-1
15839

Цитокины и старение

Компас посвящен специфическим молекулам, которые обеспечивают выполнение в организме множества функций, прежде всего связанных с иммунитетом,-цитокинам, их роли в норме и в процессе старения

на сайте с 27 августа 2008

Цитокины и их функции

цитокины Все клетки иммунной системы имеют определенные функции и работают в четко согласованном взаимодействии, которое обеспечивается специальными биологически активными веществами - цитокинами - регуляторами иммунных реакций. Цитокинами назвали специфические белки, с помощью которых разнообразные клетки иммунной системы могут обмениваться друг с другом информацией и осуществлять координацию действий. Набор и количества цитокинов, действующих на рецепторы клеточной поверхности, - "цитокиновая среда" - представляют собой матрицу взаимодействующих и часто меняющихся сигналов. Эти сигналы носят сложный характер из-за большого разнообразия цитокиновых рецепторов и из-за того, что каждый из цитокинов может активировать или подавлять несколько процессов, включая свой собственный синтез и синтез других цитокинов, а также образование и появление на поверхности клеток цитокиновых рецепторов. Для различных тканей характерна своя здоровая "цитокиновая среда". Обнаружено более сотни разнообразных цитокинов.



Цитокины являются важным элементом при взаимодействии разных лимфоцитов между собой и с фагоцитами. Именно посредством цитокинов Т-хелперы помогают координировать работу разнообразных клеток, задействованных в иммунной реакции.


С момента открытия в 1970-х годах интерлейкинов до настоящего времени обнаружено более 20 биологически активных веществ. Различные цитокины регулируют пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Но если влияние цитокинов на указанные процессы изучено довольно хорошо, то данные по действию цитокинов на апоптоз появились сравнительно недавно. Их следует учитывать и при клиническом использовании цитокинов.


Параллельно с открытием факторов роста было идентифицировано несколько экстраклеточных сигнальных белков, взаимодействующих с клетками иммунной системы . Это локальные пептидные гормоны, регулирующие парокринную и аутокринную функции ( Интерлейкины , интерфероны, фактор некроза опухоли (TNF)). В связи с тем, что они активировали или модулировали пролиферативные свойства клеток этого класса, они были названы иммуноцитокинами. После того, как стало известно, что эти соединения взаимодействуют не только с клетками иммунной системы, их название сократилось до цитокинов. Цитокины включают в себя некоторые факторы роста, такие как интерфероны, фактор некроза опухоли (TNF), ряд интерлейкинов , колонии стимулирующий фактор (CSF) и многие другие.

Межклеточная сигнализация в иммунной системе осуществляется путем непосредственного контактного взаимодействия клеток или с помощью медиаторов межклеточных взаимодействий. При изучении дифференцировки иммунокомпетентных и гемопоэтических клеток, а также механизмов межклеточного взаимодействия, формирующих иммунный ответ, была открыта большая и разнообразная группа растворимых медиаторов белковой природы - молекул-посредников ("белков связи"), участвующих в межклеточной передаче сигналов и названных в последующем цитокинами . Гормоны обычно исключают из этой категории на основании эндокринного (а не паракринного или аутокринного) характера их действия. Вместе с гормонами и нейромедиаторами они составляют основу языка химической сигнализации, путем которой в многоклеточном организме регулируется морфогенез и регенерация тканей. В положительной и отрицательной регуляции иммунного ответа им принадлежит центральная роль. К настоящему времени у человека обнаружено и изучено в той или иной степени уже более ста цитокинов, и постоянно появляются сообщения об открытии новых. Для некоторых получены генно-инженерные аналоги. Цитокины действуют через активацию рецепторов цитокинов. Достаточно часто подразделение цитокинов на ряд семейств проводят не по их функциям, а по характеру трехмерной структуры, что отражает внутригрупповое сходство по конформации и аминокислотной последовательности специфических клеточных цитокиновых рецепторов. Основная биологическая активность цитокинов - регуляция иммунного ответа на всех этапах его развития, в которой они играют центральную роль. В целом вся эта большая группа эндогенных регуляторов обеспечивает самые разнообразные процессы, такие как:

- пролиферация и дифференцировка предшественников функционально активных иммунокомпетентных клеток,
- хемотаксис,
- изменение экспрессии антигенов и различных маркеров,
- переключение синтеза иммуноглобулинов,
- индукция цитотоксичности у макрофагов,
- формирование очага воспаления .

Цитокины - это небольшие белки (мол. масса от 8 до 80 КДа), действующие, как уже говорилось выше, аутокринно (т.е. на клетку, которая их продуцирует) или паракринно (на клетки, расположенные вблизи). Образование и высвобождение этих высокоактивных молекул происходит кратковременно и жестко регулируется.
Цитокины, которые синтезируются лимфоцитами и являются регуляторами пролиферации и дифференцировки, в частности, гематопоэтических клеток и клеток иммунной системы называют также лимфокинами . Они включают в себя интерлейкины (IL) - (от inter -между, leukins белые клетки крови), интерфероны и колоний стимулирующие факторы . IL продуцируются и действуют на белые клетки крови. Колониестимулирующие факторы - (гранулоцит макрофаг колоний стимулирующий фактор, например) стимулируют гемопоэз, процесс превращения предшественников в белые и красные клетки крови. Некоторые цитокины регулируют пролиферацию нервных клеток и экспрессию в них генов. Цитокины могут быть разделены на несколько групп: гемопоэтины, интерфероны, TNF-родственные молекулы, члены суперсемейства иммуноглобулинов и хемокины.

Многие тяжелые заболевания приводят к значительному повышению уровня IL-1 и TNF альфа. Эти цитокины способствуют активации фагоцитов, их миграции в место воспаления, а также высвобождению медиаторов воспаления-производных липидов, то есть простагландина Е2, тромбоксанов и фактора активации тромбоцитов. Кроме того, они прямо или опосредованно вызывают расширение артериол, синтез адгезивных гликопротеидов, активируют Т- и В-лимфоциты. ИЛ-1 запускает синтез IL-8, способствующего хемотаксису моноцитов и нейтрофилов и выходу ферментов из нейтрофилов. В печени снижается синтез альбумина и усиливается синтез белков острой фазы воспаления, включая ингибиторы протеаз, компоненты комплемента, фибриноген, церулоплазмин, ферритин и гаптоглобин. Уровень С-реактивного белка , который связывается с поврежденными и погибшими клетками, а также некоторыми микроорганизмами, может повышаться в 1000 раз. Возможно также значительное повышение концентрации амилоида A в сыворотке и его отложение в различных органах, приводящее к вторичному амилоидозу. Важнейшим медиатором острой фазы воспаления является IL-6, хотя IL-1 и TNF альфа тоже могут вызывать описанные изменения функции печени. IL-1 и TNF альфа усиливают влияние друг друга на местные и общие проявления воспаления, поэтому сочетание этих двух цитокинов даже в небольших дозах способно вызвать полиорганную недостаточность и стойкую артериальную гипотонию. Подавление активности любого из них устраняет это взаимодействие и заметно улучшает состояние больного. IL-1 сильнее активирует Т- и В-лимфоциты при 39*С, чем при 37*С. IL-1 и TNF альфа вызывают снижение безжировой массы тела и потерю аппетита , приводящие к кахексии (истощению) при длительной лихорадке. Эти цитокины попадают в кровоток лишь на короткое время, но его оказывается достаточно, чтобы запустить продукцию IL-6 . IL-6 постоянно присутствует в крови, поэтому его концентрация в большей степени соответствует выраженности лихорадки и других проявлений инфекции. Тем не менее IL-6 в отличие от IL-1 и TNF альфа не считают летальным цитокином.
Таким образом, цитокины выполняют огромное количество функций, направленных на защиту организма от повреждающих агентов (в основном инфекционной и опухолевой природы), на поддержание гомеостаза организма.

Информация предоставлена сайтом http://humbio.ru

Классификация цитокинов

Цитокины

Старение клетки- старение организма?

John Sedivy, PHD Выше мы говорили о иммунокомпетентных клетках, но важно то, что цитокины продуцируют ВСЕ клетки организма. Особенное значение этому придает тот факт, что некоторые клетки- фибробласты-расположены по всему организму, окружают все остальные клетки. Вполне возможно, что возрастные изменения  в синтезе и ответе этих клеток на различные цитокины приводят к старению других клеток организма. А так как эти клетки повсюду, то стареет весь организм. Об этом свидетельствует работа Jeyapalan JC и Sedivy JM из Department of Molecular Biology, Cell Biology and Biochemistry, Brown University. В августе этого года вышла их статья "Старение клеток и старение организма".
Клеточное старение (senescence) впервые было обнаружено в культурах клеток и представляет собой необратимую остановку клеточного цикла, запускаемую различными факторами. Необходимо вспомнить, что цитокины- это молекулы, управляющие клеточным циклом-они могут запускать или останавливать деление, запускать или останавливать дифференцировку и др. Существуют доказательства того, что старение- это некий экстренный механизм для защиты от образования опухоли-клетка стареет и не может делиться, а опухолевые клетки, как известно, характеризуются безконтрольным ростом и делением. Но также известно, что старение клеток может приводить к опухолевому процессу и вносит свой вклад в старение всего организма. Накопление стареющих клеток приводит к старению организма вцелом. Многие клетки модифицируют свое окружение, а окружение влияет на другие клетки. При старении этих клеток, в основном фибробластов, изменяется и окружение других клеток, что может приводить к их старению.

Сфингомиелиназы

Nikolova-Karakashian M Как уже говорилось выше, старение проявляется в изменениях функционирования иммунной системы и реакции на стресс, что с возрастом приводит к различным заболеваниям и смерти в результате воспалительного стресса. Перестройка нейро-эндокринной системы и снижение функции иммунной системы играет главную роль в этом процессе. Существует огромное количество доказательств, что в этом участвует множество клеточных цитокиновых сигнальных путей, это свидетельствует в пользу того, что и клеточные, и системные механизмы вносят свой вклад в старение. IL-1beta, например, индуцирует более сильный ответ у клеток, выделенных из печени старых крыс, чем молодых. Этот феномен говорит о том, что гиперответ на IL-1beta связан с ненормальной регуляцией острофазных белков. Этому и другим вопросам посвящена статья "Роль нейтральных сфингомиелиназ в старении и воспалении" ученых из Департамента физиологии Университета Кентуки Марианы Николовой-Каракашьян (MARIANA NIKOLOVA KARAKASHIAN) и др.
Есть данные, что активация нейтральных сфингомиелиназ, приводящая к накоплению церамида, изменяя клеточный ответ на липополисахариды (LPS), IL-1beta, TNFальфа у молодых животных. Более ранние исследования обнаружили локализацию цитокин-индуцированной нейтральной сфингомиелиназы nSMase2 в плазматической мембране клеток, она определяет ответ клетки на IL-1beta и TNFальфа. Интересно, что в старости происходит повышение уровня nSMase2 и в результате-гиперответ клеток печени на  IL-1beta. Повышающаяся в процессе старения активность nSMases2 вызвана значительным снижением глутатиона, связанным с оксидативным стрессом и провоспалительным состоянием печени. Таким образом, раскрыт один из возрастных механизмов нарушения ответа на цитокиновый сигнал.

Эритропоэтин и оксидативный стресс

Kenneth Maiese, M.D. Оксидативный стресс приводит к снижению продолжительности жизни, ускоренному старению и накоплению токсических эффектов в организме. Исследователи из Department of Neurology, Wayne State University School of Medicine под руководством Кеннета Майеса (Kenneth Maiese) занимаются изучением оксидативного стресса, который приводит к плохому состоянию организма, провоцируя различные заболевания, в том числе инфаркт миокарда, инсульт, деменцию и диабет (статья). Сейчас проводится поиск новой терапевтической стратегии, направленной против токсических эффектов оксидативного стресса. Возможно, в роли средств против оксидативного стресса, могут выступить факторы роста и эритропоэтин, с помощью которых можно будет лечить ишемическую болезнь сердца, нейродегенеративные заболевания и диабет. Эритропоэтин контролирует различные сигнальные пути, участвующие в реализации оксидативного стресса- Janus-тирозинкиназы (JAK 2), протеинкиназу B, активаторы транскрипции, Wnt-белки, FOX-белки, каспазы, ядерный фактор kappaB (NFkB). Ученые считают, что разработка лекарств на основе эритропоэтина поможет в борьбе с возраст-ассоциированными заболеваниями.

Депрессия

депрессия пожилых Мы говорим об изменениях в организме, о раке, об инфарктах, инсультах и нейродегенеративных заболеваниях. Но есть и другие проблемы, важность которых не всегда учитывается исследователями. Это депрессия, депрессия пожилых людей. Помимо моноаминовой гипотезы, стрессовой и сосудистой гипотез, воспалительная гипотеза может быть этиологическим объяснением депрессии пожилых. Становится все больше доказательств в пользу этой гипотезы. Этому посвящена работа голландских ученых из Leids Universitair Medisch Centrum. В исследованиях на животных иньекция цитокинов приводила к изменениям поведения, схожим с депрессией у людей. Лечение цитокинами многих опухолей и хронического гепатита также приводит к возникновению депрессии. Распространенность депрессии у пациентов с аутоиммунными заболеваниями больше, чем вобщем в популяции. Цитокины влияют на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему и нейротрансмиттерную систему мозга, которые вовлечены в возникновение депрессии. Активация иммунной системы связана с депрессией, и некоторые антидепрессанты влияют на ее параметры, хотя и довольно непостоянно. Таким образом, цитокины влияют и на психическое состояние пожилых людей.
Об этом свидетельствуют и исследования ученых из Университета Иллинойса Dilger RN и Johnson RW. В своей статье важную роль в депрессии и других изменениях поведения и психического состояния пожилых они отводят нарушению в периферической иммунной системе в мозге. Они считают, что цитокины служат триггерами для микроглии, которая и участвует в воспалении. Эта "простимулированная" микроглия выбрасывает новые цитокины и процесс воспаления усиливается, что и приводит к нарушению психики у пожилых.
Возможно подобные исследования помогут найти способ для улучшения состояния пожилых людей, а в будущем и в поиске средств против старения мозга.

Волшебный крем или цитокины в косметологии

David J. Goldberg Существует множество "волшебных" средств, которые, как обещают производители, омолодят кожу, восстановят ее и т.д. Ученые из Skin Laser and Surgery Specialists of New York and New Jersey под руководством Девида Голдберга (David J. Goldberg) решили применить научный подход к проблеме старения и омоложения кожи. В своей недавней статье они сообщили об испытаниях нового крема, который вызвал клинические, гистологические и ультраструктурные (т.е. на клеточном и молекулярном уровнях) изменения после 6 месяцев использования. Этот крем представляет собой смесь человеческих ростовых факторов и цитокинов. Пациенты применяли крем 2 раза в день в течение 6 месяцев. До и после чего была взята биопсия кожи около уха. Также были сделаны фотографии пациентов до и после, а также проведена клиническая оценка морщин. В среднем, после лечения отмечено сокращение морщин около глаз и рта в среднем на 33% и 25% соответственно. Гистологическое исследование показало значительные изменения толщины эпидермиса, а также увеличение плотности фибробластов. Ультраструктурные изменения представлены формированием нового коллагена, что продемонстрировано с помощью электронной микроскопии. Ученые пришли к выводу, что цитокины и факторы роста играют огромное значение в борьбе с признаками старения кожи.
Возможно, что, найдя способ борьбы с внешним старением, будет найден способ борьбы с внутренним.

Черная смородина как средство от старости

Металлопротеиназы матрикса (MMPs) играют важную роль в образовании морщин. Их экспрессия увеличивается с возрастом и усиливается под действием ультрафиолета. Экстракт листьев черной смородины подавляет MMP-1, -2 и -9 в безклеточной среде. Немецкие ученые Herrmann M, Grether-Beck S, Meyer I, Franke H, Joppe H, Krutmann J и Vielhaber G исследовали действие экстракта черной смородины на кожу. Исследование действия на MMP-1 на уровне белка и на уровне мРНК проводилось с использованием облученных и необлученных фибробластов человеческой кожи. Экстракт черной смородины вызвал дозозависимый эффект-уровень MMP-1 снизился в облученных и необлученных клетках. Экспрессия мРНК MMP-1 в облученных клетках снижалась после пре- и пост-инкубации с экстрактом. Кроме того, экстракт снижал содержание IL-1alpha, цитокина, который индуцирует синтез MMP. Экстракт обладает рядом эффектов, которые позволяют отнести его к потенциальным мультифункциональным средствам против старения.
В связи с этим возникают вопросы к исследователем- а как еще экстракт  черной смородины влияет на цитокины? Возможно ли его применение не только в косметологии, но и в других областях медицины?

В заключение

Цитокины образуют сложнейшую молекулярную сеть, регулирующую многие процессы в организме, в том числе и старение. Их исследования вносят огромный вклад в борьбу со старением. Есть несколько вопросов, на которые помогут найти ответ работы по изучению цитокинов:
1) Как цитокины влияют на процесс старения?
2) Как старение влияет на экспрессию, выброс и действие цитокинов?
3) Как с помощью цитокинов стареющие клетки влияют друг на друга?
4) Насколько верна воспалительная концепция старения, в которой важную роль играют цитокины?
5) Каковы пути регуляции взаимосвязи старение-цитокины?
6) Каковы перспективы использования цитокинов в роли средств против старения?

30 ноября 2008 года

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter