0
6737

Биомаркеры, ассоциированные со старением

На аватарке изображена молекула интерлейкина-6, воспалительного цитокина и одного из возможных биомаркеров старения, обсуждаемых в этом компасе.

на сайте с 15 января 2009

Введение

Биомаркеры старения (БМ) - это комплексный биологический параметр, помогающий лучше предсказывать функциональное состояние организма человека в пожилом возрасте, чем сам возраст человека. По мнению американской федерации исследования старения (AFAR) БМ должен отвечать следующим критериям:
1. БМ должен предсказывать возраст-зависимым способом физиологическое, физическое и когнитивное (то есть мыслительные процессы) состояние человека.
2. БМ должен быть легко доступен для анализа без лишнего беспокойства для пациента. Например, с помощью анализа крови.
3. БМ должен быть простым и недорогим в исполнении, одинаково работать как на лабораторных животных, так и у человека.
В общем, БМ должны быть простыми в применении, не вызвать боли и стресса у пациента и, главное, аккуратно предсказывать процессы старения.
(ссылка на статью "What are the criteria for a biomarker of aging?" (Какие критерии для биомаркера старения?)

К сожалению, как это часто бывает, БМ, полностью удовлетворяющего этим критериям, пока не найдено. Тем не менее, биомаркеры, не только старения, а вообще состояния здоровья человека, предрасположенностей к различным заболевания, стрессовой нагрузки широко используются. В рамках этого компаса мы попробуем просуммировать и описать часть исследований, посвященных поиску БМ.

Некоторые биомаркеры, используемые в медицинской практике.


Луиджи Ферруччи исследование повышения уровня интерлейкина-6 при старении.

Luigi Ferrucci

Старший исследователь, руководитель группы.
Отдел клинических исследований, Национальный институт старения.

Основная тема исследований
Изучение механизмов, связывающих старение с нетрудоспособностью и заболеваемостью. Эпидемиология старения.

Основная цель исследований
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — многофункциональный цитокин, играющий важную роль в острой фазе воспаления. В обычном состоянии, в отсутствии воспалительных процессов, ИЛ-6 не экпрессируется и практически не детектируется в крови. Однако, с началом старения, этот цитокин начинает экспрессироваться, что связывают с возраст-зависимой потерей нормальной регуляции экспрессии ИЛ-6 (Maggio et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006, 61(6): 575–584). Несмотря на существенный прогресс в области изучения механизмов ИЛ-6, роль ИЛ-6 в различных патологиях, в том числе и при старении, не полностью исследована.

Основные результаты исследований
При старении воспалительные цитокины ИЛ-6, фактор некроза опухолей TNF-a, ИЛ-1 существенно активируются. В то же время происходит уменьшение уровня тестостерона в крови (ссылка на компас по влиянию гормонов на старение). В работе доктора Ферруччи была исследована популяция из 473 пожилых мужчин и проанализированы взаимодействия между уровнем этого гормона и ИЛ-6 (Maggio et al., J Endocrinol Invest. 2005, 28(11 Suppl Proceedings): 116-119). Была обнаружена обратная зависимость между уровнем тестостерона и рецептором ИЛ-6, увеличивающим активность самого цитокина ИЛ-6. При этом не было обнаружено связей с другими маркерами воспаления. То есть можно заключить, что повышение активности ИЛ-6 связано не с воспалительными процессами (поскольку другие маркеры воспаления "молчат"), а с возраст-зависимыми изменениями. Похожие данные были получены в лаборатории доктора Барбары Кляйна из университета Висконсина. В ее работе была показана связь между повышенной экспрессией ИЛ-6 и возраст-обусловленной катарактой (Klein et al., Am J Ophthalmol. 2006, 141(1):116-122). Кроме того, в работе нидерладских ученых из унивеситета Утрехта продемонстрирована связь между увеличением риска смертности в группе пожилых людей и повышением уровня ИЛ-6 (Störk et al., Am J Med. 2006, 119(6): 519-525).

Дополнительные публикации по теме:
• Обзорная статья Луидже Ферруччи.
Interleukin-6 in Aging and Chronic Disease: A Magnificent Pathway. (Интерлейкин-6 при старении и хронических заболеваниях: изумительный сигнальный механизм).
•  Aging and Estrogen: Modulation of Inflammatory Responses After Injury. (Старение и эстрогены: изменения воспалительного ответа при повреждениях).
•  The Interleukin-6 inflammation pathway from cholesterol to aging – Role of statins, bisphosphonates and plant polyphenols in aging and age-related diseases. (Воспалительный механизм ИЛ-6 - от холестерина к старению).


Контакты
Clinical Research Branch
Harbor Hospital
3001 Hanover Street
Baltimore, MD 21225
Phone 410-350-3936
ferruccilu@grc.nia.nih.gov
страничка группы

Не существует источника вечной молодости. Но, возможно, существуют гены.


Андрез Бартке: гормон роста - биомаркер старения?

Andrjez Bartke

Профессор, факультет физиологии, университет Southern Illinois, США.


Основная тема исследований
Генетический и гормональный контроль старения; гормон роста; долгоживущие мыши-мутанты; влияние ограничения поступления калорий на гены долголетия.

Основная цель исследований
Достаточно большое количество данных накоплено о том, что ряд гормонов участвует в процессах старения (ссылка на компас по влиянию гормонов на старение). Гормоны связываются со своими рецепторами, специфично влияя на экспрессию генов. Возраст-зависимые изменения в сигнальных каскадов этих гормонов, начиная от концентрации гормона в крови и заканчивая состоянием ткани, будут затрагивать функции клеток и тканей, проявляя, тем самым фенотипические признаки старения. Интересным кандидатом на "должность" БМ является гормон роста, поскольку хорошо известно, что уровень этого гормона снижается при старении.

Основные результаты исследований
Секреция гормона роста (ГР) снижается примерно на 14% за 10 лет, начиная с возраста 20-25 лет. В то же время рецепторы ГР становятся менее восприимчивы к ГР при старении. Полагают, что подобное снижение уровня ГР ответственно за возраст-зависимые накопления жировой ткани и снижение мышечной ткани, а также уменьшение содержания минералов в костях (Corpas et al., Endocr Rev. 1993, 14(1): 20-39). Таким образом, можно заключить, что пониженный уровень ГР ведет к ускоренному старению. Однако, вполне возможно, что снижение уровня ГР может быть обусловлено нижележащими процессами, активирующимися при старении. Так, в лаборатории Андреза Бартке было описано, что мыши с нарушенной функцией гипофиза (именно в этой железе синтезируется ГР) живут дольше контрольных, а сверхпродукция ГР приводит к сокращению продолжительности жизни (Bartke et al., Exp Gerontol. 2001, 36(1): 21-28). Их коллеги из института Геронтологии при университете Мичигана показали, что мыши, отобранные по медленному росту (снижение уровня ГР приводит к уменьшению массы тела) в течение первых 2 месяцев жизни, отличаются увеличенной продолжительностью жизни (Miller et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2000, 55(9): B455-461). Кроме того, в работах Андреза Бартке и ряда других ученых продемонстрировано, что дефекты в генах ГР, некоторых других гормонов, а также нарушения в рецепторе ГР увеличивают продолжительность жизни (Coschigano et al., Endocrinology. 2000, 141(7): 2608-2613).

Дополнительные публикации по теме:
Long-living growth hormone receptor knockout mice: potential mechanisms of altered stress resistance. (Долгоживущие мыши с нарушенным рецептором ГР: возможные механизмы устойчивости).
Growth hormone and aging: a challenging controversy.(Гормон роста и старение).
Minireview: role of the growth hormone/insulin-like growth factor system in mammalian aging. (Миниобзор: роль гормона роста/инсулин-подобного фактора роста при старении млекопитающих).

Контакты
S.I.U. School of Medicine
801 N. Rutledge St., Room 4389
P.O. Box 19628
Springfield IL 62794-9628
Tel 217-545-7962
abartke@siumed.edu.
страничка лаборатории

Предполагаемые механизмы влияния гормона роста на продолжительность жизни.


Джон Тауэр: изучение накопления свободных радикалов, как признака старения.

John Tower

адъюнкт-профессор, факультет биологических наук, университет Южной Калифорнии.

Основная тема исследований
Старение и биология развития Drosophila melanogaster , репликация ДНК, передача сигнала в клетках.

История проблемы
Влияние свободных радикалов - важный и хорошо изученный раздел в биологии старения (подробно описан в других компасах, например, в компасе "Оксидативное повреждение ДНК"). Снижение чувствительности организма к окислительному стрессу приводит к увеличению продолжительности жизни (Kapahi et al., Free Radic Biol Med. 1999, 26(5-6): 495-500). Введение старым животным специального вещества-ловушки свободных радикалов приводило к нормализации некоторых биохимических параметров до уровня состояния молодых животных (Stadtman et al., EXS. 1992: 62:64-72). Несмотря на то, что свободнорадикальная теория является одной из общепринятых, строгих доказательств ее по прежнему не хватает (компас "Свободнорадикальная теория").

Основные результаты исследований
При старении происходит окисление свободными радикалами не только нуклеиновых кислот, но и белков (компас "Повреждения белков при старении"). При этом поврежденные белки могут участвовать в патологии возраст-ассоциированных болезней, таких как болезни Паркинсона и Альцгеймера (компас "Клеточная терапия нейродегенеративных заболеваний"). Зависимость накопления свободных радикалов от старения хорошо продемонстрирована и на модельных организмах (Sohal et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Aug 1;90(15):7255-9). В лаборатории Джона Тауэра исследовали на чипах полногеномную экспрессию генов Drosophila melanogaster  при окислительном стрессе и при старении (Landis et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004, 18;101(20): 7663-7668). Оказалось, что в обоих случаях происходит повышение экспрессии белков теплового шока, генов иммунного ответа и  антиоксидантных генов. Кроме того, в ряде лабораторий, в том числе и в лаборатории Тауэра показали, что искусственно повысив экспрессию ряда генов, участвующих в антиоксидантном ответе, можно повысить продолжительность жизни организма (Kuparati et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2000, 55(11): B552-9).

Дополнительные публикации по теме:
Transcriptional profiling of MnSOD-mediated lifespan extension in Drosophila reveals a species-general network of aging and metabolic genes. (Транскрипционный анализ долгоживущих за счет экспрессии MnSOD дрозофил показал наличие вид-специфичной системы генов, ответственной за старение и метаболизм).
Induced overexpression of mitochondrial Mn-superoxide dismutase extends the life span of adult Drosophila melanogaster. (Индуцированная сверхэкспрессия Mn-зависимой супероксиддисмутазы удлиняет продолжительность жизни взрослой Drosophila melanogaster.

Контакты
University of Southern California                                                         
Molecular and Computational Biology Program                              
Department of Biological Sciences                                               
Los Angeles, CA 90089-2910
Phone:  (213) 740-5384
Fax: (213) 740-8631
jtower@usc.edu
страничка группы

Томас Джонсон предложил в качестве биомаркера старения HSP-16.2 - маркер, ассоциированный с увеличением продолжительности жизни/устойчивостью к стрессам у нематод.

Thomas E. Johnson

профессор, институт Поведенческой Генетики при университете Колорадо, США

Основная тема исследований
Изучение генетических последствий увеличения продолжительности жизни при ограничении калорий на моделях мыши и нематоды. Caenorhabditis elegans.

Основная цель исследований
За прошедшие 20 лет стало вполне очевидно, что многие лабораторные манипуляции, как генетические, так и физиологические, способны значительно увеличивать продолжительность жизни. Удивительная корреляция между увеличенной устойчивостью к стрессам у долгоживущих мутантов нематод и других модельных организмов с увеличенной устойчивостью к токсинам грызунов при ограничении калорийности пищи свидетельствует о наличии единой, универсальной программы долголетия/устойчивости к неблагоприятным условиям внешней среды. Автор этих строк, профессор Томас Джонсон, назвал эту идею "гипотезой стресс-ответа" и предложил с ее помощью искать БМ (Johnson et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1996, 51(6): B392-5).

Основные результаты исследований
В лаборатории доктора Джонсона были созданы генетические конструкции, позволяющие изучать активацию промотора гена белка теплового шока HSP-16.2 (Rea et al., Nat Genet. 2005, 37(8): 894-898). Оказалось, что в ответ на сублетальные дозы теплового стресса экспрессия HSP-16.2 может значительно различаться. При этом повышенный уровень экспрессии HSP-16.2 положительно соотносится с выживаемостью особей после облучения (Rea et al., Nat Genet. 2005, 37(8): 894-898). Эти различия не наследуются и, по-видимому, связаны со способностью отдельных организмов более успешно переносить повышенный температурный режим. Интересная особенность работы профессора Джонсона состоит в том, что определить, какие особи нематоды менее чувствительные к тепловому шоку, можно прямо под флуоресцентным микроскопом. Особи, окрашенные в зеленый свет (флуоресцирующие зеленым), экспрессируют GFP-белок под контролем промотора белка HSP-16.2. Если у этих особей промотор HSP-16.2  активен, то с него экспрессируется не только GFP, но и собственно белки теплового шока нематоды, дающие ей устойчивость при тепловом стрессе.

флуоресцирующие и нефлуоресцирующие нематоды из работы доктора Джонсона


Дополнительные публикации по теме:
Caenorhabditis elegans 2007: the premier model for the study of aging. (Нематода Caenorhabditis elegans 2007: лучшая модель для изучения старения).
Hormesis and aging in Caenorhabditis elegans. (Гормезис и старение у Caenorhabditis elegans).
Oxidative stress and longevity in Caenorhabditis elegans as mediated by SKN-1. (Окислительный стресс и долгожительство у Caenorhabditis elegans: влияние SKN-1).

Контакты
447 UCB
Boulder, CO 80309-0447
phone: (303) 492-0279
fax: (303) 492-8063
johnsont@colorado.edu
страничка лаборатории

Карл Рудольф идентифицировал 4 белка, активирующиеся на повреждения теломер и ассоциированные со старением.

Karl Lenhard Rudolph

директор института молекулярной медицины при университете Ульма, Германия.

Основная тема исследований
Изменения теломер в различных физиологических состояниях.

Введение в проблему
Теломеры - это комплексы белков с РНК, защищающие концевые участки хромосом. При каждом цикле деления клетки происходит укорачивание теломер, что приводит к "репликативному старению" клетки (подробно описано в компасе "Репликативное старение соматических клеток"). У людей, как и у других организмов, при старении отмечено накопление повреждений ДНК (Sedelnikova et al., Nat Cell Biol. 2004, 6(2):168-170). Подробно этот вопрос описан в компасе "Роль спонтанных повреждений ДНК при старении". Считается, что накопление повреждений ДНК ускоряет старение (Schumacher et al., Trends Genet. 2008, 24(2): 77-85). В нескольких работах показано, что мыши с дефектами в генах, кодирующие репарационные белки, склонны к ускоренному старению (Wang et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007, 104(4): 1248-53). Одним из таких белков является теломераза, частично восстанавливающая поврежденные теломеры.

Укорачивание теломер в разных органах и тканях при старении. Из обзора профессора Рудольфа Telomere shortening and ageing


Основные результаты исследований
Теломеры укорачиваются при старении в различных органах и тканях (подробно изложено в обзоре профессора Рудольфа Jiang et al., Z Gerontol Geriatr. 2007, 40(5): 314-324). Однако, непосредственно измерения длины теломер затруднено на практике, а как было написано выше, это является одним из требований для БМ. Тем не менее, повреждения теломер можно определять косвенным способом, измеряя биомаркеры, уровень которых коррелирует с нарушениями теломер. Под руководством профессора Рудольфа были идентифицированы 4 белка, экспрессия которых повышалась при повреждениях теломер (Jiang et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Aug 12;105(32):11299-304). Ученые, исследовав большую разнородную группу пожилых людей, обнаружили, что уровень этих БМ увеличивается в плазме крови здоровых
пожилых людей и продолжает расти при старении. Точные механизмы повышения экспрессии указанных ниже кандидатных БМ еще предстоит выяснить.

новые биомаркеры повреждений теломер


Дополнительные публикации по теме:
• обзор профессора Рудольфа
Telomere shortening and ageing. (Укорачивание теломер и старение).
• компас-интервью с Элизабет Блэкберн, Нобелевским лауреатом физиологии и медицине за 2009.  Теломеры: тайна жизни и смерти
The cellular level of telomere dysfunction determines induction of senescence or apoptosis in vivo.
(Клеточный уровень повреждения теломер определяет запуск старения или апоптоза in vivo)

Контакты
Department of Molecular Medicine and Max-Planck-Research
Group on Stem Cell Aging, University of Ulm,
Albert-Einstein-Allee 11,
89081 Ulm, Germany
Lenhard.Rudolph@uni-ulm.de
страничка лаборатории

Андреас Симм исследует гликирование белков, как возможный биомаркер старения и возраст-ассоциированных заболеваний.

Andreas Simm

руководитель центра медицинских исследований, Университет имени Мартина Лютера Галле-Виттенберга, Германия


Основная тема исследований
Конечные продукты гликирования (AGE), как медиаторы патологических состояний; влияние AGE на старение.

Введение в проблему
AGE — конечные продукты гликирования (или неферментативное гликозилирование) формируются in vivo посредством неэнзиматической реакции белков с карбогидратами и накапливаются в тканях при старении. В научной печати широко обсуждается  возможная роль их образования в клетках при возраст- и диабет-опосредованных заболеваниях. С другой стороны, доказано, что AGE могут образовываться при приготовлении пищи и попадать в организм с едой (компас "Повреждения белков при старении"). Исследование вклада AGE в развитие патологических состояний человека и является целью работ лаборатории Андреаса Симма.

схема образования коненых продуктов гликирования


Основные результаты исследований
AGE способны повреждать клетки различными способами. Это - нарушения функций белков за счет модификации, сшивки белков, индукция образования свободных радикалов, активация иммунного ответа (Ramasamy et al., Glycobiology. 2005, 15(7):16R-28R). Накопление AGE продемонстрировано на примере разных тканей у людей, больных диабетом (Schleicher et al., J Clin Invest. 1997, 99(3): 457-468). В то же время обнаружено, что AGE способны накапливаться и у здоровых, но стареющих людей (Simm et al., Exp Gerontol. 2007, 42(7): 668-675). Более того, исследователи из лаборатории доктора Монниера (Кливленд, США)  показали, что накопление AGE (гликированные фрагменты коллагена кожи) может быть использовано как маркер ранней гибели мышей (Sell et al., FASEB J. 2000, 14(1): 145-156).

Дополнительные публикации по теме:

Tissue Ageing: Do insights into molecular mechanisms of ageing lead to new therapeutic strategies? (Старение тканей: приведет ли понимание молекулярных механизмов старения к новым терапевтическим статегиям?)
Glycoxidation:The Menace of Diabetes and Aging. (Гликирование: угроза диабета и старения).
Aging and glycoxidant stress. (Старение и гликирование).

Контакты
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Medizinische Fakultät
Zentrum für Medizinische Grundlagenforschung
Magdeburger Str. 18
06112 Halle (Saale)
Germany
Tel +49 345 557 1616
Fax +49 345 557 1436
zmg@medizin.uni-halle.de
страничка центра

Возможные биомаркеры старения


Тереза Симен изучает аллостатическую нагрузку, как комплексный набор биологических маркеров старения.

Teresa Seeman
                               
профессор, медицинский факультет университета Калифорнии.

Основная тема исследований
Влияние социальных и психологических факторов на здоровье и старение человека. Роль изменений нейроэндокринной регуляции на старение.

Введение в проблему
Понятие "аллостатическая нагрузка" было предложено в 1993г. докторами Стеллар и Эвен из Йельского университета (McEwen и Stellar, Arch Intern Med. 1993, 153(18): 2093-20101). Этот термин введен для обозначения разрегулированной постоянной выработки  гормонов-медиаторов стресса (адреналин, норадреналин, допамин) (McEwen, J Psychiatry Neurosci. 2005, 30(5): 315-318). Постоянная выработка этих гормонов может идти день за днем в течение долгого времени и причинять большой вред организму.

Основные результаты исследований
Для изучения влияния аллостатической нагрузки на смертность 70-летних людей в ближайшие 4,5 года в лаборатории доктора Терезы Симена использовали набор из 10 биологических маркеров (Karlamangla et al., Psychosom Med. 2006, 68(3): 500-507). Это - индекс талия-бедро; систолическое и диастолическое кровяное давление; содержание в моче кортизола, норадреналин и адреналина; содержание в сыворотке крови дегидроэпиандростерона, гликозилированного гемоглобина, липопротеинов высокой плотности и общего холестерина. Аллостатическая нагрузка исследовалась дважды с интервалом в 2,5 года. Оказалось, что процент смертности пациентов с высоким уровнем аллостатической нагрузки выше, чем у пациентов с низким уровнем аллостатической нагрузки (Karlamangla et al., Psychosom Med. 2006, 68(3): 500-507). По данным авторов, увеличение каждого из 10 исследуемых маркеров увеличивает риск смертности в ближайшие 4,5 года на 3,3%.

Дополнительные публикации по теме:
• интервью на русском языке с доктором Эвеном. "Хороший стресс и плохой стресс".
Combinations of biomarkers predictive of later life mortality. (Набор биомаркеров, предсказывающих смертность при старении).
Psychological and metabolic stress: a recipe for accelerated cellular aging? (Психологический и метаболический стресс: рецепт для ускоренного клеточного старения?)

Контакты
David Geffen School of Medicine at UCLA
Department of Medicine, Division of Geriatrics
10945 Le Conte Avenue, Suite 2339
Los Angeles, CA 90095
Tel (310) 825-8253
tseeman@mednet.ucla.edu
страничка лаборатории


Комментарии

8 февраля 2010 в 15:46
 
Большое спасибо, очень помог материал.
автор
8 февраля 2010 в 16:02
 
Большое спасибо, очень помог материал.
Не за что) Читайте на здоровье)

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter