1
10975

C.elegans : крохотная модель жизни и смерти

Маленький червячок нематода принес пятерым своим исследователям нобелевские премии. На новой живой модели оказалось очень удобно проверять, как продолжительность жизни связана с наследственностью и условиями среды обитания. Почему бы и нет.

на сайте с 17 января 2009

В сокращении текст напечатан в Журнале "Химия и Жизнь", 2009, №4

ЭТОТ НОМЕР ЖУРНАЛА  ДОСТУПЕН ПО АДРЕСУ [1]

«Когда мы разгадаем червя - мы поймем жизнь». Джон Сальстон

Маленький червячок, нематода C. elegans принес пятерым своим исследователям три Нобелевские премии. Самую свежую, в 2008 году, один из лауреатов, а именно Мартин Челфи, получил за то, что предложил прицеплять ген светящегося белка медузы к какому-нибудь гену нематоды: все клетки, где этот ген активируется, будут светиться (см. «Химию и жизнь», 2008, № 12). А коль скоро нематода прозрачна, это легко увидеть.
    Именно на нематодах открыли явление интерференции РНК лауреаты Нобелевской премии по медицине 2006 года Эндрю Файер и Крейг Мело (см. «Химию и жизнь», 2006, № 11).
    А первыми были Сидней Бреннер, Джон Сальстон и Роберт Горвиц -- им премию по медицине за открытие апоптоза присудили в 2002 году (см. «Химию и жизнь», 2003, № 1). Лидировал здесь, бесспорно, Бреннер -- все-таки отец-основатель молекулярной биологии. Впрочем, отнюдь не манипуляциями с зеленым белком или интерференцией РНК знаменита нематода: ее исследования внесли живую струю в классическую геронтологию, которая в течение длительного времени была похожа в биологической науке на тихую заводь. Новая живая модель оказалась очень удобной для наблюдения за тем, как продолжительность жизни связана с наследственностью и с условиями среды обитания. Наш обзор призван отразить место червячка в этих исследованиях.

ЛЮБИТЕЛЬСКОЕ ВИДЕО: C.elegans


Чтобы увидеть яйца, личинок и взрослых особей нажми СЮДА  (7,13МБ, 2,2 мин). Цветопередача, уж извините, получилась некорректной - червячки темные и непрозрачные. Без съемки смотрятся они по другому - светлее.

ТОП МОДЕЛЬ


                                 Нобелевская премия по физиологии и медицине, 2002г.:
                                  Сидней Бреннер, Роберт Горвиц и Джон Сальстон
[2]
                               =================================================
Официально заслуги Бреннера, Горвица и Сальсона составили «открытия, посвященные генетической регуляции развития органов и программированной клеточной смерти». Им удалось досконально запечатлеть обыденное чудо -- возникновение из одной оплодотворенной клетки сложного живого организма. До них прослеживали лишь процесс тиражирования клеток бактерий и дрожжей путем деления.
            Для исследования Бреннер выбрал нематоду Caenorhabditis elegans, представителя
наиболее простых многоклеточных беспозвоночных животных, появившихся 500 млн.
лет назад. Генетику животных начали изучать на мушке дрозофиле, успехи уже давно были отмечены Нобелевскими наградами -- Томас Морган (1933 год) и Герман Мёллер (1946). Новая модель оказалась существенно проще; ее потом еще стали называть Червем с большой буквы, хотя к этому одномиллиметровому, элегантно извивающемуся созданьицу более подходит слово Червячок.
           В одинаковых условиях червячки растут точно по графику, генетической программой строго предопределено предназначение каждой клеточки (а их число у взрослого существа всегда равно 959+302 нейрона), то есть куда она пойдет -- в нервную, пищеварительную или
двигательную систему. Цикл развития составляет около трех дней, за это время червячки успевают вылупиться из яйца, пройти четыре стадии личиночных линек и подготовиться к размножению (подробности можно рассмотреть на приведенной ниже схеме). Немаловажно и то,  что размножается С. элеганс оплодотворенными гермафродитами, что упрощает
поддержание чистоты линий от случайных скрещиваний.

СМЕРТЬ В ОТДЕЛЬНОЙ КЛЕТКЕ

Начальные стадии апоптоза.
========================
К 1972 году у исследователей уже сложилось некое представ­ление о запрограммированной клеточной смерти, которую назвали апоптозом (по-гречески «опадание листьев»). Еще не было понятно, насколько широко она распространена в жи­вой природе, однако число клеток у растущих и взрослых чер­вячков постоянно расходилось на одну и ту же величину. В процессе развития из 558 клеток личинки L1 в теле взрослого гермафродита получается 959 соматических, при этом по за­рисовкам ученых 131 клетка с неизбежностью подвергается апоптозу.
           Эта плановая ликвидации клеток отличается от незапланированного некроза отсутствием воспаления. Наоборот, сначала цитоплазма клетки уплотняется без изменения архитектуры ткани. Такие изменения были видны исследователям червячка в интерференционно-контрастном микроскопе Номарского.
       Неудивительно, что Джон Сальстон — бывший ас­пирант Бренера, ныне руководитель кафедры в Манчестерс­ком институте этики и науки, а в момент проведения исследо­вания
сотрудник лаборатории молекулярной биологии в Кем­бридже — из наблюдений за мутантами первым и нашел апоптозный ген nuc-1 (от nuclease, нуклеаза).  Затем его коллега Горвиц обнаружил еще два гена смерти: ced-1 и ced-2 (cell death, смерть клетки). Но все они, как потом выяснилось, про­являют себя на завершающей, санитарной стадии — ликви­дации клеточного трупа.
            Вернувшись в 1977 году из Кембриджа в Массачусетсский технологический институт, Горвиц со своими аспирантами продолжил исследования нематоды. Они старались найти мутантов, у которых клетки, приговоренные к апоптозу, не уми­рали бы. В результате на
одном из мутантов был открыт ген, функционально связанный с началом апоптоза egl-1 (egg-laying, яйцекладение, поскольку у этого мутанта были откло­нения в кладке яиц).
           Механизм апоптоза, как принято говорить, консервативен, то есть в общих чертах он одинаков у всех животных, на приведенной  схеме его механизма в скобках указаны человеческие гены или белки. Хотя полного соответствия нет, все же мы говорим «гены», а подразумеваем «БЕЛКИ». Записывать же их принято разными буквами: одни строчными, другие -- прописными. В группе Горвица аналогию генов для разных видов устанавливали по близости строения кодируемых ими белков. EGL-1 подобен человеческому белку BH3-only, который входит в семейство Bcl-2 (от B cell lymphoma, лимфома В-клеток). Далее мы не будем останавливаться на аналогах, на схеме они приведены так для иллюстрации консервативности механизма. Функция  белков CED-9 и EGL-1, как бы, тормоз с  предохранителем. Запускающий сигнал смерти  снимает предохранитель  EGL-1 и одновременно отпускает тормоз CED-9, что дает свободу действий киллерам. Точнее 
CED-4 -- помощник киллера, он активирует белок класса каспаз CED-3, образуя с ним комплекс. Ферменты каспазы режут белки по месту нахождения аспарагиновой  кислоты, аспарата. После того, как каскад реакций активированных каспаз запущен, вся  структура клетки, включая ядро, разрушается, а сморщенная мембрана пузырится с образованием апоптозных телец. Процесс идет без затрат энергии извне, поэтому апоптоз часто называют самоубийством. Потом сигнальные белки типа CED вызывают клетки-санитары, а именно фагоциты; они заглатывают и переваривают останки.
            Общность механизма апоптоза у разных видов Горвиц отмечал и в своей Нобелевской лекции, и в описаниях к 15 патентам, оформленным по результатам генетических исследований в 1999--2007 годах. Там же он подчеркивал, что апоптоз запускается травмой, стрессом, инфекцией или генетическим нарушением. Последнее может сработать и наоборот, привести к утрате способности к апоптозу, как это случается в раковых клетках, что делает их бессмертными. Предмет патентования, по существу, -- это методики тестов фармакологических средств на мутантах элеганса, они позволяют контролировать действие препаратов на отдельные стадии процесса и облегчают поиск в выбранном направлении. Выходит так, что Сальстон  и Горвиц прибыли за Нобелевскими наградами с разных сторон баррикады, которая возникла между исследователями геномов. Напомним, Сальстон, как руководитель проекта «Геном человека» от Великобритании, занимает непримиримую позицию: результаты исследований должны быть открыты и свободны от патентных ограничений [5]. Его главный идейный оппонент -- Дж. Крейг Вентер, который был президентом компании Celera Genomics, осуществлявшей коммерческий проект «Геном человека», а ныне пытающийся запатентовать метод синтеза живого существа, содержащего минимально возможный набор генов, так называемую Микоплазму лабораторную. Разногласия достигли пика, когда к патентованию в США было предъявлено 2750 генов, не полностью расшифрованных методом экспрессируемых ярлыков. Тогда даже президент США Билл Клинтон был вынужден вмешаться в спор, пытался как-то смягчить напряженность [6].

А.Уиггинс, Ч. Уинн. Пять нерешенных проблем науки

Пять нерешенных проблем науки
Книга
Автор:
Артур Уиггинс, Чарлз Уинн
Цена:
235.00 руб.
Вес:
330 г
развернуть
Книга рассказывает о крупнейших проблемах астрономии, физики, химии, биологии и геологии, над которыми сейчас работают ученые. Авторы рассматривают открытия, приведшие ...

БЕССМЕРТНЫЙ ЧЕРВЯЧОК


Схема стадий развития C. elegans от яйца до взрослой особи: справа стадии L1 - L4, протекающие в нормальных условиях; слева стадия  спячки Ld, наступающая при неблагоприятных обстоятельствах (на схеме указано время стадий в часах).
=======================================================================
Однако вернемся к истокам. В 1976 году в журнале «Нэйчер» появилось письмо Михаила Класса и Дэвида Хирша из Колорадского университета  под заголовком «Non-ageing
developmental variant of Caenorhabditis elegans» («Вариант развития C. elegans без старения») [3]. Из нее следовало, что едва вылупившийся червячок должен оценить, достаточно ли хороши условия для нормального развития. Если обстановка напоминает кризисную -- большая скученность, мало пищи, не та температура -- он может решить, что совсем не
стоит рисковать, а именно пытаться в таких условиях развиваться. Ведь ошибка ведет к гибели. У червячка есть альтернатива: ценой задержки продолжения рода перейти в состоянии Ld -- дауэр-личинки (что по-немецки значит « стойкий») и дождаться лучших времен.
             Принять правильное решение ему помогут взрослые особи, выделяя сигнальное соединение. Выходя из первой линьки, личинка способна перестроить режим метаболизма в энергосберегающий и такое «спящее» существование может продолжаться до четырех месяцев, то есть в разы дольше, чем обычно живет червячок. При благоприятных условиях элеганс выходит из состояния Ld уже сразу на стадию последней линьки L4.

МЕРА ЖИЗНИ


Корреляция между максимальным сроком жизни и периодом достижения половой зрелости [4]: показана область с доверительным интервалом 99%. Если развитие C. elegans и S. ratti  протекает через стадии типа «дауэр», точки для нематод
                                      оказываются по краям области.

=================================================================
Броские названия статей в стиле научно-популярных изданий вполне уместны для «Нэйчер»,
поскольку  в журнале как раз и печатают сообщения о новых и  важных  результатах. Неточность приведенного названия статьи Класса и Хирша не в дословном переводе, а в самом оригинале. Слово «нестареющий» (non-ageing) в подобных контекстах обычно звучит как смягченное «бессмертный» или «биологически бессмертный». Для некоторых видов животных (гидра, моллюск жемчужница и некоторые другие) максимальный срок жизни Jmax не определен. (Возможно, в их число входят даже высшие животные вроде летучих мышей, которые живут в десять дольше своих наземных тёзок.) Для других животных указанная величина корреляционно связана со сроком достижения половой зрелости, τ. По данным
Даниеля Мартинеца (1998 год) на графике J--τ можно выделить область, в которую попадут все стареющие, а посему смертные, животные. Приблизительно по ее середине пройдет линия Jmax=8 τ. Вблизи нее расположатся точки для ходовых геронтологических моделей -- элеганс, дрозофила и мышь, а также для человека.
          Видно, что положение элеганса, претерпевшего Ld превращение, лежит на границе доверительного интервала. Понятно, что дауэр-стадия -- не «развитие без старения», а случай его задержки. Продолжительность жизни взрослой особи после окончания этой паузы остается неизменной, а полный цикл развития и время τ достижения зрелости сильно
удлиняются.
       Нематоды за десятки миллионов лет эволюции научились бороться с трудностями бытия и другим путем. Полностью противоположную стратегию разработала нематода Strongyloides ratti из соседнего семейства с Caenorhabditis. Она паразитирует в кишечнике грызунов, но, очевидно, на случай смены хозяина оставила себе возможность свободного существования «в почве». Продолжительность жизни самки на свободе весьма
короткая -- всего 5 дней. Зато если ее инфекционные личинки Ls -- антиподы Ld -- добираются до кожи или легких грызуна, проникают внутрь организма, достигают кишечника и в последний раз линяют, то далее в комфортных условиях тепла и изобилия пищи они, судя по иммунному отклику мыши, могут откладывать яйца все те 400 дней, что отведены ей
на жизнь. То есть, у личинок Ls Jmax достигает величины J хозяина [4]. Поэтому точка Ls
для S. ratti и оказывается на границе с областью бессмертия.
          Для молодого поколения геронтологов маленький древний червячок оказался просто находкой.

ЖИВУЧИЕ МУТАНТЫ

Том Джонсон
===============


М.Класс, пока коллеги делали свою нобелевскую работу по механизму апоптоза, продолжал работу с червячками в дру­гом направлении:в начале восьмидесятых он провел первое исследование влияния различных факторов, в том числе и калорийности диеты на продолжительность жизни нематод (J).
            Отслеживая величину J, он отобрал восемь штаммов дол­гожителей. Представители двух линий спонтанно переходи­ли в стадию Ld, у одного штамма была нарушена хемотаксическая реакция, что, очевидно, затрудняло поиск пищи. У остальных пяти отмечены нарушения в пищеварении. У этих шести отобранных мутантов долгожительство было отнесе­но на счет вынужденной голодной диеты (ГД). Работа шла успешно, но Класс
решил расстаться с наукой и занялся бизнесом. Все результаты по червячкам он передал
Тому Джонсону из Калифорнийского университета в Ирвине.
       Разбираясь с мутантами Класса, Джонсон пришел к выво­ду, что у всех них увеличение J связано с отклонение в од­ном только гене, который он назвал аgе-1 (от английского аgе — «возраст»). Большие затруднения с исследованием age-фенотипа вызваны тем, что этот ген сопряжен с други­ми, то есть какой-то количественный признак появляется толь­ко в результате их совместной работы. Однако, в конце кон­цов удалось установить, что именно аgе-1 обеспечивает уве­личение средней продолжительности жизни мутантов на 40— 60 %. Сообщение об открытии первого гена, контролирую­щего продолжительность жизни животных, появилось в 1988 году.

ЛИНИЯ ЖИЗНИ


Контур системы сигнализации по линии ILS
====================================
В 1993 году, группа Синтии Кенион из Калифорний­ского университета в Сан-Франциско обнаружила долгоживущих мутантов с отклонением в daf-генах (dauer formation — образование личинок в стадии дауэр). Двукратное увеличе­ние J наблюдалось при наличии двух нарушений, например daf-2 и daf-16. Вскоре выяснилось, что указанные гены дол­гожительства кодируют основные белки линии сигнализации ILS — инсулин/инсулиноподобного фактора роста.
    У млекопитающих в нее входят действующие параллельно инсулин и инсулиноподобный фактор роста IGF-1 со своими рецепторами, из основных посредников передачи сигнала надо выделить фермент протеинкиназу PI-3K, а в конце цепи бе­лок FOXO. Последний называют транскрипционным фактором, так как в зависимости от поступающего сигнала он вызывает экспрес­сию того или иного гена.
     У червячков ни инсулина, ни IGF-1 нет, их заменяет 35 инсулиноподобных белков (такой
избыток не понятен), соответственно есть и аналогичная консерватив­ная система связи,
для которой сохранили то же название — ILS.Инсулиноподобные белки (например DAF-28, как показано на схеме) активируют мембранный рецептор, образованный парой молекул DAF-2, сигнал от которого в виде фосфатных групп передается на протеинкиназу
AGE-1. (Аналогия белков червячного AGE-1 и человечьего PI-3K создает дополнительную
интригу в ис­следовании долголетия на червячках.). Этот фермент состо­ит из альфа-,бета
- белковых доменов каталитической субъединицы и «кармана» для фосфатных групп, получаемых через по­средников. Фосфатные группы, в конечном счете, могут ока­заться на регуляторном белке DAF-16 и подавить его актив­ность. Их продвижение к этой цели зависит от фосфатазы DAF-18, которая отрывает группы от белков-посредников.
    Белку DAF-16 отведена важная роль: наподобие переклю­чателя программ телеканалов, он вызывает экспрессию того или иного гена, для чего должен добраться до ДНК. Избы­ток же фосфатных групп мешает ему преодолеть барьер ядерной мембраны. Если DAF-16 проник в ядро, то там его ждет рецепторный белок DAF-12, взаимодействие с которым тоже скажется на способности к размножению и долгожительстве. У мутантов с дефектным геном age-1 механизм передачи сигнала нарушен: они живут дольше, но плохо размножаются. У млекопитающих аналогичный белок-переключатель подвержен сильному влиянию белков типа SIRT, которые регулируют замалчивание нформации и способствуют адаптации к стрессу.

РЕКОРД В ЛЕГЧАЙШЕМ ВЕСЕ

Роберт Райс
==========
Недавно [7] Роберт Райc с коллегами из Арканзас­ского медицинского университета совместил изменения сре­ды (червячков держали на холоде, при 20°С) с генной модификацией (мутации по аgе-1). Дикий червячок (стандартный штамм с индексом N:2 в коллекции по каталогу) был скрещен с коллекционным мутантом, у которого каталитическая субъе­диница в протеинкиназе АGЕ-1 была сильно урезана (положе­ние 3 на схеме контура  линии ILS), его мы обозначим n(3).У мутантов Класса-Джонсона она усечена не столь сильно (положение 5), мутан­ты n(4) с полным отсутствием этой субъединицы оказались неинтересными. Во втором поколении гибрид n(3) давал гомо­зиготу 3(3). Это поколение, будучи выращенным на холоде, по продолжительности жизни превосходило в десять раз «дикую бабушку» N:2 и, кроме того, отличалось повышенной устойчи­востью к ядам. Все замечательно, но вот только этот гибрид был бесплодным.
       Работа Райса привлекла широкое внимание — в подсозна­нии массового читателя десятикратное увеличение J наклады­вается на человеческие масштабы. Но если вспомнить о С. ratti, то этот результат может показаться даже скромным: ведь па­разитирующая нематода при смене среды почти в 100 раз ме­няет J, обходясь всего лишь стандартным набором генов и со­храняя при этом плодовитость. Райс намерен перенести ис­пользованный подход и на мышей, а рассмотренную нами ра­боту запатентовал.

ЯРОВИЗАЦИЯ ЧЕРВЯЧКОВ





Гормезис.


При небольшой дозе вредного фактора одновременно  увеличиваются как реакция на него, так и продолжительность жизни. А вот плодовитость всегда снижается.
1.Продолжительность жизни
2. Фертильность
3.Термотолерантность
4.Сопротивляемость ксенобиотикам



В опытах Райса вклад по отдельности обоих факторов (му­тации и охлаждения) в десятикратное увеличение J не оп­ределен, смогли ли червяки-мутанты прожить столь же дол­го при нормальной температуре ни в статье, ни в патенте не говорится. Впрочем, его манипуляции с температурой напоминают известный лысенковский прием яровизации (обработка се­мян холодом для повышения устойчивости растений к не­благоприятным условиям) и приводят на память давно из­вестное физиологам явление гормезиса. В общем виде гормезис — это реакция организма, меняющаяся на про­тивоположную в зависимости от дозы воздействия внеш­него фактора. Классическая зависимость имеет вид «пет­ли гормезиса» и соответствует положительной адаптивной реакции на малые дозы, в то время как большие дозы того же фактора приводят к пагубным, резко отрицательным последствиям. Так, если червячков подвергать умеренным тепловым стрессам, то значение J может увеличиться до 30%, а перегрев, естественно, приводит к их гибели. При умеренном переохлаждении можно ожидать тех же эффек­тов. Различные стрессоры часто вызывают неспецифичес­кую, совокупную реакцию: после умеренного прогрева у молодых червячков повышается содержание белков теп­лового шока и появляется не только термотолерантность, но так же устойчивость к действию токсикантов. Индика­тором жизнеспособности часто служит реакция на бипиридиловый гербицид «Паракват» или перекись водорода.
       Закаленные червячки живут дольше, но им за это часто при­ходится расплачиваться плодовитостью. На это указания есть, но характер зависимости от дозы не уточнен: снижается ли плодовитость сразу до нуля, либо начинается ее уменьшение при воздействии с определенной силой. Результаты Райса для гомозиготы по основным признакам — повышение J и устойчи­вости к ядам, сопровождаемое потерей фертильности, — соот­ветствуют картине теплового гормезиса. К тому же мутанты n(5) age-1 у Джонсона в обычных условиях жили в полтора раза дольше «дичков» N:2, а на холоде у Райса уже вдвое.
      Помимо холода и нагрева гормезис могут вызывать не­которые химические соединения, повышенная сила тяже­сти, излучение. Природные или синтетические соедине­ния, оказывающие в малых дозах благоприятное воздей­ствие на организм, предложили называть «горметинами». Название выбрано, очевидно, с учетом их ожидаемого фармакологического применения. Сюда же, по опреде­лению, попадают и распространенные, привычные веще­ства, такие, как кислород (превышение нормы), алкоголь, тяжелая вода и прочая.
      Случилось так, что на рубеже столетий концепция горме­зиса в геронтологии заняла особое место. В 1930-е годы Ганс Селье ввел собирательное понятие «стресс» и этот тер­мин давно перешел в обиходную речь. Тогда же увеличение продолжительности жизни при голодной диете, установлен­ное на модельных животных, стало общеизвестным фактом. Первые эксперименты с голодными крысами провел в 1934 году Клайв Маккей в Корнельском университете. Они полу­чили интуитивно понятное толкование: при ГД должна сни­жаться интенсивность метаболизма и повышаться его изби­рательность: меньше свободных пероксидных радикалов, меньше бракованных белков и меньше мутаций. Словом, как пел Высоцкий: «кто меньше напрягается, тот лучше сохраняется». Однако прямые измерения с этим не согласуются, что создает определенное неудобство для теоретиков. Скорость метаболизма у долгоживущих червячков если не выше, чем у диких особей, то никак не ниже, а пероксидные радикалы не играют решающей роли в их долгожительстве. Это, в част­ности, выяснил бельгиец Жак Ванфлетерен: скорость потреб­ления кислорода, равно как и активность ферментов, заня­тых в нейтрализации активных кислородных фрагментов, у диких червячков и долгоживущих мутантов аgе-1 и daf-2 нахо­дятся на близком уровне. Противоречие снимается, если ап­риорную идею о снижении скорости метаболизма заменить концепцией гормезиса, вызываемого стрессом голодания.

СТРЕСС – ГОЛОД


                                                                                     Классика "Толстый и Тонкий" [8]
                                                                                     ===========================
     Действие такого спровоцированного стресса несколько ме­няет саму картину гормезиса. Классическая опрокинутая v-образная зависимость от опосредованного фактора может размываться. Неизменным остается лишь ее инверсионный характер относительно
выбранного нуля: недоедание — про­длит жизнь (+), а голодание или неполноценное
питание ускорит смерть (-). Помимо голодной диеты, действующим фактором может оказаться
практически любое метаболи­ческое нарушение гомеостаза. При этом организм мобили­зует
все силы для его устранения, запуская работу сотни генов. В случае гормезиса адаптационная реакция оказы­вается неадекватно завышенной, происходит как бы перерегулирование. Нарушение устраняется «с запасом», что в конечном счете и приводит к увеличению J (если перенап­ряжение организма не вызвало преждевременную смерть). Недоедание на уровне клетки затрагивает прежде все­го линию связи ILS, а ее сопряжение с другими линиями обусловливает неспецифичность ответной реакции, при­сущей гормезису. Так, перекрытие ILS и линии регулиро­вания репродуктивной функции происходит, как считают, по белку DAF-12. Это аналог рецептора витамина D, ко­торый может влиять на активность белка DAF-16, опреде­ляющего выбор экспрессируемого гена. Фосфатаза DAF-18 оказывается компонентом обеих цепочек регулирова­ния — описанной ранее устойчивости к стрессам через белок AGE-1 и того же каскада ILS. Выясняется, что орга­низм можно обмануть и запустить весь этот каскад свя­зей совсем без обращения к голодной диете, то есть без видимого стресса, а с помощью химических соединении. Они получили название миметиков (от французского mimetisme — «подражание»).


 

МИМЕТИКИ И ГОРМЕТИНЫ

Недавно в Германии Михаэль Ристов исследовал дей­ствие  червячков глюкозы, из молекулы которой уда­лены две ОН-группы (2-деокси-D-глюкоза или 2-DG) [9]. Этот миметик
блокирует усвоение глюкозы и вызывает признаки сразу двух стрессов — оксидантного и голода­ния, в оптимуме увеличивая продолжительность жизни на 20%. Примечательно, что если одновременно добав­ляли антиоксидант, подавляющий первый из указанных стрессов, то продолжительность жизни уменьшалась до нормы. Полученные результаты имеют отношение также к проблеме инсулин-независимого диабета, вызываемо­го нарушением метаболизма глюкозы в тканях. Ристов считает, что с учетом этих данных следует критически проанализировать принятую схему лечения диабета.
     Другой миметик — полифенольное соединение ресвератрол, которое в небольших количествах содержит ко­жура темного винограда. В рекламе биодобавок его на­зывают антиоксидантом и фитоалексином, последнее слово подчеркивает природное предназначение — отпу­гивать от растения вредителей и травоядных врагов. Пло­довую мушку, которая с удовольствием ест виноград, ресвератрол вроде бы не отпугивает, как
и любителей крас­ных вин. Подопытным мышам, питающимся ad libitum, то есть досыта, он тоже не портит аппетита при подмешива­нии в корм. Главное, что мыши при этом жиреют, но не болеют и живут так же долго, как и в контрольной группе, которую кормят впроголодь. Происходит это потому, что ресвератрол тормозит прохождение сигналов по каскаду ILS и активацию фермента SIRT1, который называют «глав­ным дирижером» метаболизма. Он причастен к апоптозу, клеточной репарации, энергетическому обмену, и это не все, но из перечисленного вполне понятна его роль в под­держании безболезненного долгожительства.
Одна из его мишеней — транскрипционный фактор FOXO. К аналогам млекопитающих мы перешли не по ошибке: хотя подоб­ные гены есть и у червячков, и у мушек, этот механизм
не консервативен — на продолжительность жизни дрозофи­лы ресвератрол практически не влияет. По мнению анг­лийских ученых Линды Пэтридж и Дэвида Гемса [10], она, пи­таясь фруктами, так эволюционировала, что сразу его нейтрализует. У диких червячков, а также у мутантов по гену sir-2 эффект есть, но очень слабый. Ресвератрол на них действует не так, как на млекопитающих, скорее, как непосредственный стрессор (горметин). При этом запус­кается хемопротекторный механизм, так что увеличение J происходит в обход инсулинового сигнального пути ILS и фермента SIR-2. Продление жизни невелико и плохо воспроизводимо.   
    Подобие генов, как видим, еще не означа­ет сходного действия. Мало знать карту генов, главное — понять, в каких условиях и что ими управляет.

ДЗЕНЕТИКА

Возвращаясь к самому началу, к эпиграфу можно сказать, что изучение C. elegans существенно расширило наши знания о жизни (о смерти тоже),
но насколько мы продвинулись?
     Датский профессор Суреш Раттан, автор книги  «Молекулярная геронтология» предложил вот такую формулу [11]. Она явно подстроена под  Эйнштейновскую: здесь E – вечная молодость, G – перестроенные, совершенные гены, M (milieu) – соответствующая им среда обитания, а C (chance) – шанс, определяемый вероятностью фатальных ошибок. Формула красивая, но много неопределенности.
      Бреннер сходно, но в другом виде оценивает достижения в познании жизни. Он всегда превосходно чувствовал соотношение между объектом и видом модели, способной передать его суть. Первый раз он попал из своей родной Южной Африки в Англию на стажировку к Сирилу Хиншельвуду, разделившему впоследствии Нобелевскую премию за работы в области химической кинетики с академиком Н.Н.Семеновым. Стажеру было предложено составить систему биохимических  уравнений, описывающих жизнедеятельность всего одной клетки -- бактерии. Юноша понимал бесперспективность  предложенной ему работы, но вынужден был ею заниматься и постоянно пытался переубедить шефа.
     Его собственный выбор С. elegans  был адекватен задаче, решение которой приоткрыло грандиозную мозаику многочисленных генов и связей между ними в развивающемся, живущем  и стареющем организме. Теперь это ассоциируется у Бреннера с перспективой буддистского Сада  камней [12]. Следующую ступень проникновения в тайну Жизни он назвал Дзененетикой (Zenetics). Вот перевод  одного из его хайку:

                                                       "Strands intertwining
                                                       Adenine with thymine
                                                      Cytosine with guanine"

                                                        «Цепь скрученная
                                                        Аденин  с тимином
                                                      Цитозин плюс гуанин»

ИСТОЧНИКИ

Комментарии

4 марта 2014 в 08:46
 
Это очень увлекательно. Вы опытный разсказчик. Подписался на вашу рассылку и теперь буду регулярно получать обновления http://website-content.net/ ваших постов. И кстати я резместил ссылку в контакте.
8 марта 2014 в 08:05
 
Это действительно неплохая и http://onlinewritingthatworks.com/ полезная статья. Спасибо большое, что поделились тут с нами. Нужно, чтобы у вас еще было так же познавательно. Рад, что этот сайт.

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter