надежной и стабильной. Стабильность ее подтверждалась структурой двойной спирали, а надежность - наличием дублирующих копий этой молекулы в клетках.

Строение ДНК


ДНК  http://images.google.ru/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/46/DNA_Repair.jpg/300px-DNA_Repair.jpg&imgrefurl=http://ru.wikipedia.org/wiki/%25D0%2594%25D0%259D%25D0%259A&usg=__BvveC_kpyt_7d_aHqJlw7DKx9t4=&h=385&w=300&sz=24&hl=ru&start=16&um=1&tbnid=ww-AGPKkK3ibyM:&tbnh=123&tbnw=96&prev=/images%3Fq%3D%25D0%259F%25D0%25BE%25D0%25B2%25D1%2580%25D0%25B5%25D0%25B6%25D0%25B4%25D0%25B5%25D0%25BD%25D0%25BD%25D0%25B0%25D1%258F%2B%25D0%2594%25D0%259D%25D0%259A%26um%3D1%26hl%3Dru%26lr%3D%26newwindow%3D1%26sa%3DN Однако, через несколько лет, стало выясняться, что ДНК в клетке не очень-то стабильна и подвержена существенным изменениям и разрушениям. В ней постоянно возникают многочисленные, разнообразные и порой смертельные поломки. В таких условиях способны выжить лишь организмы, обеспеченные системами защиты и восстановления от повреждений.

Эти системы репарации ДНК можно рассматривать как важнейшие средства поддержки эволюции и естественного отбора живых организмов.

В настоящее время не вызывает сомнений, что: старение, прогероидные синдромы, развитие различных патологий, в том числе - рака, продолжительность жизни, безусловно, связаны с повреждениями и недостаточной репарацией ДНК (ядерной и митохондриальной).


В исследованиях установлено, что каждый день в ДНК человека,
которая размером 3,4 х 1000 000 000 пар нуклеотидов,
возникают от 50000 до 100000 участков, потерявших основания
(так называемых АП-сайтов),
около 50000 - однонитевых разрывов,
более 8000 - окисленных и алкилированных оснований,
и еще около 100 - сложных повреждений в совокупности (двунитевые разрывы, межмолекулярные ковалентные сшивки ДНК-ДНК и ДНК-белок).

От чего происходит такое количество повреждений?
Эти повреждения обусловлены внутриклеточными метаболическими процессами, регулируемыми генами, расположенными в самой ДНК.
Восстановление поврежденной ДНК   http://ru.wikipedia.org/wiki/DNA Большинство эндогенных (внутренних) повреждений связано с воздействием на ДНК токсических продуктов, возникающих в процессе дыхания при температуре 36.6 градусов по Цельсию. Значительная часть вдыхаемого нами кислорода необходима для синтеза АТФ в митохондриях, но в качестве побочной продукции возникают и активные формы кислорода (АФК). Эти АФК могут окислять все молекулы, с которыми они взаимодействуют, при этом происходит повреждение ДНК, белков, липидов, РНК  и других компонентов. Окисленные липиды также могут взаимодействовать с ДНК, вызвая дополнительные поломки.

На рис. Фермент ДНК-лигаза I (кольцеобразная структура, состоящая из нескольких одинаковых молекул белка, показанных разными цветами), лигирующая (соединяющая) повреждённую цепь ДНК.
Поврежденные молекулы белков, липидов и РНК могут быть удалены из клеток, а их место займут вновь синтезированные молекулы. А вот молекул ДНК в клетке находится всего 1-2 копии, и их не выбросишь, не заменишь новыми - их приходиться ремонтировать на месте.

Температура нашего тела также способствует нестабильности ДНК, она вызывает отщепление оснований и гидролитическое дезаминирование пиримидинов.

Другими внутренними повреждающими агентами являются алкиляторы, наиболее значимый из них - S-аденозилметионин. Этот донор метильной группы обеспечивает физиологическое ферментативное метилирование ДНК ииграет роль в регуляции экспрессии гена.

Кроме того, алкилирующими модификаторами оснований ДНК являются: бетаин, холин и прочие.

В делящихся клетках в процессе репликации ДНК во вновь синтезируемой цепи тоже возникают ошибки. Правда, с помощью системы репарации неспаренных оснований количество этих ошибок удается снизить в 100 -1000 раз.

Таким образом, ДНК в клетке подвержена массированным атакам повреждающих факторов и спонтанному (естественному) мутагенезу.

Репликация ДНК  http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A4%D1%80%D0%B0%D0%B3%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D1%82_%D0%9E%D0%BA%D0%B0%D0%B7%D0%B0%D0%BA%D0%B8


На рис. схематическое изображение процесса репликации. Показаны: запаздывающая нить, лидирующая нить, ДНК полимераза (Polα), ДНК лигаза, РНК праймер, ДНК праймаза, фрагмент Оказаки, ДНК полимераза (Polδ), хеликаза, одиночная нить со связанными белками, топоизомераза.


Поэтому в процессе эволюции во всех живых организмах возникли разнообразные системы репарации ДНК - механизмы, функционирование которых зависит от типа повреждения. В регуляции различных восстановительных процессов в клетке участвуют ферменты и белковые факторы, кодируемые генами, которых около 150.

В нормально метаболизирующей клетке системы репарации функционируют сбалансировано с уровнем внутренних повреждений ДНК. Измененные основания, удаленные из ДНК в процессе репарации, можно обнаружить в моче у человека и животных. Однако некоторые виды нуклеозидов, не узнанные инцизионными ферментами системы эксцизионной репарации оснований остаются в ДНК.


На рис.  показаны различные повреждения ДНК и системы их репарации (сокращения: АФК- активные формы кислорода, ИР- ионизирующая радиация, АП-сайты – участки с потерей оснований ДНК (апуринизацией и апиримидинизацией). (4-6)-РР –(4-6)-фотопродукты).


Поврежденные нуклеозиды накапливаются с возрастом в геноме неделящихся клеток, а в делящихся - приводят к закреплению мутаций.

Количество этих повреждений в геноме может увеличиться за счет поступления в организм генотоксинов
с продуктами питания,
с лекарствами,
с табачным дымом
или в результате загрязнения окружающей среды.

Разнообразные повреждения в ДНК клеток вызывает
УФ-свет,
ионизирующая радиация,
химические препараты терапии опухолей,
канцерогены,
мутагены среды.
При появлении дополнительных или более сложных повреждений в молекуле ДНК системы репарации могут функционировать с ошибками. Более того, если репарация внутренних поломок обеспечивается конститутивно существующими в клетке ферментами, то при появлении дополнительных повреждений, особенно в результате действия экзогенных (внешних) агентов, в репарационный процесс включаются ферменты и белковые группы, индуцированные внешним воздействием.
Индукция репарационных ферментов происходит в составе с другими компонентами сложного ответа клетки. 
Строение клетки  http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%AF%D0%B4%D1%80%D1%8B%D1%88%D0%BA%D0%BE#.D0.AF.D0.B4.D1.80.D1.8B.D1.88.D0.BA.D0.BE Схема строения клетки
(1) ядрышко;(2) ядро; (3) рибосома (маленькие точки);(4) везикула;
(5) шероховатый эндоплазматический ретикулум (ER); (6) аппарат Гольджи; (7) цитоскелет; (8) Гладкий эндоплазматический ретикулум;
(9) митохондрия; (10) вакуоль; (11) цитоплазма; (12) лизосома;
(13) центриоль и центросома.


Этот клеточный ответ (или отклик) на воздействие агента, вызывающего в ДНК дополнительные повреждения, заключается в активации экспрессии генов, кодирующих ферменты и факторы систем репарации ДНК, систем контроля точек клеточного цикла и клеточной гибели.

Если в результате действия внутренних факторов в геноме одной клетки за 24 часа возникают около 150 тысяч повреждений, которые легко репарируются, то при действии ионизирующей радиации в дозе 1 Гр за минуту возникают еще дополнительно около 4000 различных повреждений.

При этом повреждаются основания и дезоксирибоза, возникают однонитевые и двунитевые разрывы, ДНК-ДНК и ДНК-белковые сшивки.

Но в составе этих повреждений процент двунитевых разрывов и ДНК-белковых сшивок значительно выше, чем у внутренних повреждений.

 В результате воздействия такой дозы радиации (1 Гр) мы можем наблюдать гибель 10-20% клеток и повышение частоты мутаций у тех, которые выжили. Выживание клеток и повышение у них мутаций является результатом функционирования систем репарации ДНК.

С ростом повреждений ДНК увеличиваются и ошибки репарации.
Если восстановление однонитевых разрывов, модифицированных оснований и АП-сайтов завершается довольно быстро, то исправление сложных повреждений происходит медленно из-за сложности процессов, множества ферментов и регулирующих факторов, вовлеченных в них.

Процесс репарации протекает в клеточном ядре высших организмов в составе сложно организованного ДНК-белкового комплекса – хроматине.
.
Строение клеточного ядра      http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%AF%D0%B4%D1%80%D1%8B%D1%88%D0%BA%D0%BE#.D0.AF.D0.B4.D1.80.D1.8B.D1.88.D0.BA.D0.BE Схема строения клеточного ядра



Как известно, ядерный хроматин может содержать активно транскрибируемые (релаксированные) и нетранскрибируемые (более плотно компактизированные) участки. В транскрибируемых участках хроматина удаление повреждений из ДНК происходит быстрее, чем из ДНК в составе нетранскрибируемых участков.
Это указывает, что в восстановлении ДНК важную роль играют факторы, регулирующие доступ ферментов репарации к поврежденным участкам ДНК в составе хроматина.

В частности для быстрой и эффективной репарации однонитевых разрывов или поврежденных оснований способствуют ферменты, локализованные в самом хроматине и модифицирующие белки хроматина, в частности поли(АДФ-рибозил)полимераза.

Белки отходят от ДНК, обеспечивая доступ ферментам репарации к ее поврежденным участкам.
Аналогичный, но более осложненный, механизм обеспечивает доступ различных белковых молекул, их комплексов и регуляторных факторов к участкам ДНК с двунитевыми разрывами и другими сложными повреждениями.

Ключевую роль в этом механизме играют различные модификации гистоновых белков, приводящие к релаксации (ослаблению) участок хроматина, после чего ферменты репарации могут воздействовать на серьезно пострадавшие участки ДНК.


Поэтому нарушения структурной организации участков хроматина осложняют доступ ферментов репарации к проблемным фрагментам ДНК в его составе, чем могут ограничивать своевременную их репарацию.

C другой стороны, двунитевые разрывы и иные сложные повреждения, возникающие в ДНК в составе гетерохроматина (плотно компактизированного и не транскрибируемого хроматина), могут долго оставаться не репарированными. Со старением такие повреждения могут накапливаться.
На фото: клетка с гетерохроматином, помеченным флуоресцентным красителем.


Известно, индуцируемые малыми дозами радиации двунитевые разрывы остаются долго не репарированным из-за наличия ограничений доступа конститутивных ферментов к поврежденному участку ДНК (нет ослабления участка хроматина). Как следствие, отсутствует индукция клеточного ответа на повреждение ДНК.

Замедленное восстановление приводит к постепенному накоплению в ДНК нерепарируемых поломок с возрастом. Хотя определенный фоновый уровень повреждений ДНК и частоты мутаций можно регистрировать и в клетках тканей молодых организмов.

При воздействии на живые системы значительных доз радиации, вызывающих значительные повреждения ДНК (в том числе, двунитевые разрывы) наблюдается индукция клеточного ответа и одновременно включение системы репарации.
Так что, эффективное восстановление ДНК в составе хроматина возможно при активации экспрессии генов, ее контролирующих, что и происходит при нанесении дополнительных повреждений.
Увеличение повреждений ДНК и мутаций в клетках тканей могут блокировать транскрипцию ДНК, приводить к существенному изменению экспрессии генов, снижению активности белков и их комплексов, кодируемых этими генами. Это в равной мере относится и к генам, контролирующим восстановительные процессы в молекуле жизни.

Так исследования ядерных экстрактов из тканей животных и из клеток крови людей показывают, что с возрастом снижается активность ряда ферментов репарации ДНК ( ДНК-полимеразы бета, ДНК-гликосилаз, специфичных к модифицированным пуринам и пиримидинам, АП-эндонуклеаз, поли(АДФ-рибозил)полимеразы, ДНК-лигазы), а так же ферментов, обеспечивающих репарацию неспаренных оснований.

Есть данные о снижении индукции клеточного ответа и активации ферментов репарации ДНК
в клетках старых животных при воздействии на них ионизирующей радиации
и химических генотоксинов,  свидетельствующие о нарушении экспрессии генов в клетках тканей.

Другим подтверждением снижения эффективности репарационных систем со старением организмов является повышенная частота мутаций в клетках старых животных,  в сравнении с молодыми,  после их облучения ионизирующей радиацией или введения им химических мутагенов.

После воздействия на эритроциты лимфоциты радиации и химических агентов, в клетках крови пожилых доноров выявлена более повышенная индукция хромосомных и генных мутаций, чем у молодых.

Таким образом, в результате накопления нерепарированных или ошибочно репарированных повреждений ДНК и закрепления мутаций, с возрастом, происходит снижение экспрессии белков, ферментов различных  систем, обеспечивающих стабильность ДНК.

Уменьшение их активности  способствует дальнейшему накоплению повреждений и мутаций, ещё большему ослаблению функции репарационных систем, нарушению функций многих генов, клеточных регуляторных систем и процессов, которые, в конечном счете, связаны с развитием различных патологий, включая онкогенез.
Из Wikipedia: «В любом случае определенная степень несовершенства является главной чертой системы репарации ДНК, на что указывало как фактическое накопление повреждений ДНК, так и изменение последовательности ДНК». Не кажется ли Вам, что эта
"определенная степень несовершенства" - напоминает хорошо продуманную программу?



Да, система репарации не обладает абсолютной эффективностью.
Значительная часть ошибок репликации - спонтанные мутации - могут быть вредны для организма (наследственные заболевания, гибель организма, канцерогенез и др.).
Однако, возникновение мутаций является необходимым условием эволюции живых организмов.
Поэтому, я согласен с Вами, и можно считать, что степень несовершенства систем репарации ДНК - хорошо продуманная программа природы.


Как активизировать внутренние резервы организма против разрушительных процессов в нем?


Этот вопрос-программа для большого научного собрания.
Всем понятно, что надо регулярно усиливать защитные и восстановительные системы организма. Но, прежде всего, нужно сохранять свои гены без серьезных повреждений, чтобы у них была возможность нормально функционировать.
Сегодня существует много широко известных подходов и методов для активации внутренних защитных резервов организма на молекулярном, клеточном, физиологическом, психологическом уровнях.
Какие факторы (внутренние, внешние) представляют наибольшую опасность для ДНК?


В любом случае для эффективного (быстрого и точного) функционирования процессов репарации желательно иметь поменьше повреждений в ДНК, индуцируемых и внутренними, и внешними факторами.

Так как процессы репарации ДНК весьма энергозависимы, клетка должна содержать кофакторы, необходимые для ферментов репарации, предшественников синтеза ДНК, в частности аденозинтрифосфа́т (АТФ)- нуклеотид, являющийся универсальным
источником энергии для всех биохимических процессов в живых системах и играющий исключительную роль в обмене энергии и веществ.

Например, при включении в репарационный процесс реакции
поли(АДФ-рибозил)ирования расходуется значительное количество НАД , на синтез одной этой молекулы требуется четыре молекулы АТФ.

Но чрезмерная активация этой реакции (при большом количестве разрывов в ДНК) может вызвать энергетическую смерть клетки.
Предусмотреть все повреждающие факторы не возможно, но надо пытаться исключить хотя бы очевидно вредные.
Одна из популярных научных теорий старения связана с оксидативным стрессом.
Что происходит после того, попавший в клетки кислород поглащается митохондриями и превращается в аденозинтрифосфат (АТФ)?
С чем связан оптимизм ученых, разрабатывающих эту парадигму?



Дальше молекулы АТФ экспортируются во все компартменты клетки для поддержания энергозависимых метаболических реакций. Образовавшиеся при синтезе АТФ побочные продукты – активные формы кислорода (АФК), такие как супероксид, перекись водорода, гидроксильный радикал, синглетный кислород, переоксинитрит - атакуют и окисляют все клеточные компоненты.

Больше всего от АФК повреждаются макромолекулы митохондрий, особенно митохондриальная ДНК, которая прикреплена к митохондриальному матриксу, с которым также ассоциированы ферментативные комплексы, осуществляющие синтез АТФ.
Схема строения митохондрии  http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9C%D0%B8%D1%82%D0%BE%D1%85%D0%BE%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%B8%D1%8F Поскольку в митохондриях репарационные системы функционируют недостаточно эффективно (явно из-за «плохой организации» импорта ферментов репарации в эти структуры), то во вновь синтезированной митохондриальной ДНК мутации обнаруживаются в десятки раз чаще, чем в ядерной ДНК.
http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9C%D0%B8%D1%82%D0%BE%D1%85%D0%BE%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%B8%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D0%94%D0%9D%D0%9A Схема митохондриального генома человека


При этом в митохондриях одновременно могут находиться и мутантные, и нормальные копии ДНК (возникает гетероплазмия). В таких органеллах при синтезе АТФ возникает еще больше активных форм кислорода, которые повреждают клеточные макромолекулы, увеличивая частоту повреждений и мутаций. С возрастом такие поломки накапливаются.

Отсюда активный научный поиск эффективных способов борьбы с АКФ.

Кстати, в лабораториях, в специальных условиях научились культивировать клетки человека и животных, лишенные митохондрий. Такие клеточные структуры чуть ли ни в 10 раз более радиоустойчивы, по сравнению с нормальными клетками, содержащими митохондрии.

Эти данные подтверждают, что продуцируемые в митохондриях АФК, свободные радикалы оказывают сочетанное повреждение ДНК и других макромолекул нормальных клеток.
Ну, а о том, что происходит дальше, уже было сказано.
Какова роль оксидативных повреждений ДНК, в частности промоторных областей генов в процессах старения организма?


Повреждения ДНК (как модифицированные окислением основания, так и сложные повреждения) приводят к изменению конформации ( построения) участка ДНК. Если такое повреждение возникает в промоторных областях гена, особенно в сайтах узнавания РНК-полимеразой, то может не произойти инициирование транскрипции и последующего синтеза белка, кодируемого этим геном.
Такое же нарушение инициирования транскрипции может иметь место и при мутациях в промоторных областях генов. Это может блокировать экспрессию генов, и приводить к нарушению определенных клеточных процессов, в зависимости от блокируемых генов. В частности, если возникают такие нарушения в промоторных участках генов-супрессоров опухолей, это способствует инициации малигнизации.
В каких случаях восстановление ДНК невозможно?


Репарация ДНК не возможна, если клетки лишены одного из звеньев (фермента, белкового фактора) системы, обеспечивающей репарацию какого-либо типа повреждения. Известен целый ряд наследуемых заболеваний человека, связанный с дефектами генов, которые контролируют репарацию ДНК. У пациентов с этими синдромами развиваются преждевременное старение и опухолевые патологии. Часть двунитевых разрывов ДНК может возникать в результате кластерных повреждений целого ряда нуклеотидов, когда между концами разрывов образовались большие бреши с потерей генетической информации. В таком случае, если даже и произойдет их воссоединение, то всё равно будет неизбежна потеря части информации. Нерепарированные или ошибочно репарированные двунитевые разрывы являются источником хромосомных аберраций.
Из тысячи повреждений ДНК лишь одно приводит к мутации в клетке. Что происходит с такой клеткой дальше?


Это зависит от природы мутации и от мутированного гена или участка гена. Если изменение генома возникло в некодируемых последовательностях, то возможно она и не отразится на жизни клетки, а если в жизненно важном гене, то такая клетка может продолжать функционировать в «ослабленном состоянии», поскольку её геном содержит аллельную копию мутированного гена. Тогда она может подвергнуться автофагии (уничтожению ненужных клетке структур) или запрограммированной гибели -апоптозу.
Если же внутиклеточные и внеклеточные механизмы защиты не распознали изменения, мутантный ген передаётся всем потомкам клетки и, тогда, чаще всего, они начинают функционировать иначе.

Если мутация возникла в антионкогене, то это может способствовать опухолевой трансформации клетки.
http://www.sciam.ru/2007/9/medical.shtml На рисунке:
"Хаос на хромосомном уровне — вовсе не «побочный эффект» раковой трансформации, как считалось в господствовавшей модели, а прямая причина и движущая сила онкогенеза".









Иллюстрация из журнала " В мире науке"


http://www.sciam.ru/2007/9/medical.shtml



ДНК - единственная клеточная макромолекула, способная исправлять повреждения в собственной структуре. Означает ли это, что прочности организма зависит от репарационных возможностей ДНК?


Дело в том, что в ДНК закодирована базовая иерархия систем контроля (управления) биологическими процессами и жизнеобеспечением организмов.
Рисунок с сайта http://news.bbc.co.uk/hi/english/static/in_depth/sci_tech/2000/human_genome/default.stm На схеме: chemismus жизни

(1) азотистые основания (тимин, гуанин, цитозин, аденин);
(2) ДНК;
(3) гены;
(4) хромосомы;
(5) клетки;
(6) тело человека








ДНК, наряду с множеством других генов, содержит гены, контролирующие репарацию самой ДНК с помощью кодируемых ими продуктов (белков, ферментов).

Как я уже отмечал, в клетках в результате действия внутренних факторов (прежде всего активных форм кислорода) повреждаются также белки, липиды, РНК , другие компоненты. Но эти макромолекулы представлены множеством копий. Они могут подвергаться деструкции с помощью специальных белковых комплексов,а их недостающее количество компенсируется в клетке новым синтезом.

Например, под действием АФК или ионизирующей радиации клеточные белки окисляются (повреждаются), в следствие чего происходит изменение их структуры и потеря активности белковых комплексов. Кроме того белки подвергаются атакам специфических протеаз - ферментов, расщепляющих пептидную связь между аминокислотами, их составляющими.

Что касается зависимости прочности организма от репарационных возможностей ДНК, то в какой-то мере это так и есть. Однако, эти возможности ограничены, прежде всего, количеством и качеством возникающих повреждений.

Если баланс между количеством поломок и активностью функционирования восстановительных систем нарушается в пользу первых, то успеха от репарации ожидать не приходиться. Так что лучше держать уровень повреждений в ДНК на максимально низком уровне.
Возможно ли повысить репаративные функции клетки?


Да, возможно. Для этого нужно активировать функции репарационной системы путем введения гомологичных (подобных) модифицированных фрагментов ДНК или олиглнуклеотидов в клетки.

Известно также, что некоторые цитокины, небольшие, но очень важные пептидные молекулы, регулирующие межклеточные и межсистемные
взаимодействия, активируют и репарацию ДНК.
Может ли быть положительный эффект от стимулирования SOS-ответа?


Этот вопрос, я бы сказал, сугубо «бактериальный». Вкратце ситуация с SOS ответом такая. SOS ответ хорошо изучен на бактериальных клетках, и связан с индуцированным мутагенезом, в случае возникновения сложных летальных повреждений ДНК, блокирующих ДНК-полимеразы в репликационной вилке.

Ключевыми звеньями SOS-cистемы являются белки RecA и LexA. RecA участвует в процессе гомологичной рекомбинации бактерии, а LexA является репрессором множества генов, регулирующих репарацию и мутагенез. При возникновении однонитевого участка в ДНК в результате повреждения ДНК и блокировки репликационной вилки, RecA, связываясь с этим участком, приобретает свойства активированной специфической протеазы, которая расщепляет репрессор LexA. После этого активируется экспрессия генов, высвобождаемых от блокировки LexA. Продукты этих генов участвуют в репарации ДНК, сопровождаемой мутагенезом.

Таким образом, в результате индукции SOS-ответа повышается выживаемость клеток и их мутагенез. Среди мутантов можно выявить более резистентные клетки к тому же повреждающему агенту, который вызвал SOS-ответ.

Повреждения, которые останавливают репликацию и нарушают прохождение клеток по циклу, возникают и в ДНК высших организмов. В клетках развивается целый каскад событий, связанный с индукцией системы контроля точек клеточного цикла (индукция checkpoint). Происходит перемещение большого количества различных белков к месту повреждения, а так же блокировка репликации ДНК до завершения репарации повреждений.

Поэтому SOS ответ бактерий, хотя он и имеет аналогию с индукцией checkpoint в клетках млекопитающих, но их невозможно сопоставить по сложности и по регуляторному механизму.


Действительно ли, в 90% случаев рак развивается, потому что невозможна репарация ДНК?
Раковые клетки      http://www.compulenta.ru/283228/page3.html Сейчас однозначно согласиться с таким заключением, пожалуй, трудно, потому, что развитие рака – многостадийный процесс, в который вовлечено множество молекулярно-генетических и клеточных событий.
Хотя, действительно, эпидемиологические исследования показывают, что в развитых странах приблизительно 80 % случаев раковых патологий инициируются внешними факторами.

Как было выше отмечено, огромное количество повреждений ДНК возникает и в результате действия внутренних факторов, а эффективность их репарации снижается со старением организма.

Появление в ДНК нерепарированных повреждений или ошибочной репарации (с закреплением мутаций) можно рассматривать как первую стадию инициации канцерогенеза.

Но риск возникновения рака можно существенно снизить. В настоящее время для профилактики онкологической патологии можно и нужно:
уменьшать генотоксические нагрузки от факторов внешней среды (экзогенных повреждений ДНК) и промоторов опухолей;
усиливать иммунный надзор над трансформированными клетками;

проводить генно-инженерную коррекцию для пациентов с прогероидными синдромами и с дефектами по репарации ДНК.

В мире несколько лет успешно действует известная программа “Cancer Chemoprevention", руководствующаяся этими мерами.
На фото:
два Т-лимфоцита на раковой клетке. Т-лимфоциты уничтожают раковые клетки самостоятельно, либо посылают сигнал иммунной системе, которая выделяет другие клетки, для уничтожения раковых образований. (фото Science Photo Library)
Вы много лет возглавляете Лабораторию радиационной молекулярной биологии в ИТЭБ. К каким выводам Вы пришли, исследуя возрастные изменения репарации различных типов повреждений ДНК?
Мы исследовали эффективность функционирования систем репараций ДНК с возрастом в экспериментах на грызунах. Для этого, молодых и старых животных подвергали воздействию ионизирующей радиации, анализируя уровень индуцируемого репаративного синтеза ДНК, удаление поврежденных оснований и АП-сайтов в транскрибируемых и неактивных генах.

Было установлено, что скорость репарации ДНК в клетках тканей старых животных существенно ниже, чем у молодых
Снижение ее эффективности у старых организмов обусловлено наличием ограничений доступа репаративных ферментов к поврежденным участкам ДНК в составе хроматина.

Эти ограничения в клетках старых модельных объектов создают нерепарированные или медленно репарируемые ДНК-белковые сшивки в хроматине.

Кроме того, мы обнаружили снижение активности белковых групп, катализирующих поли (АДФ-рибозил)ирование белков, с которыми связано обеспечение доступа ферментов эксцизионной (англ. excisionвырезание) репарации к поврежденным участкам ДНК в составе хроматина.

Было также зафиксировано повышенное содержание окисленных модификаций (с большим содержанием карбонильных групп) гистонов в ядрах старых мышей, которые могли препятствовать восстановительным процессам ДНК в хроматине.

О снижении эффективности репарации ДНК в клетках тканей свидетельствовала также обнаруженная нами повышенная частота мутаций по гену hgpt в клетках селезенки облученных старых мышей, по сравнению с таковыми у молодых особей.

Результаты наших исследований также продемонстрировали, что количество повреждений ДНК, индуцируемых активными формами кислорода, удается существенно снизить, если длительно вводить в диету мышей дополнительные антиоксиданты-витамины.
Повышение уровня антиоксидантов в организме животных приводило к активации экспрессии ряда защитных генов в клетках тканей.

Дополнительное введение в диету мышей смеси антиоксидантов-витаминов, начиная с месячного возраста, также повышало их продолжительность жизни в среднем на 15-17процентов.
Над чем сегодня работает Ваш коллектив?


Наш коллектив имеет успехи в изучении химической природы концевых групп разрывов ДНК, индуцируемых радиацией, и механизмов репарации этих разрывов.

Мы выяснили зависимость эффективности репарации ДНК от ее структурной организации в составе хроматина;
изучили изменения активности клеточных систем антиоксидантной защиты и репарации ДНК с возрастом организма.

Провели ряд научных исследований по выяснению индукции ДНК-репаративного адаптивного ответа при действии малых доз радиации.

Изучили трансмиссию нестабильности генома потомства, полученного от родителей, подвергнутых малыми дозами радиации.

Нам удалось показать: низкую эффективность функционирования систем репарации ДНК в митохондриях млекопитающих на уровне целого организма, а так же пострадиационную индукцию биогенеза митохондриальной ДНК (мтДНК) в клетках тканей облученных млекопитающих.
Сегодня сотрудники лаборатории, продолжая традиционную тематику, пытаются решить несколько важных задач.

Во-первых: выяснить, что происходит с поврежденными и мутированными молекулами мтДНК в клетках тканей облученных животных и людей после радиотерапии опухолей?
Куда деваются эти молекулы?
Эта работа связана с практическими задачами по разработке маркеров оценки генотоксического груза организма.

Во-вторых: ведется поисковая фундаментальная работа по выяснению интеграции фрагментов мтДНК в ядерный геном яйцеклеток мышей после радиационного воздействия (возможно и со старением).

В третих: проводятся исследования нестабильности генома детей, родители которых подверглись «профессиональному» облучению на предприятиях ядерных технологий.
Ажуб Ибрагимович, какой вопрос я Вам не задала?


Вы еще не задали вопрос: почему Мафусаил жил 969 лет?


Думаю, тут имеет место какой-то другой порядок исчисления возраста. А Вы как думаете?


Согласен с Вами. Думаю, тогда люди жили по лунному календарю. Если разделить 969 на 12, то получиться около 80 лет - все в рамках генетической программы продолжительности жизни человека.

Профессор Ажуб Газиев отвечает на вопросы Фонда "Наука за продление жизни"


Ажуб Ибрагимович, почему организмы подвергаются прогрессирующему и необратимому уменьшению физиологических функций в последней части своей жизни?


Я не думаю, что снижение физиологических функций происходит только в последней период жизни. На самом деле, используя специальные методы и чувствительные маркеры (маркеры старения), можно и в молодом возрасте регистрировать изменения физиологических функций отдельных органов и всего организма в целом. Ведь удаление из тканей поврежденных клеток механизмами апоптоза и автофагии, а также - накопление нарушений в геноме - происходят постоянно.

В определенный период, когда превышается порог допустимого их уровня, происходит нарушение какой-то физиологической функции, что в свою очередь отражается на всем организме.
Просто во второй половине жизни, когда сбоев больше, мы легче регистрируем или ощущаем признаки снижения физиологических функций.


Почему ожидаемая продолжительность жизни или скорость старения различаются внутри одного вида и между видами?


Чем обусловлено различие продолжительности жизни внутри одного вида, хорошо можно видеть на примере Homo sapiens. В 1909 году средняя продолжительность жизни этого вида в России составляла около 30 лет, а в 2009 году около 60 лет. Не буду объяснять, почему наблюдается такая разница, причины и так хорошо известны. А ведь биологическая продолжительность жизни этого вида около 120 лет!

Другой вид-родственник первого - Pan troglodytes (шимпанзе) - в нечеловеческих условиях (в неволе) живет около 50 лет.
 А сколько лет шимпанзе может жить (или живет) на воле, они не хотят нам говорить.
Оба вида приматов имеют разную продолжительность жизни в соответствии с их генетической программой, которую они «приобрели» в процессе эволюции.
Понятно, что реализация этой программы у каждого индивидуума внутри вида сильно подвержена воздействию множества внешних факторов, которые принято называть условиями жизни.
Действительно, геномы у человека и шимпанзе одинаковы на 98%. Человек, эволюционно отделившись от шимпанзе, потерял множество генов, но также он и высвободил многие гены, которые были у его предшественников заблокированы навечно.

Говоря о межвидовом различии биологической продолжительности жизни, опять хочу сказать, что, по-видимому, продолжительность жизни все же определяется генетической программой, доставшей ему в процессе эволюции.
Очевидно, что скорости накопления повреждений клеточных макромолекул, темпы мутирования генов у различных видов вносят вклад в продолжительность их жизни.
Сейчас нет сравнительных данных по темпам мутирования генов у разных видов, отличающихся разной продолжительностью жизни. Возможно, что частота спонтанных мутаций в генах мышей 15 месячного возраста равна таковым данным у человека в возрасте 50-ти лет.

Почему-то никто не задает вопрос, о продолжительности зародышевого, эмбрионального развития потомства разных видов, или же: почему у человека половая зрелость достигает к 13 годам, а у мышей - к 1,3 месяцу.
Эти данные сегодня просто констатируется.


Почему экспериментальные воздействия, такие как ограничение калорийности питания, замедляют начало многих возрастных физиологических и патологических изменений и увеличивают среднюю и максимальную продолжительность жизни животных?


Действительно, уже много лет ведутся исследования по выяснению механизмов влияния ограничения калорий на продолжительность жизни. Существует много интересных наблюдений, исследований, экспериментов по этому вопросу, но окончательно эти механизмы пока не познаны.

Я отмечу один интересный факт: при ограничении калорий обнаружено увеличение продолжительности жизни у всех живых организмов, начиная от дрожжей и кончая приматами.
В настоящее время имеются доказательства, что ограничение калорий способствует улучшению функций митохондрий, снижению продукции АФК в митохондриях, активации биогенеза митохондрий (по крайней мере, в клетках скелетных мышц и сердца), что сопровождается снижением повреждений клеточных макромолекул, включая ДНК.

Механизм этих эффектов связан с активацией экспрессии ядерных генов, контролирующих биогенез и функции митохондрий.
Кроме того, продемонстрировано, что ограничение калорий способствует снижению возникновения малигнизации, в частности желудочно-кишечного тракта.
Показано, что при ограничении калорий наблюдается активация экспрессии гена SIRT1, известного как сиртуин.
Продукт этого гена - фермент НАД-зависимая деацетилаза белков является супрессором опухолей тонкой и толстой кишки. НАД-зависимая деацетилаза модифицируя гистоны хроматина, по-видимому, вызывая гетерохроматизацию участков активного хроматина и приводит к подавлению генов.

Интересно, что антиоксидант ресвератрол (содержащийся в красном вине) также стимулирует экспрессию гена SIRT1.


Влияют ли эти факторы на старение и заболевания, ассоциированные со старением, независимо друг от друга?


Конечно, влияют и на темпы старения и на развитие болезней, ассоциированных со старением.
Существуют же болезни, которые появляются у человека в разном возрасте и не влияют на старение, если их вовремя лечить.


Какие Вы видите возможные точки научного прорыва в исследованиях, направленных на увеличение продолжительности жизни?


Если Вы имейте в виду среднюю продолжительность жизни населения, то резкого научного прорыва для её увеличения трудно ожидать. Надо научить людей с детства заботиться о своем неповторимом организме и жить в радости. Тогда они будут жить долго.

Биологическая эволюция человека (я имею ввиду - движение к биологическому совершенству) в настоящее время остановилась, человек совершенствуется только технически.
Развитая медицина, гуманистическая направленность социальных институтов и отношений существенно снизила естественный отбор в популяции людей.


На каком эволюционном этапе возникло старение или оно сопровождало явление жизни с момента ее появления?


Старение, как явление, присущее всем живым организмам. Кто-то медленно стареет, кто-то - быстро.
Скорость старения сопряжена с генетической программой продолжительности жизни.


Являются ли процессы старения организма следствием старения на клеточном уровне?


Старение всего организма является следствием старения тканей органов на молекулярно-клеточном уровне.


Какова доля генетической обусловленности процессов старения?


Сегодня имеется множество научных данных, указывающих на генетическую обусловленность старения.
Но также есть данные, свидетельствующие, что на процессы старения существенно влияет эпигенетика, факторы окружающей среды, условия жизни человека и многое другое.

При исключении отрицательных внешних факторов, при улучшении качества жизни, генетическая обусловленность процессов старения будет превалировать.


В чем причина существования видов с "пренебрежимым" старением?


Я думаю, что это условное понятие. В соответствии со своими генетическими программами, приобретенными в ходе эволюции, есть виды долго живущие и кратко живущие.

Можно привести ряд примеров на эту тему: например, с "пренебрежимым" старением связывают « голого землекопа ». Возможно, он имеет более мощную защитную и репарационную системы.

Много таких «особенностей» отмечают у насекомых. Например, у пчелиной семьи «солдаты» живут всего 6 месяцев, а матка – значительно больше (кажется 4 года).
У этой матки совершенно другие условия жизни и питания, чем у ее "подданных" (маточное молоко - это же «эликсир жизни»!). 

Так, грызун тушканчик (Allactaga maior) живет значительно дольше и имеет высокую радиорезистентность (т.е. более мощную внутреннюю защиту) по сравнению лабораторными мышами (они живут около 3,5 лет), или лесной мышью (живет 10 месяцев).

Такие «пренебрежители» старением можно найти среди разных семейств.


Репродукция и продолжительность жизни взаимосвязаны или независимы друг от друга?


У многих видов млекопитающих репродуктивный период и продолжительность жизни взаимосвязаны.


Какие ещё вопросы Вы считаете принципиальными для понимания механизмов старения?


1. Необходимо исследовать генетические основы значительных различий в продолжительности жизни животных разных видов, темпы мутирования генов в клетках животных, имеющих резко различающуюся продолжительность жизни.

2. Необходимо активно разрабатывать молекулярно-клеточные маркеры оценки биологического возраста и старения.

3. Создавать эффективные геропротекторы.

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter