Транскрипционный фактор HSF1

Место работы. Университет Техасской Медицинской Школы в Хьюстоне (University of Texas-Houston Medical School), США.


Области исследований.
Основным направлением деятельности лаборатории является изучение
молекулярных механизмов ответа на тепловой шок, используя в качестве
модельной системы пекарские дрожжи (Saccharomyces cerevisiae).
Также группа Морано пытается объяснить, как шапероны, включая Hsp70, Hsp90 и Hsp110, функционируют совместно во время клеточного развития и в присутствии внешних стрессовых факторов.


Одна из последних интересный работ (ссылка).
В этой работе демонстрируется возможность селективной регуляции активности транскрипционного фактора HSF1 на примере Saccharomyces cerevisiae.
Тритерпен целастрол, выделенный из одного китайского лекарственного
растения, имеет имеет большой спектр фармакологических эффектов и
является потенциальным активатором HSF1. В этой работе показывается,
что целастрол активирует HSF1 у Saccharomyces cerevisiae
с тем же успехом, как он это делал в клетках млекопитающих. Группой
Морано также показано, что помимо повышения экспрессии генов ответа на
тепловой шок, целастрол индуцирует активную транскрипцию генов,
ответственных за метаболизм ксенобиотиков. Раньше считалось, что эти
гены не активируются посредством HSF1, а строго регулирутся
транскрипционным фактором Yap1. Оказывается, что целастрол активирует и
этот транскрипционный фактор посредством модификации его С-концевого
домена. Атака производится по остаткам цистеина. На рисунке изображена
схема действия целастрола.


Таким образом целастрол активирует массу транскрипционных факторов,
имеющих антистрессовую функцию. В лаборатории Морано считают, что
использование целастрола и ему подобных молекул поможет бороться с
различными недугами, включая рак, сердечно-сосудистые заболевания и
нарушения свертывания белков.

Другие интересные публикации.

Белок Sse1 шаперонного белка Hsp110 необходим для обеспечения целостности клеточной стенки и морфогенеза у дрожжей.
The Hsp110 protein chaperone Sse1 is required for yeast cell wall integrity and morphogenesis.
Shaner L, Gibney PA and Morano KA (2008)
Curr Genet 54:1-11.

Структура Hsp110: механизм обмена нуклеотидов посредством Hsc70.
Structure of the Hsp110:Hsc70 nucleotide exchange machine.
Schuermann JP, Jiang J, Cuellar J, Llorca O, Wang L, Gimenez LE, Jin S, Taylor AB,
Demeler B, Morano KA, Hart PJ, Valpuesta JM, Lafer EM and Sousa R. (2008)
Mol Cell 31:232-243.

Rtr1 - дрожжевой гомолог из семейства РНК-полимераза II-связывающих белков.
Rtr1 is the Saccharomyces cerevisiae homolog of a novel family of RNA polymerase II-binding proteins.
Gibney PA, Fries T, Bailer SM and Morano KA (2008)
Eukaryot Cell 7:938-948.

В кругу семьи: атипичные шапероны Hsp70 являются консервативными модуляторами активности Hsp70.
All in the family: atypical Hsp70 chaperones are conserved modulators of Hsp70 activity.
Shaner L and Morano KA (2007)
Cell Stress Chaperones 12:1-8.

Роль Sse1 в формировании de novo и варинтной детерминации приона [PSI+].
The role of Sse1 in the de novo formation and variant determination of the [PSI+] prion.
Fan Q, Park KW, Du Z, Morano KA and Li L (2007)
Genetics 177:1583-1593.

Контактная информация.
University of Texas-Houston Medical School
6431 Fannin Street, MSB 1.190
Houston, Texas 77030

Telephone: (713) 500-5890
Laboratory Telephone: (713) 500-5894
e-mail:kevin.a.morano@uth.tmc.edu

Место работы. Медицинский колледж Джорджии (Medical College of Georgia), США.


Области исследований.
Работа лаборатории сконцентрирована на понимании функций транскрипционых факторов (Hsf) и белков теплового шока (Hsp). Исследования ведутся с использование организмов, мутантных по генам hsf и hsp. На настоящее время в лаборатории реализуются проекты по четырем направлениям исследований.

Первый проект посвящен идентификации сигнальных путей, регулирующих активность Hsf. Уже установлено, что фосфорилирование MAP-киназой HSF1 приводит к репрессии последнего. В свете этого открытия, планируется заменить остатки серина (303 и 307) HSF1, по которым происходит фосфорилирование, на остатки аланина. Используя мутантные по этим остаткам мыши, можно будет оценить вклад фосфорилирования HSF1 in vivo.
Второй проект направлен на изучение Hsf млекопитающих в рамках целого организма. В частности, планируется определить молекулярные механизмы, вызывающие мужскую стерильность, на примере мышей дефектных по генам hsf1 и hsf2.
Третий проект подразумевает определение функций белков, связанных с Hsf, таких как Hsbp1 и фактор реконструкции хроматина, с использованием животных моделей.
Hsbp1 (Heat Shock Factor Binding Protein 1) - это полипептид, взаимодействующий
с HSF1 и ингибирующий его транскрипционную активность во время стрессового ответа.
Для выяснения функций Hsbp1 используются биохимические анализы in vitro и эксперименты над модельными организмами.
А четвертый проект подразумевает эту же тему, но только с использованием Brachydanio rerio (полосатого данио) в качестве модельного организма.


Одна из последних интересный работ (ссылка).
В недавней работе исследовательской группы Мивечи, опубликованной
в журнале Oncogene, приводятся доказательства того, что HSF1 играет
ключевую роль
в развитии раковых опухолей у мышей, дефектных по гену p53. Таким
образом, HSF1 не продлевает свободную от опухолей жизнь, а наоброт
способствует развитию целового ряда раковых новообразований у мышей
p53(-/-). Мыши p53(-/-) на 70% расположены к образованию лимфом.
Напротив, мыши p53(-/-)hs1(-/-) образуют лимфомы с вероятностью меньше
8%, но склонны к обрахованию карцином яичников и сарком мягких тканей.
Эти данные говорят о том, что повышение p53-независимой клеточной
смерти совместно с цитокинным эффектом и подавлением воспалительных
факторов в мышах hs1(-/-), дает возможность селективной супрессии
лимфом. Эти данные могут найти свое применение в предотвращении и
лечении раковых опухолей.

Другие интересные публикации.

Дефицит фактора теплового шока 1, посредством его гена-мишени alphaB-crystallin (Hspb5), ухудшает деградацию p53.
Heat shock factor 1 deficiency via its downstream target gene alphaB-crystallin (Hspb5) impairs p53 degradation.
Jin X, Moskophidis D, Hu Y, Phillips A, Mivechi NF.
J Cell Biochem. 2009 Jun 1;107(3):504-15.
 
Демиелинизация, астроглиоз и накопление убиквитинилированных белков - отличительные заболевания ЦНС у мышей с дефицитом HSF1.
Demyelination, astrogliosis, and accumulation of ubiquitinated proteins, hallmarks of CNS disease in hsf1-deficient mice.
Homma S, Jin X, Wang G, Tu N, Min J, Yanasak N, Mivechi NF.
J Neurosci. 2007 Jul 25;27(30):7974-86.
 
Необходимым условием мужской фертильности и сперматогенеза является наличие транскрипционной активности hsf1 и hsf2.
Essential requirement for both hsf1 and hsf2 transcriptional activity in spermatogenesis and male fertility.
Wang G, Ying Z, Jin X, Tu N, Zhang Y, Phillips M, Moskophidis D, Mivechi NF.
Genesis. 2004 Feb;38(2):66-80.

Направленная дезактивация hsf1 ведет к недостатку термотолерантности и определяет тканеспецифичную регуляцию индуцируемых стрессом молекулярных шаперонов Hsp.
Targeted
disruption of hsf1 leads to lack of thermotolerance and defines
tissue-specific regulation for stress-inducible Hsp molecular chaperones.
Zhang Y, Huang L, Zhang J, Moskophidis D, Mivechi NF.
J Cell Biochem. 2002;86(2):376-93.

Супрессия транскрипционного фактора теплового шока HSF1 у Brachydanio rerio приводит к форсированному теплом апоптозу.
Suppression of heat shock transcription factor HSF1 in zebrafish causes heat-induced apoptosis.
Wang G, Huang H, Dai R, Lee KY, Lin S, Mivechi NF.
Genesis. 2001 Jul;30(3):195-7. No abstract available.

Веб-сайт лаборатории.

Контактная информация.

Medical College of Georgia
1410, Laney Walker Blvd,
CN 3153 - 27A
Augusta, Georgia 30912
 
Office: (706)-721-8759
Lab: (706)-721-8764
Fax: (706)-721-0101
e-mail: nmivechi@mail.mcg.edu

Место работы. Университет штата Нью-Мексико (New Mexico State University), США.


Области исследований.
Одной из основных щелей лаборатории доктора Моузли
 является исследование роли клеточного ответа на тепловой шок в рамках
целого организма. Его группа первая продемонстрировала, что изменения в накоплении белов теплового шока в организме человека происходит вследствие физиологических
условий, и была первой, кто показал, что адаптации к тепловому шоку,
посредством накопления белков теплового шока (HSP), достаточно для защиты организма от эндотоксинов. Используя как клеточные системы, так и исследования на целом организме,
исследователи  обнаружили и охарактеризовали кишечные травмы и потерю
целостности эпителиального барьера, как ранние и, возможно, ключевые
этапы патогенеза теплового стресса.

В свете недавнего открытия того, что HSP70 найден на поверхности раковых
и пораженных вирусами клеток, лаборатория доктора Моузли
сконцентрировалась на механизмах HSP70-зависимого распознавания раковых
клеток и на создании комплексов HSP70-белок в качестве вакцин.
В лаборатории также разработана парадигма для согласования кажущейся
дихотомии внутриклеточных HSP, как клеточных протекторов, и
внеклеточных HSP, как активаторов воспаления.


Одна из последних интересный работ (ссылка).
В недавней статье, опубликованной в «Американском журнале патологии» (The American Journal of Pathology), излагается исследование касательно регуляторной роли транскрипционного фактора HSF1 . Исследователи задались целью
выяснить, какие механизмы стоят за индуцированной тепловым шоком
экспрессии окклудина в культуре клеток Caco-2.
Окклудин – это трансмембранный белок, который совместно с клаудином
формирует плотное, или запирающее, соединение, выполняет барьерную  и
сигнальную функции. Тепловой шок повышает проницаемость эпителиального
барьера для люминальных антигенов. Показано, что у больных, перенесших
тепловой удар, содержание эндотоксинов в крови примерно в 1000 раз
больше, чем у здоровых людей. Активация HSF1 вызывает усиленную экспрессию окклудина, которая полностью блокируется ингибитором HSF1 кверцетином. Нацеленная на HSF1 трансфекция siRNA вызвала тот же эффект.




Таким образом, регулируя активность HSF1, можно будет быстро и эффективно бороться с гипертермией. Данное исследование формирует основу для дальнейших изысканий в этой области.


Другие интересные публикации.


Активация ответа на тепловой шок, вызванная аденовирусом, необходима для его репликации.
Glotzer, J. B., M. Saltik, S. Chiocca, A. I. Michou, P. Moseley and M. Cotten:
Activation of Heat-Shock Response by an Adenovirus is Essential for
Virus Replication.
Nature 407(6801): 207-211, 2000.


Старение уменьшает адаптивную способность и экспрессию стрессовых белков в печени после теплового стресса.
Hall, D. M., L. Xu, V. J. Drake, L. W. Oberley, T. D. Oberley, P. L. Moseley and K. C. Kregel:
Aging Reduces Adaptive Capacity and Stress Protein
Expression in the Liver After Heat Stress. 
J. Appl. Physiol. 89: 749-759, 2000.

 
Гипертермия усиливает регуляцию цитомегаловирусом экспрессии генов HIV-1 и TNF-a.
Iwamoto, G. K., A. M. Ainsworth and P. L. Moseley:
Hyperthermia Enhances Cytomegalovirus Regulation of HIV-1 and TNF-a Gene Expression.
Am. J. Physiol. 277(5 Pt 1): L1051-L1056, 1999.

Контактная информация.

9420 Eagle Rock Ave Ne
Albuquerque, NM  87122 

Phone: (505) 856-9142
Fax: (505) 272-8700
e-mail: pmoseley@salud.unm.edu

Место работы. Центр Биотехнологии города Турку (Turku Centre for Biotechnology), Финляндия.

Области исследований.
Главной задачей, стоящей перед ученой группой Систонен,
являетсяпонимание молекулярных механизмов, посредством
которых клетки и целые организмы отвечают на тепловой
стресс и другие факторы, нарушающие белковый гомеостаз.
Лаборатория старается пролить свет на экспрессию и
активность двух транскрипционных факторов теплового шока:
HSF1 и HSF2.
HSF1 считается главным фактором ответа на стресс,
в то время как HSF2, по большей части, отвечает за
клеточное развитие. Именно эти два транскрипционных
фактора являются абсолютным  приоритетом в работе
лаборатории. Помимо транскрипционных факторов, группа
Систонен работает над изучением белков теплового стресса,
процесса убиквитинилирования белков, развитием
сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний.


Одна из последних интересный работ (ссылка).
Данная статья посвящена взаимодействию транскрипционных факторов HSF1 и HSF2. 
В ходе исследования обнаружено, что во время теплового стресса факторы
HSF1 и HSF2 находятся на одном и том же участке ДНК, одновременно.
Изначально считалось, что для активации этих факторов необходимо
образование гомотримеров, образование коих происходит из-за связывания
их HR-A/B доменов. Однако, данные гомологичного моделирования, а затем и экспериментальные данные, показали возможность формирования гетеротримеров.
Таким образом, стрессовый шок влечет за собой формирование гетеротримеров
HSF1 и HSF2 и их последующее взаимодействие с ДНК. На рисунке показано
связывание HR-A/B доменов внутри одного гетеротримера (А) и взаимодействие двух таких гетеротримеров с участком ДНК(В).  
Стоит отметить, что гетеротримеры могут формироваться разные, в
зависимости от характера внешнего или внутреннего стимула. При ответе
на тепловой стресс в основном формируются гетеротримеры, состоящие из 2
молекул HSF1 и 1 молекулы HSF2. При клеточном развитии, наоборот,
образуются комплексы из 2 молекул HSF2 и 1 молекулы HSF1.


Данная фундаментальная работа дает нам совершенно новое представление о
молекулярных механизмах работы семейства транскрипционных факторов HSFs.


Другие интересные публикации.

Новационная протеомная стратегия проливает свет на широкое распространение сайтов-мишеней SUMO-2.
Blomster H.A., Hietakangas V., Wu J., Kouvonen P., Hautaniemi S. &
Sistonen L. 2009. Novel proteomics strategy brings insight into the
prevalence of SUMO-2 target sites.
Mol. Cell. Proteomics 8: 1382-1390.

ChIP-chip анализ промотера в семеннике мыши показывает, что HSF2 локализуется в Y-хромосоме.
Åkerfelt M.*, Henriksson E.*, Laiho A., Vihervaara A., Rautoma K.,
Kotaja N. & Sistonen L. 2008. Promoter ChIP-chip analysis in mouse
testis reveals Y chromosome occupancy by HSF2.
Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 105: 11224-11229.

Лихорадочная гипертермия контролирует устойчивость Т-лимфоцитов, индуцируя деградацию клеточного сплайс-варианта FLIPshort.
Meinander A., Söderström T.S., Kaunisto A., Poukkula M., Sistonen L.
& Eriksson J.E. 2007. Fever-like hyperthermia controls T lymphocyte
persistence by inducing degradation of cellular FLIPshort. J. Immunol.
178: 3944-3953.

HSF2 способствует индуцируемой экспрессии генов hsp, взаимодействуя с HSF1.
Östling P.*, Björk J.K.*, Roos-Mattjus P., Mezger V. & Sistonen L.
2007.
HSF2 contributes to inducible expression of hsp genes through
interplay with HSF1.
J. Biol. Chem. 282: 7077-7086.

Фосфорилирование серина 303 является предпосылкой для стресс-индуцируемой SUMO-1 модификации фактора теплового шока 1.
Hietakangas V., Ahlskog J.K., Jakobsson A.M., Hellesuo M., Sahlberg
N.M., Holmberg C.I., Mikhailov A., Palvimo J.J., Pirkkala L. &
Sistonen L. 2003.
Phosphorylation of serine 303 is a prerequisite for
the stress-inducible SUMO-1 modification of heat shock factor 1.
Mol.
Cell. Biol. 23: 2953-2968.

Контактная информация.

Turku Centre for Biotechnology
P.O.Box 123, BioCity
Street: Tykistökatu 6B
Turku FIN-20521, Finland

Tel. +358-2-333-8028 (Lea Sistonen)
+358-2-333-8000 (Attn. Lea Sistonen)
e-mail: lea.sistonen@btk.fi

Место работы. Северо-западный университет (Northwestern University), США.


Области исследований.
Одним из основных направлений работы является
транскрипционная регуляция ответа на тепловой
шок, включающая в себя молекулярные мезанизмы
ответа на внешние условия и физиологический
стресс, регуляция работы семейства
транскрипционных факторов теплового шока (HSFs)
и их роли в стресс-индуцированной
транскрипционной регуляции.  Также раборатория
профессора Моримото также занимается
изучением  роли молекулярных шаперонов (их
перемещения внутри клетки) в фолдинге белков и
их транспортировке, а также изучением сенсорной
функции шаперонов во время клеточного роста и
смерти; в особенности тем, как Hsp70 и Hsp90
взаимодействуют с ко-шаперонами такими, как
Bag1, J-домен and TPR-домен, выполняя роль
"стрессовых сенсоров", определяющих жить
клетке или нет.

Важным направлением исследований является изучение молекулярных механизмов, связанных с экспрессией неправильно уложенных и склонных к агрегации белков принейродегенеративных заболеваниях. Основной модельной системой, используемой в лаборатории, является C. elegans. С помощью нее проводится анализ стрессового
ответа и  болезней, связанных с неправильно свернутыми белками. С помощью гибридизации на микрочипах, биоинформатического анализа, РНК-интерференции и скрининга мутантов, дефектных по одному или нескольким стрессовым путям, ученые пытаются добиться всеобъемлющего понимания молекулярных механизмов ответа C.elegans на разнообразные стрессовы факторы: тепловой шок, осмотический стресс, неправильно уложенные белки и разлиные химические и окислительные агенты.
Лаборатория также занимается поиском фармакологически активных лекарств, с помощью которых можно было бы регулировать клеточный ответ на тепловой шок и активность шаперонов.

Одна из последних интересный работ (ссылка).
В недавней статье, опубликованной в журнале Science, речь идет о регуляции активности HSF1 с помощью деацетилазы SIRT1.
Устойчивость к стрессам и стабильность метаболизма тесно связаны с белковым
гомеостазом и возрастом. У C. elegans данная устойчивость обеспечивается транскрипционными  факторами HSF1 и FOXO DAF-16, которые предотвращают повреждения от неправильно уложенных белков и cпособствуют продлению жизни клеток. 
SIRT1 - деацетилаза, гомолог Sir-2, находящаяся под метаболическим контролем, зависящая от окисленной NAD и регулирующая транскрипционный фактор FOXO3.


С помощью использования данных масспектрометрии и использования
сравнительного белкового моделирования, обнаружено, что ацетилирование
HSF1 уменьшает афинность его связывания с различными промоторными
последовательностями ДНК из-за нейтрализации положительного заряда
серина ацетильной группой. Такие транскрипционные факторы, как FOXO, p53, nuclear factor–B, также являются SIRT1-регулируемыми.  Результаты данной работы полностью
согласуются с имеющимися данными по HSF1, и в лабортории Моримото
считают, что основываясь на этих результатах, можно будет регулировать
активность данного транскрипционного фактора, просто за счет правильного питания.


Другие интересные публикации.

Протеотоксический стресс и индуцируемые шаперонные сети в нейродегенеративных заболеваниях.
Proteotoxic stress and inducible chaperone networks in neurodegenerative disease and aging.
Morimoto RI.
Genes Dev. 2008 Jun 1;22(11):1427-38. Review.

Регуляция клеточного ответа на тепловой шок у Caenorhabditis elegans, посредством термочувтсвительных нейронов.
Regulation of the cellular heat shock response in Caenorhabditis elegans by thermosensory neurons.
Prahlad V, Cornelius T, Morimoto RI.
Science. 2008 May 9;320(5877):811-4.

Модуляторы ответа на тепловой шок, как терапевтические инструменты для лечения болезней белковой конформации.
Heat shock response modulators as therapeutic tools for diseases of protein conformation.
Westerheide SD, Morimoto RI.
J Biol Chem. 2005 Sep 30;280(39):33097-100. Epub 2005 Aug 1. Review.

Регуляция продолжительности жизни у Caenorhabditis elegans, посредством фактора теплового шока и молекулярных шаперонов.
Regulation of longevity in Caenorhabditis elegans by heat shock factor and molecular chaperones.
Morley JF, Morimoto RI.
Mol Biol Cell. 2004 Feb;15(2):657-64. Epub 2003 Dec 10.

In vivo связывание активного фактора теплового шока 1 к гетерохроматину 9 хромосомы во время стресса.
In vivo binding of active heat shock transcription factor 1 to human chromosome 9 heterochromatin during stress.
Jolly C, Konecny L, Grady DL, Kutskova YA, Cotto JJ, Morimoto RI, Vourc'h C.
J Cell Biol. 2002 Mar 4;156(5):775-81. Epub 2002 Mar 4.

Веб-сайт лаборатории.

Контактная информация.

Department of Biochemistry, Molecular Biology and Cell Biology
Northwestern University
2205 Tech Drive, Hogan 2-100
Evanston, IL 60208-3500

Lab Phone Numbers: (847) 491-3714 and (847) 467-0104
Fax Number: (847) 491-4461

Professor Richard I. Morimoto
Tel.: (847) 491-3340
e-mail: r-morimoto@northwestern.edu

Место работы.  Институт сердечно-сосудистых заболеваний при медицинском центре
университета Лойолы (The Cardiovascular Institute Loyola University),
США.

Области исследований.
Исследовательские интересы лаборатории
Местрила сконцентрированы на изучении
функций  белков теплового шока (Hsp) в клетках
млекопитающих и, в частности, на их защитную
роль в миогенных клетках и клетках сердца во
время стресса. Результаты недавних
экспериментов показали, что миогенные клетки
могут становиться термотолерантными, что
дает имвозможность выживать после теплового
шока. Группа Местрила показала, что увеличение
экспрессии Hsp70, в результате умеренного
направленногона миогенные клетки теплового
шока, делает эти клеточные линии устойчивыми к
ишемической болезни. Более того, был
разработан аденовирусный вектор, содержащий
ген hsp70 под контролем цитомегаловирусного
энхансера, трансфекция посредством которого
делала миогенные клетки и кардиомиоциты
толерантными к ишемическим воздействиям.


Одна из последних интересный работ (ссылка).
В этой недавней работе лаборатории Местрила раскрывается один из механизмов регуляции ответа на тепловой шок. 
Одним из наиболее распространенных белков теплового шока является
Hsp90 (его концентрация может достигать 1-2% суммарного содержания
белка вклетке). 
Транскрипционный фактор HSF1 в своей неактивной мономерной форме
связан с Hsp90. Показано, что ингибирование Hsp90 ведет не к деградации
HSF1, а наоборот к его активации. Исследования лаборатории Местрила
показали, что такие ингибиторы Hsp90, как гелданамицин и херблимицин А
(больше известные в качестве ингибиторов тирозинкиназы), индуцируют
усиленную экспрессию белков теплового шока (за счет активации HSF1) в
ответ на направленное ишемическое реперфузионное воздействие.
Показано, что противогрибковый антибиотик растительного
происхождения радицикол связывает Hsp90 в 50 раз эффективней, чем
гелданамицин и херблимицин А. Экспериментальные данные подтвердили, что
радицикол также вызывает стрессовый ответ в кардиомиоцитах.



Значительным преимуществом радициколом перед гелданамицином и
херблимицином А, помимо константы связывания, является его меньшая
цитотоксичность. Это делает возможным использование нетоксичных
производных радицикола, как терапевтических агентов для лечения
ишемической болезни сердца.


Другие интересные публикации.

HSP72 предотвращает устойчивость к инсулину, вызванную ожирением.
HSP72 protects against obesity-induced insulin resistance.
Chung J, Nguyen AK, Henstridge DC, Holmes AG, Chan
MH, Mesa JL, Lancaster GI, Southgate RJ, Bruce CR, Duffy SJ, Horvath I,
Mestril R, Watt MJ, Hooper PL, Kingwell BA, Vigh L, Hevener A, Febbraio
MA.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 5;105(5):1739-44. Epub 2008 Jan 25.

Флияние оверэкспрессии PKC-alpha на HSP70 и кардиопротекцию.
Influence of PKC-alpha overexpression on HSP70 and cardioprotection.
Coaxum SD, Griffin TM, Martin JL, Mestril R.
Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 May;292(5):H2220-6. Epub 2007 Jan 5.
 
Оверэкспрессия HSP70 в скелетных мышцах мыши предотвращает против мышечное повреждение и возрастную мышечную дисфункцию.
Overexpression of HSP70 in mouse skeletal muscle protects against muscle damage and age-related muscle dysfunction.
McArdle A, Dillmann WH, Mestril R, Faulkner JA, Jackson MJ.
FASEB J. 2004 Feb;18(2):355-7. Epub 2003 Dec 19.
 
Термотолерантность, вызванная фактором теплового шока 1, предотвращает клеточную смерть и вызывает арест G2/M стадии клеточного цикла. 
Heat shock factor 1-mediated thermotolerance prevents cell death and results in G2/M cell cycle arrest.
Luft JC, Benjamin IJ, Mestril R, Dix DJ.
Cell Stress Chaperones. 2001 Oct;6(4):326-36.
 
Модуляция толерантности посредством мутантных транскрипционных факторов теплового шока.
Modulation of tolerance by mutant heat shock transcription factors.
Xia W, Vilaboa N, Martin JL, Mestril R, Guo Y, Voellmy R.
Cell Stress Chaperones. 1999 Mar;4(1):8-18.

Веб-сайт лаборатории.

Контактная информация.

The Cardiovascular Institute
Loyola University Medical Center
2160 S. First Ave, Bldg.110, Room 5227
Maywood, Illinois 60153

Phone: 708-327-2395
Fax: 708-327-2849
E-mail: rmestri@lumc.edu

Место работы. Уайтхедовский институт биомедицинских исследований (Whitehead Institute for Biomedical Research), США.

Области исследований.
Сьюзен Линдквист и ее лаборатория являются пионерами
в области изучения проблем белкового фолдинга.
Именно они впервые показали, какие серьезные
последствия может иметь неправильное сворачивание
белка. Лаборатория Линдквист изучает то, как изменения
белковой конформации связаны с эпигенетической
наследственностью, изменениями фенотипа,
эволюционным процессом и нейродегенеративными
заболеваниями. Ее группа также изучает прионные
элементы у дрожжей, выступающие в роли эволюционных
конденсаторов. Одним из основных направлений работы
является исследование белков теплового шока. Линдквист
показала, что с помощью белка Hsp90 при определенных
условиях можно выявлять скрытые генетические вариации.
Этот механизм имеет большой потенциал для создания
новых сортов растений без применения трансгенных
методов. В данное время лаборатория вплотную
занимается выявлением механизмов, вовлеченных в
развитиераковых опухолей и в эволюцию устойчивых
к антибиотикам грибов.


Одна из последних интересный работ (ссылка).
Поистине фундаментальной можно считать опубликованную в журнале
"Клетка" (Cell) работу лаборатории Линдквист. Она посвящена изучению
роли Hfs1 в развитии рака.
Для одного из экспериментов были взяты мыши дикового типа (Hsf1+/+) и мыши с инактивированным геном Hsf1 (Hsf1-/-). Затем обе мыши были подвержены действию мутагена, вызывающего кожные опухоли. Мыши Hsf1-/- были гораздо более устойчивы к данному воздействию, чем мыши Hsf1+/+.



Также в работе показано, что посредством HSF1 усливается
пролиферативная активность клеток в ответ на различные онкогенные
стимулы, регулируется трансляционный метаболизм и метаболизм глюкозы в
клетке.
Из результатов исследований становится понятно, что HSF1 выполняет
противоположные функции в развитии сложных заболеваний. Он значительно
усиливает онкогенез, но, в то же время, обеспечивает защиту от
ишемической болезни сердца, нейродегенеративных заболеваний и различных
физиологичиских процессов, затрагивающих продолжительность жизни и
старение.
Данные результаты имеют огромный потенциал для терапевтического
применения активаторов и ингибиторов HSF1. Терапевтическая индукция
HSF1-зависимого ответа на стресс, используя ингибиторы Hsp90 и
целастролоиды, используется для лечения ишемической болезни сердца и
нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Хантингтона и
Паркинсона. А ингибирование активации HSF1 может обеспечить
многоуровневую защиту от рака и стать незаменимым профилактическим
средством, но тем не менее усилит вероятность развития
нейродегенаративных заболеваний и старения. Однако и этих побочных
эффектов можно избежать, если подбирать соединения не способные пройти
через гематоэнцефалический барьер. 
Для эффективной борьбы с "болезнями человечества" нам еще многое
предстоит узнать о том, как древний адаптивный транскрипционный фактор
HSF1 работает в этом сложнейшем лабиринте взаимодействий между
генотипом и окружающей средой.


Другие интересные публикации.

Ингибирование транскрипционного фактора HSF1 как антираковая стратегия.
Inhibiting the transcription factor HSF1 as an anticancer strategy.
Whitesell L, Lindquist S.
Expert Opin Ther Targets. 2009 Apr;13(4):469-78. Review.

Использование функции Hsp90 как могущественная, эффективная терапевтческая стратегия в лечении грибковых инфекционных заболеваний.
Harnessing Hsp90 function as a powerful, broadly effective therapeutic strategy for fungal infectious disease.
Cowen LE, Singh SD, Köhler JR, Collins C, Zaas AK, Schell WA, Aziz H, Mylonakis E, Perfect JR, Whitesell L, Lindquist S.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Feb 24;106(8):2818-23. Epub 2009 Feb 5.

Фактор теплового шока 1 регулирует продолжительность жизни в отличие от начала заболевания при прионовой болезни.
Heat shock factor 1 regulates lifespan as distinct from disease onset in prion disease.
Steele AD, Hutter G, Jackson WS, Heppner FL, Borkowski AW, King OD, Raymond GJ, Aguzzi A, Lindquist S.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Sep 9;105(36):13626-31. Epub 2008 Aug 29.

Шаперон-зависимая сборка амилоида защищает клетку от токсичности прионов.
Chaperone-dependent amyloid assembly protects cells from prion toxicity.
Douglas PM, Treusch S, Ren HY, Halfmann R, Duennwald ML, Lindquist S, Cyr DM.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 May 20;105(20):7206-11. Epub 2008 May 14.

Веб-сайт лаборатории.

Контактная информация.

Whitehead Institute for Biomedical Research
Nine Cambridge Center
Cambridge, MA 02142
USA


Phone: 617-258-5184
Fax: 617-258-7226
email: lindquist_admin@wi.mit.edu