3
30510

Эндокринная система и старение

Компас посвящен эндокринной системе, ее регуляции и процессу старения.

на сайте с 27 августа 2008

Эндокринная система

Гормоны Эндокринная система-это система желез внутренней секреций со своей сложной регуляцией, иерархией, комплексом взаимосвязей между органами. Эндокринная система организма в целом поддерживает постоянство во внутренней среде, необходимое для нормального протекания физиологических процессов. Помимо этого, эндокринная система совместно с нервной и иммунной системами обеспечивают репродуктивную функцию, рост и развитие организма, образование, утилизацию и сохранение (“про запас” в виде гликогена или жировой клетчатки) энергии. Роль сигналов в этой системе выполняют гормоны.
Гормоны - биологические активные вещества, обладающие строго специфическим и избирательным действием, способные изменять уровень жизнедеятельности организма. Все гормоны делятся на:
 - Стероидные гормоны - производятся из холестерина в коре надпочечников, в половых железах.
 - Полипептидные гормоны - белковые гормоны (инсулин, пролактин, АКТГ и др.)
 - Гормоны производные аминокислот - адреналин, норадреналин, дофамин и др.
 - Гормоны производные жирных кислот - простогландины.

По физиологическому действию гормоны подразделяются на:
 - Пусковые (гормоны гипофиза, эпифиза, гипоталамуса). Воздействуют на другие железы внутренней секреции.
 - Исполнители - воздействуют на отдельные процессы в тканях и органах .

Физиологическое действие гормонов направлено на:
 1) обеспечение гуморальной, т.е. осуществляемой через кровь, регуляции биологических процессов;
 2) поддержание целостности и постоянства внутренней среды, гармоничного взаимодействия между клеточными компонентами тела;
 3) регуляцию процессов роста, созревания и репродукции.
Орган реагирующий на данный гормон является органом-мишенью (эффектор). Клетки этого органа снабжены рецепторами.

Гормоны регулируют активность всех клеток организма. Они влияют на остроту мышления и физическую подвижность, телосложение и рост, определяют рост волос, тональность голоса, половое влечение и поведение. Благодаря эндокринной системе человек может приспосабливаться к сильным температурным колебаниям, излишку или недостатку пищи, к физическим и эмоциональным стрессам. Изучение физиологического действия эндокринных желез позволило раскрыть секреты половой функции и чудо рождения детей, а также ответить на
вопрос, почему одни люди высокого роста, а другие низкого, одни полные, другие худые, одни медлительные, другие проворные, одни сильные, другие слабые.
В нормальном состоянии существует гармоничный баланс между активностью эндокринных желез, состоянием нервной системы и ответом тканей-мишеней (тканей, на которые направлено воздействие). Любое нарушение в каждом из этих звеньев быстро приводит к отклонениям от нормы. Избыточная или недостаточная продукция гормонов служит причиной различных заболеваний, сопровождающихся глубокими химическими изменениями в организме.
Изучением роли гормонов в жизнедеятельности организма и нормальной и патологической физиологией желез внутренней секреции занимается эндокринология.

Эндокринная система

Функционирование эндокринной системы

Гипофиз

Старение и эндокринная система

старение Процесс старения сопровождается многочисленными нарушениями функций эндокринной системы. Часто трудно определить, что является причиной этих нарушений – собственно старость или болезни, ее сопровождающие.

У старых животных концентрации большинства гормонов снижены. Еще более разница между молодым и старым организмами заметна при сравнении реакций эндокринных желез на внешнее воздействие. Так, гипофиз старых крыс отвечает на действие релизинг-факторов гипоталамуса (либеринов) секрецией меньшего количества тропных гормонов. Искусственно восполняя недостающие в гипофизе старых крыс вещества, можно задержать или обратить вспять ослабление репродуктивной функции, развитие опухолей и инволюцию вилочковой железы (тимуса).

Еще одна причина ослабления эндокринной регуляции – возрастные изменения структуры гормонов и, соответственно, их активности. Так, по мере старения меняется молекулярная масса и снижается активность тиреотропина (ТТГ). Искусственным введением кальция в клетку в некоторых случаях удается предотвратить снижение ее ответа на гормоны. Возможно, это подсказывает новую стратегию терапии. Происходят изменения и в связывании кальция в клетке.

В старости усиливается образование катехоламинов в симпатической части вегетативной нервной системы. С другой стороны, ослабляются эффекты, передаваемые воздействием катехоламинов на адренорецепторы. Все это суживает диапазон возможных ответов на экстремальные воздействия внешней среды. Возможно, дополнительные количества катехоламинов нужны для лучшей утилизации нутриентов: действуя на адипоциты, катехоламины усиливают липолиз. Через адренорецепторы печени они активируют и гликогенолиз.

В старости происходят изменения в регуляции обмена глюкозы. Количество Р-клеток в поджелудочной железе уменьшается. В ответ на рост концентрации глюкозы они высвобождают в кровь меньшее количество инсулина. Обратная связь, подавляющая выброс глюкозы печенью (при повышении ее концентрации в крови), действует медленнее. Активность инсулина падает, соответственно, нарушается поглощение глюкозы мышцами. Результатом этих изменений является снижение толерантности к глюкозе, а иногда и развитие сахарного диабета.
Связь старения и эндокринной системы описывается элевационной теорией Дильмана.

Элевационная теория Дильмана

Биологические часы В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных  гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер»  эндокринной системы.  Некоторые геронтологи, в том числе и Дильман, полагают, что многие изменения, появляющиеся в организме по мере старения человека, обусловлены постепенной утратой организмом способности сохранять гомеостаз посредством гормонального контроля и мозговой регуляции. Многие симптомы старения, судя по всему, объясняются потерей контроля за образованием гормонов, в результате чего их вырабатывается либо слишком много, либо слишком мало и регулирование жизненных процессов разбалансировывается. Климакс, например, обусловлен потерей гормона эстрогена, производимого яичниками. Это приводит к снижению способности к деторождению и уменьшению влагалищных выделений, (что может нарушать половое общение), снижению тонуса мышц, источение и сухости кожи. В климактерический период возрастает количество холестерина и крови, а это значит, что после прекращения менструаций женщины подвергаются наравне с мужчинами опасности заболеваний сердца, которые связаны с тем, что отложения холестерина блокируют кровоснабжение сердца. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности  гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза». Следствием аналогичных возрастных изменений в системе метаболического гомеостата, регулирующего аппетит и энергетическое обеспечение функций организма, является нарастание с возрастом содержания жира в теле, снижение чувствительности тканей к инсулину (предиабет) и развитие атеросклероза.
Эндокринная регуляция:

Важным этапом в развитии элевационной теории было установление роли возрастных изменений, закономерно возникающих в этих трех основных «супергомеостатах» (репродуктивном, адаптационном и метаболическом), в формировании таких имеющих ключевое значение для продолжительности жизни индивидуума феноменов, как метаболическая иммунодепрессия  и канкрофилия, т.е. формирование условий, способствующих возникновению злокачественных новообразований. Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М. Дильман пришел к убеждению, что  старение (и главные болезни, ассоциированные со старением) не запрограммировано, а является побочным продуктом реализации генетической программы развития и поэтому старение возникает с закономерностью, свойственной генетической программе. По концепции Дильмана,  старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы  онтогенеза – развития организма.
Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с
возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической  иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В.М. Дильман, возможно увеличить видовые пределы жизни человека.

Современные представления о механизмах геропротекторного действия ограниченной по калорийности диеты, антидиабетических бигуанидов, пептидов  эпифиза и  мелатонина, некоторых нейротропных препаратов (в частности,  L-ДОФА и ингибитора  моноаминоксидазы депренила), янтарной кислоты свидетельствуют о перспективности такого подхода.

К сожалению, статей Дильмана в электронном виде пока нет, но можно прочитать его главный труд  "Большие биологические часы".

Таким образом, теория Дильмана является обобщением группы теорий программируемой гибели. Современный вариант теории Дильмана-  нейроэндокринная теория. Одним из главных возраст-ассоциированных нарушений считается нечувствительность клеток к гормональным стимулам.  

Эпифиз и механизмы старения

эпифиз Сейчас в научном мире стало крылатым выражение "Эпифиз- это солнечные часы организма". Наиболее существенным для живой природы явлением на Земле является смена дня и ночи, света и темноты. Вращение ее вокруг своей оси и одновременно вокруг Солнца отмеряет сутки, сезоны и годы нашей жизни. Все больше сведений накапливается и о роли эпифиза (шишковидной железы) как основного ритмоводителя функций организма. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных многих видов наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и днем. При старении функция эпифиза снижается, что проявляется прежде всего нарушением ритма секреции мелатонина, и снижением уровня его секреции (Touitou, 2001; Reiter et al., 2002).
У людей в возрастной группе 60-74 года у большинства физиологических показателей наблюдается положительный фазовый сдвиг циркадного ритма (~1.5-2 часа) с его последующей десинхронизацией у лиц старше 75 лет (Gubin, 2001). Если эпифиз уподобить биологическим часам организма, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов и снижение амплитуды которого приводит к их остановке. Пожалуй, более точно будет сравнить эпифиз с солнечными часами, в которых мелатонин играет роль тени от гномона - стержня, отбрасывающего тень от солнца. Днем солнце высоко, и тень коротка (уровень мелатонина минимален), в середине ночи - пик синтеза мелатонина эпифизом и секреции его в кровь. При этом важно то, что мелатонин имеет суточный ритм, то есть единицей его измерения является хронологический метроном - суточное вращение Земли вокруг своей оси.
Если эпифиз - солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и в конечном счете на скорости его старения. Циркадный ритм весьма важен не только для временной организации физиологических функций организма, но и для продолжительности его жизни. Установлено, что с возрастом нейронная активность супрахиазматического ядра снижается, при этом при содержании в условиях постоянного освещения эти нарушения развиваются быстрее (Watanabe et al, 1995). Старые животные резистентны к действию клоргилина, стимулирующего биосинтез мелатонина в условиях круглосуточного освещения; таким же эффектом обладает разрушение супрахиазматического ядра гипоталамуса (Oxenkrug, Requintina, 1998). В ряде работ было показано, что нарушение фотопериодов может приводить к существенному уменьшению продолжительности жизни животных (Pittendrigh, Minis, 1972; Pittendrigh, Daan, 1974).
M. W. Hurd и М. R. Ralph (1998) исследовали роль циркадного ритма в старении организма на золотистых хомячках Mesocricetus auratus с мутацией ритмоводителя tau. Авторы получили 3 группы хомячков; имеющих дикий тип (+/+), гомозигот tau-/tau- и гетерозигот tau-/+, а затем их гибриды. Предварительные трехлетние наблюдения показали, что гетерозиготы tau-/+ имели на 20 % меньшую продолжительности жизни, чем гомозиготы. Продолжительность жизни мутантных гетерозигот tau-/+, содержавшихся при режиме 14 часов - свет, 10 часов - темнота, была почти на 7 месяцев короче, чем в группах гомозигот +/+ или tau-/tau- (p < 0.05), однако средняя продолжительность жизни обеих гомозиготных групп была практически одинаковой. При круглосуточном содержании хомячков в условиях постоянного слабого освещения (20- 40 люкс) с 10-недельного возраста средняя продолжительность жизни гетерозигот и гомозигот была одинаковой и колебалась от 15 до 18 месяцев. Для изучения причин влияния циркадного ритма на продолжительность жизни авторы имплантировали в головной мозг старых хомячков супрахиазматические ядра от плодов хомячков различного генотипа. Было установлено, что хомячки с прижившимися имплантатами жили в среднем на 4 месяца дольше, чем интактные или ложнооперированные контрольные животные. Авторы полагают, что результаты их экспериментов свидетельствуют о том, что нарушения циркадного ритма сокращают продолжительность жизни животных, тогда как их восстановление с помощью имплантации фетального супрахиазматического ядра (спонтанного осциллятора) увеличивает ее почти на 20%. Таким же эффектом, по мнению авторов, будут обладать любые воздействия, направленные на нормализацию циркадного ритма. Интересно, что разрушение осциллятора (супрахиазматического ядра) приводит к сокращению продолжительности жизни животных (DeCoursey et al., 2000).

Мелатонин и старение

Мелатонин Мелатонин- "гормон ночи",гормон эпифиза, регулирующий циркадные ритмы. Основной физиологический эффект мелатонина заключается в торможении секреции гонадотропинов. Кроме того, снижается, но в меньшей степени, секреция других тропных гормонов передней доли гипофиза — кортикотропина, тиротропина, соматотропина.
Секреция мелатонина подчинена суточному ритму, определяющему, в свою очередь, ритмичность гонадотропных эффектов и половой функции. Синтез и секреция мелатонина зависят от освещённости — избыток света тормозит его образование, а снижение освещённости повышает синтез и секрецию гормона. У человека на ночные часы приходится 70 % суточной продукции мелатонина.


Впервые способность мелатонина увеличивать продолжительность жизни мышей была установлена W. Pierpaoli и G. J. M. Maestroni (Pierpaoli, Maestroni, 1987). В ноябре 1985 г. авторы начали ежедневные введения мелатонина с питьевой водой {10 мг/л) 10 самцам мышей линии C57BL/6J. 10 контрольных животных получали 0.01 %-ный раствор этанола, служивший растворителем для мелатонина. В начале опыта возраст мышей составлял 575 дней (около 19 месяцев), и все они были вполне здоровы. Мелатонин животные получали с 18.00 до 8.30 ч. Через 5 месяцев после начала опыта контрольные животные стали терять в весе, были малоактивны, облысели. Введение мелатонина предохраняло животных от возрастной потери веса и он сохранялся на уровне 18-месячных. Средняя продолжительность жизни мышей под влиянием мелатонина увеличилась на 20%, составив 931 ±80 дней против 752±81 в контрольной группе. По расчетам авторов различие достоверно (р 0.05).
В 1991 г. W. Pierpaoli и соавт. (1991) представили результаты трех серий опытов с хроническим введением мелатонина мышам различных линий. Во всех опытах мелатонин вводили только в ночное время с питьевой водой {10 мг/л). 15 самкам мышей линии СЗН/Не мелатонин начинали вводить с 12-месячного возраста. В контрольной группе было 14 мышей. Мелатонин не только не увеличил продолжительность жизни этих, мышей, но привел к увеличению частоты развития новообразований, преимущественно поражавших органы репродуктивной системы (лимфо- или ретикулосаркомы, карциномы яичников). Данные о средней продолжительности жизни и частоте новообразований в контрольной и подопытной группах не были приведены. Следует отметить, что самок мышей линии СЗН/Не характеризует высокая частота развития спонтанных опухолей молочной железы (Storer, 1966), однако авторы не сообщают каких-либо сведений об их обнаружении в контрольной или подопытной группах. Мыши, получавшие мелатонин, жили в среднем на 2 месяца меньше контрольных.
Во 2-й серии опытов мелатонин вводили в дневное или ночное время мышам-самкам линии NZB (New Zealand Black), характеризующихся высокой частотой развития аутоиммунной гемолитической анемии, нефросклероза и системных или локализованных ретикулоклеточных опухолей типа А или В. В каждой группе было по 10 животных, и мелатонин начинали вводить с четырехмесячного возраста. Введение мелатонина днем не оказывало влияния на выживаемость мышей, и все они погибли к 20-месячному возрасту (в контроле - к 19-му месяцу жизни). При введении мелатонина в ночные часы в возрасте 20 месяцев были живы 4 из 10 мышей этой группы, а до 22-месячного возраста дожили 2 мыши. Последняя мышь прожила 2 месяца, то есть на 4 месяца больше максимальной продолжительности жизни в контрольной группе. Авторы не наблюдали каких-либо различий в причинах смерти в контрольной и подопытных группах.
3-я серия опытов была повторением опыта с мышами-самцами линии C57BL/6. На этот раз в контрольной группе было 20, а в подопытной - 15 мышей в возрасте 19 месяцев. Средняя продолжительность жизни в контроле составила 743 ± 84 дня, а в группе, получавшей мелатонин, - 871 ±118 дней (р0.05 при расчете с использованием критерия t Стьюдента). Введение мелатонина не сказывалось существенно на весе тела мышей в ту или иную сторону при сравнении с контролем.
Позднее W. Pierpaoli и W. Regelson (1994) обобщили старые данные и представили результаты новых экспериментов по изучению влияния мелатонина на продолжительность жизни мышей разных линий. Мелатонин вводили с питьевой водой (10 мг/л) в ночные часы (с 18.00 до 8.30 ч.). Самкам мышей BALB/c гормон начинали вводить с 15-месячного возраста. Средняя продолжительность жизни 26 контрольных животных составила 715 дней, тогда как получавшие мелатонин 12 мышей жили в среднем 843 дня, то есть на 18 % дольше. Медиана составила соответственно 24.8 месяца в контроле и 28.1 месяца в подопытной группе, а максимальная продолжительность жизни - 27.2 и 29.4 месяца соответственно. Авторы не наблюдали каких-либо различий в весе тела между мышами обеих групп. В другом опыте мелатонин вводили также с питьевой водой в ночные часы в дозе 10 мг/л самцам мышей BALB/c начиная с 18-месячного возраста и убивали группами через 4, 7 и 8 месяцев после начала воздействия. Через 8 месяцев наблюдения вес тимуса, надпочечников и тестикул мышей, получавших мелатонин, существенно отличался от одновозрастного контроля. Аналогичным образом улучшались такие показатели, как число лимфоцитов в периферической крови, уровень цинка, тестостерона и тиреоидных гормонов. Авторы полагают, что циклическое введение мелатонина оказывает положительное влияние на мышей, поддерживая в них более молодое состояние эндокринных и тимико-лимфоидных органов. Следует отметить, что число старых мышей в группах было крайне невелико (5-6), а контрольная группа 3-месячных мышей включала только 3 животных.
S. P. Lenz и соавт. (1995) вводили мелатонин самкам мышей NZB/W в инъекциях в разовой дозе 100 мкг на мышь (2-3.5 мг/кг) ежедневно в утренние часы (между 08.00 и 10.00 ч) или вечером (между 17.00 и 19.00 ч) начиная с восьмимесячного возраста и в течение 9 месяцев. В каждой группе было по 15 животных. Было установлено, что введение мелатонина в утренние часы существенно (р<0.001) увеличивает выживаемость мышей, тогда как вечерние инъекции таким эффектом не обладали. Так, если до 34-недельного возраста дожило только 20 % контрольных мышей, в "утренней" группе были живы 65% животных, причем 30% дожили до конца периода наблюдения (44 недели). В "вечерней" группе до 34-недельного возраста дожило практически столько же (60%) мышей, однако 37-недельный возраст пережили лишь 20% животных. Авторы отметили замедление возрастного нарастания протеинурии у мышей, которым мелатонин вводили в утренние часы. К сожалению, наблюдение за животными было прекращено до естественной гибели животных во всех группах. Число мышей в группах было весьма невелико, полная аутопсия животных не производилась.
Е. Mocchegiani и соавт. (1998) вводили мелатонин с питьевой водой (10 г/л) в ночные часы 50 самцам мышей линии Balb/c начиная с 18-месячного возраста. 50 мышей другой группы получали воду с добавлением сульфата цинка (22 мг/л) и 50 служили интактным контролем. За мышами наблюдали до естественной гибели, их регулярно взвешивали и определяли потребление корма. Применение мелатонина и цинка существенно сдвигало вправо кривые выживаемости животных и увеличивало на 2 и 3 месяца соответственно максимальную продолжительность жизни животных по сравнению с интактным контролем. Ни мелатонин, ни цинк не влияли на потребление корма и динамику веса тела животных.
A. Conti и G. J. M. Maestroni (1998)
изучали влияние мелатонина на продолжительность жизни самок мышей линии NOD (non-obese diabetic), характеризующихся высокой частотой развития инсулинзависимого диабета. Одной из групп мышей (n = 25) была произведена эпифизэктомия сразу после рождения, 2-я группа (n = 30) получала мелатонин подкожно в дозе 4 мг/кг в 16.30 ч 5 раз в неделю начиная с возраста 4 недели и до 38-й недели жизни. Мышам 3-й группы по такой же схеме вводили подкожно бычью сыворотку (PBS), и они служили контролем к группе 2. Мышам 4-й группы (n = 17) мелатонин вводили с питьевой водой (10 мг/л) в ночные часы 5 раз в неделю с 4-й по 38-ю неделю жизни; 5-ю группу составили 29 интактных животных. Эпифизэктомированные мыши начали погибать уже в возрасте 19 недель, аутоиммунный диабет у них быстро прогрессировал, и к 32-й неделе жизни 92 % всех животных этой группы погибли. В контроле мыши начали погибать с 18-й недели жизни, однако наклон кривой выживаемости был существенно меньшим и к 50-й неделе жизни вымерло 65.5 % контрольных животных. При хроническом подкожном введении мелатонина в течение 33 недель существенно замедлялась скорость развития болезни и снижалась смертность. До возраста 50 недель не дожило только 10% мышей, которым подкожно вводили мелатонин. Интересно, что инъекции бычьей сыворотки также замедляли развитие диабета, однако до возраста 50 недель дожило лишь 32 % мышей этой группы. Эффект введения мелатонина с питьевой водой был менее выражен, чем при его подкожном введении: до конца срока наблюдения дожило 58.8 % мышей этой группы против 34.5 % в контроле (р<0.0019). Таким образом, если эпифизэктомия ускоряла развитие диабета и укорачивала продолжительность жизни мышей линии NOD, то введение мелатонина замедляло развитие заболевания и увеличивало продолжительность жизни животных (Conti, Maestroni, 1998).
В другом большом исследовании мелатонин с кормом (11 ррm или 68 мкг/кг веса тела в день) давали самцам мышей линии C57BL/6 начиная с 18-месячного возраста (Lipman et al., 1998). Динамика веса тела и потребления корма под влиянием мелатонина существенно не отличалась от таковой у контрольных животных. Не наблюдалось также никаких различий в смертности в группе контрольных мышей и мышей, получавших с кормом мелатонин. Так, 50 %-ная смертность в контроле наступала в возрасте 26.5 месяцев, а при введении мелатонина - в 26.7 месяца. Кривые смертности, а также данные о максимальной продолжительности жизни животных в разных группах в работе не представлены. Более того, их убивали в возрасте 24 месяцев (когорта 1) либо в возрасте, когда умирала половина всех животных в группе (возраст 50%-ной смертности), то есть через 6 или 8.5 месяца после начала опыта {когорта 2). Последнюю, 3-ю когорту составили мыши, которые пали ранее двухлетнего возраста или до достижения возраста 50%-ной смертности. В первой когорте было по 20 контрольных и получавших мелатонин мышей, во второй соответственно 7 и 13 мышей, а в третьей соответственно 38 и 30 животных. В этих трех когортах раздельно оценивалась частота развившихся патологических процессов. Авторы не обнаружили каких-либо различий в общей частоте патологических процессов между мышами контрольной группы и получавшими мелатонин. Однако такой вывод, на наш взгляд, не вполне корректен и опровергается данными, представленными в статье. Так, авторы объединили под одной рубрикой все патологические процессы, включая дегенеративно-атрофические, лимфопролиферативные, и новообразования. Вместе с тем если частота лимфом среди мышей контрольной группы и группы, получавшей мелатонин (3-я когорта), была одинаковой (21.1 и 23.3 % соответственно), то среди доживших до срока 50 %-ной смертности она составила 28.6 и 77.9 % соответственно. Вызывает крайнее удивление отсутствие какого-либо упоминания о лимфомах у мышей в 1-й когорте, то есть умерщвленных в возрасте 24 месяца, что лишь на 2.5-3 месяца меньше, чем в когорте 2, притом что у павших до этого срока лимфомы выявлялись в 21-23% случаев. В статье полностью отсутствуют сведения о новообразованиях других локализаций у мышей различных групп. Приходится констатировать, что работа Lipman и соавт. (1998) содержит ряд серьезных методических ошибок, которые ставят под сомнение результаты всей работы и ее выводы.
В опытах Анисимова (Anisimov et al., 2001) 50 подопытным самкам мышей линии СВА начиная с шестимесячного возраста курсами (5 дней подряд раз в месяц) вводили с питьевой водой мелатонин (20 мг/л). 50 интактных самок служили контролем. За животными наблюдали до их естественной гибели. Ежемесячно мышей взвешивали, определяли количество потребленного корма. Каждые три месяца исследовали эстральную функцию, мышечную силу, утомляемость, двигательную активность мышей, а также измеряли температуру тела. Всех животных вскрывали. Обнаруженные опухоли исследовали гистологически. Было установлено, что длительное введение мелатонина самкам мышей СВА замедляло у них возрастные изменения эстральной функции и не оказывало сколько-нибудь неблагоприятного влияния на их физическую активность. В ходе эксперимента было установлено, что у мышей контрольной группы температура тела не падала, а на 9-м месяце опыта была достоверно выше по сравнению с 6-м месяцем. У мышей, получавших мелатонин, напротив, температура тела в ходе всего эксперимента достоверно снижалась (р< 0.001). Сходная тенденция отмечена также при измерении средней температуры отдельных фаз эстрального цикла. Однако различий между значениями температуры отдельных фаз цикла практически не было. Только у мышей подопытной группы на 3-м месяце опыта температура во время эструса была достоверно выше, чем во время метаэструса и проэструса (р < 0.05).
По данным о влиянии мелатонина на продолжительность жизни мышей можно видеть, что динамика выживаемости не различалась в обеих группах до возраста 22 месяца, после чего наблюдалось отчетливое уменьшение смертности под влиянием мелатонина. Если к двухлетнему возрасту не осталось в живых ни одной контрольной мыши, то мышей, получавших мелатонин, было 9. Таким образом, кривая выживаемости мышей, получавших мелатонин, была смещена вправо по сравнению с кривой выживаемости контрольных мышей. Средняя продолжительность жизни мышей в обеих группах достоверно не различалась, тогда как максимальная продолжительность жизни под воздействием мелатонина увеличилась почти на 2.5 месяца.
Таким образом, применение мелатонина оказало определенное усиливающее спонтанный канцерогенез действие у самок мышей СВА. Число мышей со злокачественными опухолями в подопытной группе было достоверно (на 20 %) больше, чем в контрольной. Под влиянием мелатонина отмечено появление 4 лейкозов и 5 аденокарцином легких (р<0.01), отсутствовавших в контрольной группе. Показано наличие опухолей матки в подопытной группе мышей. Однако под влиянием мелатонина у мышей реже развивались аденомы легких (в 2.5 раза, р<0.001). Не наблюдалось существенного влияния мелатонина на развитие новообразований какой-либо иной локализации.
В той же статье Анисимовым была предложена схема старение-антистарение, определенная роль в которой отводится и мелатонину:

В опытах, на самках линии SHR мелатонин вводили также с питьевой водой в ночные часы в двух дозах (2 и 20 мг/л), 5 последовательных дней ежемесячно, начиная с возраста 3-го месяца (Anisimov et al., 2003). Применение мелатонина сопровождалось замедлением возрастного выключения эстральной функции, небольшим снижением веса тела (в малой дозе) и увеличением средней продолжительности жизни последних 10 % мышей. Мелатонин в дозе 2 мг/л существенно тормозил развитие опухолей у мышей этой линии (в 1.9 раза но сравнению с интактным контролем). При этом наиболее выраженный эффект проявился в отношении аденокарцином молочной железы, частота которых снизилась в 4.3 раза.
Таким образом, сведения о влиянии мелатонина на продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у мышей различных линий довольно противоречивы.
Если не принимать во внимание опыты В. И. Романенко, в которых мелатонин вводили в очень большой дозе, то оказывается, что при введении мышам разных линий и вне зависимости от времени начала применения мелатонин увеличивал среднюю продолжительность жизни в 12 экспериментах из 20 и в 8 не оказал никакого эффекта. При разделении животных по полу оказалось, что мелатонин проявил геропротекторный эффект в 4 из 5 опытов, выполненных на самцах, тогда как у самок лишь в 8 опытах из 15 был получен положительный результат. В 8 из 14 опытов, в которых мелатонин начинали вводить в сравнительно молодом возрасте (до 6 месяцев), результат был позитивным и в 6 - эффект отсутствовал. Следует отметить, что большинство из описанных экспериментов было выполнено на небольшом числе животных, что, безусловно, снижает надежность полученных в таких опытах результатов. Следует отметить, что в 4 сериях опытов, в которых было достаточное количество животных (50 в каждой группе), три дали положительный результат, то есть мелатонин оказал геропротекторный эффект.

Безусловно, опыты по изучению роли мелатонина в процессе старения будут продолжены.

Метаболический синдром

Инсулин- гормон, регулирующий обмен веществ. В последние годы на первое место по смертности вышли сердечно-сосудистые заболевания. И они напрямую связаны с дисбалансом инсулина. Развивается "метаболический синдром", поэтично названный учеными "квадригой смерти". Согласно современным представлениям, объединяющая основа всех проявлений метаболического синдрома первичная инсулинорезистентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия (повышенное содержание инсулина в крови). Гиперинсулинемия, с одной стороны, является компенсаторной, то есть необходимой для преодоления инсулинорезистентности и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; с другой патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию сахарного диабета 2-го типа, ИБС и других проявлений атеросклероза. Это доказано большим количеством экспериментальных и клинических исследований.

До настоящего времени окончательно не изучены все возможные причины и механизмы развития инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении, не все составляющие метаболического синдрома можно четко связать и объяснить инсулинорезистентностью. Современное представление о причинах синдрома представлено схемой:

Инсулинорезистентность это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации. Изучение генетических факторов, обусловливающих развитие инсулинорезистентности, показало ее полигенный характер. В развитии нарушений чувствительности к инсулину могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, b3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-a, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии Rad-белка и UPC-1 ингибитора тирозинкиназы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы GLUT-4 в мышечной ткани).

Важную роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности и связанных с ней метаболических расстройств играет жировая ткань абдоминальной области, нейрогормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению, повышенная активность симпатической нервной системы.
Гормональные нарушения, сопутствующие висцерально-абдоминальному ожирению:
 - повышение кортизола 
 - повышение тестостерона и андростендиона у женщин
 - снижение прогестерона
 - снижение тестостерона у мужчин
 - снижение соматотропного гормона
 - повышение инсулина
 - повышение норадреналина
Гормональные нарушения в первую очередь способствуют отложению жира преимущественно в висцеральной области, а также непосредственно или опосредованно развитию инсулинорезистентности и метаболических нарушений.
Сложный каскад реакций приводит к возникновению и развитию возраст-ассоциированных заболеваний и смерти.

В статье японских ученых из Keio University School of Medicine "Метаболический синдром, IGF-1 и действие инсулина" подробно обсуждаются все эти вопросы.

Инсулиновый парадокс

Andrew Dillin Одна из групп возраст-ассоциированных заболеваний- различные нейродегенеративные заболевания имеют разное время манифестации, в их развитие вовлечены различные белки. Семейные формы заболеваний манифестируют в пятой декаде жизни, спорадические случаи-после 70 лет. Еще недавно связь между процессом старения и агрегацией токсических белков (общим признаком нейродегенеративных заболеваний) была неясной. Сигнальный путь инсулина и инсулино-подобного фактора роста 1(insulin-like growth factor 1 (IGF1)) регулирует продолжительность жизни, метаболизм и сопротивляемость стрессу и связан с нейродегенеративными заболеваниями и процессом старения. Потеря этого пути приводит к диабету, но может привести к увеличению продолжительности жизни и снижение агрегации токсических протеинов. В недавней статье Cohen E и Dillin A из The Salk Institute for Biological Studies "Инсулиновый парадокс: старение, токсичность белков и нейродегенеративные заболевания" авторы рассуждают об этом парадоксе и терапевтическом потенциале влияния на этот сигнальный путь для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Возраст и гормон-ассоциированный рак

Клетки рака молочной железы Как известно, с возрастом увеличивается частота онкологических заболеваний. Возраст-ассоциированными считаются гормон-ассоциированные типы опухолей- рак простаты, рак молочной железы, аденокарцинома матки, рак яичника, рак поджелудочной железы и рак щитовидной железы. Рассмотрим самое распространенное онкологическое заболевание взрослых -рак молочной железы. у женщин рак молочной железы встречается по крайней мере в 100 раз чаще, чем у мужчин, давно заставил исследователей признать, что оценка состояния репродуктивной системы - один из важных подходов к изучению патогенеза данной опухоли. Это, в частности, находит свое отражение в том, что среди факторов риска рака молочной железы, значение которых подтверждено многократными и мультицентровыми эпидемиологическими исследованиями, наряду с наличием того же заболевания у кровных родственников и предшествовавшими биопсиями по поводу доброкачественных процессов в железе представлены раннее наступление менархе, поздняя менопауза и поздние первые роды. (На этом основании выстроен ряд моделей предсказания в цифровом выражении индивидуального риска развития заболевания у "носительниц" перечисленных стигмат, - Gail et al., 1989 .) Однако необходимо подчеркнуть, что если сочетание ранней первой менструации и поздней менопаузы есть, в частности, отражение более продолжительного репродуктивного периода (и соответственно более длительной гормональной стимуляции молочной железы), то поздние первые роды, как правило, расцениваются с иных позиций - отсроченного завершения полноценного функционального созревания органа. В этом отношении подчеркивается, что дифференцировка клеточных элементов молочной железы, начинаясь с юности, достигает своего пика после первых родов и лактации с последующим регрессом в период менопаузы. Важной характеристикой этих изменений является соотношение примитивных протоков, классифицируемых как лобулы 1 и 2, и дифференцированных железистых структур (лобул 3 и 4), составляющих в совокупности, т. н. терминальные протоково-дольковые единицы. Считается, что более высокий уровень пролиферации в лобулах 1 и 2 есть результат их более высокой чувствительности к гормональной стимуляции, и, как следствие, в этих лобулах чаще, чем в лобулах 3 и 4, находят признаки атипии или карциномы in situ (Russo, Russo, 1997). В этих примерах можно видеть пересечение нескольких "векторов", в частности, каким должно быть состояние ткани- мишени, какие гормоны способны оказывать на нее пробластомогенное действие и в каком возрасте они действуют в этом отношении наиболее эффективно (т.е. способствуют перерождению клеток). Применительно к последнему вопросу значительное внимание в настоящее время уделяется перинатальному и особенно внутриутробному периоду жизни. Предполагают, что в этот момент "отбираются" своеобразные стволовые клетки, наименее резистентные к неблагоприятным гормональным воздействиям in utero и способные в дальнейшем, подвергаясь гормональной стимуляции уже во взрослой жизни, приобретать черты истинных опухолевых клеток (Adami et al., 1995). При этом маркерами пре-/перинатальной предиспозиции к развитию рака молочной железы являются рождение с крупной массой, желтуха новорожденных, отсутствие токсикозов беременности и т.д., а их истинными эквивалентами, возможно, имеющими значение в патогенезе заболевания, - избыточная внутриутробная продукция эстрогенов и ростовых факторов типа ИФР-1 (Michels et al., 1996 ; Берштейн, 1997 ; Ekbom et al., 1997). Влияние этих гормонов и гормоноподобных факторов может носить более быстрый или, наоборот, отсроченный характер, создавая условия для возникновения различных патогенетических вариантов рака молочной железы и подтверждая значение возрастного (временного) фактора при этом заболевании ( Семиглазов, 1980 , Семиглазов, 1997 ; Дильман, 1987). Клиническим отражением данной ситуации является в первую очередь существование пре- и постменопаузальной формы рака молочной железы и двух более или менее четких возрастных пиков заболеваемости, разнесенных примерно десятилетием во времени. Пре- и постменопаузальный варианты болезни различаются не только целым рядом клинических особенностей, но и частотой выявления некоторых эпидемиологических факторов риска, и спектром гормонально-метаболических нарушений. Характерный пример - роль избыточной массы тела и отличия в его составе (в соотношении "жир/тощая масса") при одной и той же массе тела : большая масса и увеличение доли жира в теле повышают риск развития постменопаузального рака молочной железы и, напротив, "защищают" от возникновения его пременопаузального варианта (Берштейн, 1997). Ожирению свойственны отклонения в различных эндокринных гомеостатах, и соответственно инсулинорезистентность является одним из тех параметров, который наряду с нарушениями в продукции стероидов в настоящее время расценивается как один из ведущих факторов предиспозиции к развитию рака молочной железы (Bruning et al., 1992 ; Гамаюнова и др., 1987 ). Отличия в этом отношении между инсулином и ИФР-1 состоят в том, что, по проспективным наблюдениям, избыток ИФР-1 в циркуляции предрасполагает к возникновению пременопаузального варианта рака молочной железы (Hankinson et al., 1998), в то время как гиперинсулинемия и инсулинорезистентность повышают риск развития и той и другой формы заболевания (Bruning et al., 1992). Аналогично двум последним факторам действует и ускоренный рост тела в длину в пубертатный период (Berkey et al., 1999).

Переходя вновь к стероидам, необходимо отметить, что повышенный риск возникновения рака молочной железы определяется не только эстрогенами и их избыточной стимуляцией ткани-мишени. По некоторым данным, прирост в заболеваемости раком молочной железы у женщин, получавших в менопаузе комбинацию эстрогенов и прогестинов, практически такой же, как у женщин, лечившихся только эстрогенами, или даже выше, чем у последних (Schairer et al., 2000); это соответствует представлению о том, что прогестерон оказывает митогенное влияние на эпителий молочной железы (Pike, 1987 ; Henderson et al., 1997). Связь андрогенов с той же проблемой проявляется в двух основных отношениях: риску развития рака молочной железы в соответствии с некоторыми, но не всеми, имеющимися проспективными исследованиями способствует, с одной стороны, снижение продукции надпочечниковых андрогенов, в частности дегидроэпиандростерон-сульфата (что совпадает с прежними выводами о значимости т. н. дискриминанты Бальбрука, - Bulbrook et al., 1971, а с другой - избыток преимущественно гонадных андрогенов типа тестостерона (Cauley et al., 1999). Не исключено, что отмеченная, хотя и непостоянная, разнонаправленность изменений может быть обусловлена различным влиянием инсулина на продукцию андрогенов в гонадах и коре надпочечников, что, в свою очередь, является дополнительным свидетельством сочетанного вовлечения стероидных и пептидных гормонов в анализируемый процесс. Еще одно подтверждение тому - недавно представленные результаты проспективных наблюдений, в которых прослеживается прямо пропорциональная зависимость между уровнем пролактина в плазме и последующим развитием рака молочной железы (Hankinson et al., 1999).
В недавней статье Светланы Украинцевой и соавт. из Center for Population Health and Aging, Duke University "Эпидемиология гормон-ассоциированного рака в аспекте возраста" проводится анализ зависимости рака молочной железы от возраста и рассмотрение вышеописанных факторов риска.

В заключение

Во многом эндокринная (а точнее-нейроэндокринная) теория старения верна, но гормональный дисбаланс не первичен. Есть вопросы, на которые ученым еще предстоит ответить:
 1) Что приводит к гормональному дисбалансу?
 2) Как эндокринная теория старения сочетается с другими теориями?
 3) Возможности регуляции гормонального статуса организма в целях антистарения.
 4) Гормональные средства для борьбы с процессом старения.
 5) Гормональные аспекты возраст-ассоцированных заболеваний и мн.др.

4 ноября 2008 года

Комментарии

14 января 2009 в 18:46
 
а нельзя ли несколько поподробней об инсулиновом парадоксе?
автор
14 января 2009 в 22:33
 
а нельзя ли несколько поподробней об инсулиновом парадоксе?
Инсулиновый парадокс заключается в том, что с одной стороны, снижение инсулинового сигналлинга приводит к диабету, но с другой- к увеличению продолжительности жизни и снижению протеотоксичности, а ,соответственно, и нейродегенеративных заболеваний.

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter