Наука | 
0
7251

Белки теплового шока в борьбе со старением

и те, кто занимается подобными исследованиями и уже получил положительные результаты

на сайте с 20 января 2009

Как могут БТШ помочь в борьбе со старением организма?

на что направлена терапия с использованием hsp в качестве мишеней Пристутствие аномально модифицированных и поврежденных белков - важный признак старения организма, фактически, один из биомаркеров этого процесса. Разрушение таких белков выполняется главным образом в протеасомах, этот процесс происходит при участиии различных молекулярных шаперонов, в том числе и белков теплового шока (Heat Shock Proteins - Hsp). Изменение в экспрессии этих белков наблюдается при различных заболеваниях и в условиях стресса. Интересно, что накоплению поврежденных белков в стареющих клетках предшествует процесс снижения способности клетки к экспрессии таких шаперонов, происходящий с возрастом.

Итак, белки теплового шока - клеточные молекулярные шапероны - обладают широчайшим спектром активностей, их интенсивное изучение не приводит к исчерпанию вопроса, а напротив, открывает все новые и новые их роли и функции и потенциальные способы использования. Они участвуют в ряде важнейших реакций организма - стресс, опухолеообразование, клеточная смерть (апоптоз), пролиферация клеток, старение, иммунные реакции. Поэтому терапевтические подходы, направленные на регуляцию функций этих белков, особенно важны и перспективны.

Шапероны участвуют в поддрежании белкового гомеостаза

Richard Morimoto Проф. Ричард Моримото (Richard I. Morimoto) в настоящее время является сотрудником Северо-Западного университета (Northwestern University) в США. Область интересов - клеточная биология. Работал в Кембридже и Гарвардском Университете.  

Направление исследований:

Проф. Моримото известен по всему миру именно своими исследованиями по регуляции стрессового ответа с участием белков теплового шока у животных и изучением функций молекулярных шаперонов в репарации повреждений белков, которые имеют место при развитии, например, нейродегенеративных заболеваний. Он первым клонировал ген белка теплового шока человека в 1985 году.

Одна из последних интересных работ:

Одним из последних достижений проф. Моримото с коллегами стало определение роли позитивной и негативной регуляции гена SIRT1 (сиртуин 1).

Изменения в регуляции белкового гомеостаза лежат в основе патогенеза многих заболеваний, в том числе и нейродегенеративных, например, болезни Альцгеймера и Паркинсона. Ухудшение способности клеток регулировать собственную систему протеома снижается с возрастом, при старении организма, клетка начинает испытывать стресс, связанный с повреждением белков. HSF1 (Heat shock factor 1) необходим для защиты клеток от "неправильных" белков. Поэтому целью работы стало изучение его способности связываться с ДНК.

Было обнаружено, что при ацетилировании снижается его способность к связыванию с ДНК. Тогда как деацетилаза фактор долголетия SIRT1 поддерживает связывание HSF1 с промотором гена hsp70 путем сохранения деацетилированного состояния HSF1. Таким образом, открывается перспектива направленного влияния на продолжительность жизни через регуляцию метаболизма этих белков.


Публикации по теме:

1. Стресс-индуцированная регуляция транскрипционного фактора  1 белков теплового шока деацетилазой SIRT1

Stress-inducible regulation of heat shock factor 1 by the deacetylase SIRT1, Science, 2009

2. Белковый гомеостаз и старение: забота о белках от рождения до смерти, обзор

Protein homeostasis and aging: taking care of proteins from the cradle to the grave, 2009

3. Биологические и химические подходы к лечению заболеваний с нарушением белкового гомеостаза (протеостаза)

Biological and chemical approaches to diseases of proteostasis deficiency, 2009 

Контакты:

Department of Biochemistry, Molecular Biology and Cell Biology
Northwestern University
2205 Tech Drive, Hogan 2-100
Evanston, IL 60208-3500, U.S.

Tel (lab): (847) 491-3714 и (847) 467-0104
Fax: (847) 491-4461

Tel (personal): (847) 491-3340
E-mail: r-morimoto@northwestern.edu 

Hsp-зависимый ответ на стресс можно регулировать

Проф. Vittorio Calabrese Проф. Vittorio Calabrese, Витторио Калабриз, M.D., Ph.D работает по специальности клиническая биохимия в отделении биохимии и молекулярной биологии медицинского факультета Университета Катании (University of Catania, Италия).

Направление исследований:

В области его научных интересов входит изучение роли оксидативного стресса и нарушения функции митохондрий в старении, нейродегенерации и продолжительности жизни, клеточного ответа на стресс (сellular stress response), в том числе и клеток мозга, в особенности, регуляция функций белками теплового шока.

Последние интересные работы:  

Способность клетки противостоять стрессу, также известная как клеточный ответ на стресс, требует активации так называемых "прожизненных" метаболических путей, а также синтеза молекул, обладающих антиоксидантными и противоапоптотическими активностями, который находится по контролем особых защитных генов, или, по терминологии Калабриза, "витагенов". Сюда относятся hsp, например, hsp32, hsp70, тиоредоксин и белки системы сиртуинов.  
L-карнитин Недавно было показано, что пищевые антиоксиданты, такие как полифенолы и L-карнитин/ацетил-L-карнитин, обладают нейропротекторным эффектом, так как способны активировать экспрессию витагенов. В своем последнем обзоре проф. Калабриз  предлагает использовать известные по этому вопросу данные для дизайна клинических исследований и подбора оптимальных доз лекарственных средств для лечения большого числа заболеваний. Проф. Калабриз считает, что, принимая во внимание огромные цитопротекторные возможности ответа на стресс с помощью hsp, поиск препаратов, индуцирующих hsp-ответ на стресс, представляет большой интерес. Так, например, большое будущее, по его мнению, в использовании hsp70 и hsp90 в качестве мишеней.

В его лаборатории также было показано, что активные формы кислорода (АФК), которые, как ранее считалось, крайне вредны, так как служат причиной оксидативного повреждения биологических структур (оксидативного стресса), оказывают также и положительное влияние на организм - в физиологических концентрациях они могут регулировать ключевые процессы метаболизма клетки, например, регулировать экспрессию и активность важных антиокислительных ферментов и транскрипционных факторов, в том числе и hsp.

Публикации по теме:

1. Витагены, клеточный ответ на стресс и ацетилкарнитин: значение для гормезиса

Vitagenes, cellular stress response, and acetylcarnitine: relevance to hormesis. 2009 

2. Клеточный ответ на стресс: новая мишень для химического предотвращения старения, нейродегенеративных расстройств и для продления жизни и нейропротекторного действия пищевых веществ при старении

Cellular stress response: a novel target for chemoprevention and nutritional neuroprotection in aging, neurodegenerative disorders and longevity. 2008

3. Редокс-регуляция экспрессии белка теплового шока с участием оксида азота и оксида углерода (II): роль в старении мозга, нейродегенерациии и долголетии

Redox regulation of heat shock protein expression by signaling involving nitric oxide and carbon monoxide: relevance to brain aging, neurodegenerative disorders, and longevity. 2006

Контакты:

Department of Chemistry,
University of Catania, Via Andrea Doria, 95100 Catania, Italy.
Tel.: +0039-095-7384067;
Fax: +0039-095-580138;
E-mail: calabres@unict.it

Мягкий стресс стимулирует синтез hsp

Суреш Раттан Биогеронтолог с мировым именем Суреш Раттан, Suresh I.S. Rattan, MD, PhD возглавляет лабораторию клеточного старения Отдела молекулярной биологии (Department of Molecular Biology) в Университете Орхуса (University of Aarhus), Дания.

Направление исследований:

Вклад С. Раттана в геронтологию - открытие роли кинетина и зеатина в увеличении продолжительности жизни клеток человека. В настоящее время этот эффект используется рядом косметических фирм для создания антивозрастной косметики.
Одна из последних отличительных работ:

Еще раньше Раттаном с коллегами был обнаружено замедление старения фибробластов культуре при воздействии мягким тепловым стрессом. А именно: снижалось накопление окисленных и гликозилированных форм белков, повышалось соотношение  "восстановленный:окисленный глутатион",  повышалась устойчивость к индуцированному сахарами повреждению белков.

В 2002 году ими было выполнено изучение роли небольшого стресса на уровень синтеза hsp в стареющих фибробластах в культуре. Для этого клетки подвергали несколько раз мягкому тепловому шоку, в результате чего базальные уровни белков hsp27, 70 и hsc70 значительно возросли в клетках на стадии последних пассажей, что, по мнению авторов, свидетельствует об адаптивном ответе на общий внутриклеточный стресс, наблюдаемый при старении культуры. Кроме того, повышалась функциональная активность в клетках, например, активировалась протеасомная система, способность клеток к утилизации H2O2, устойчивость к этанолу, H2O2 и УФ-A излучению.

Позже была обнаружена способность мягкого теплового стресса положительно влиять на заживление ран in vitro, а также на ангиогенез (процесс образования новых кровеносных сосудов).

Публикации по теме:

1. Мягкая стресс-индуцирующая стимуляция синтеза белков теплового шока и улучшение функционального состояния стареющих фиблобластов человека 

Mild stress-induced stimulation of heat-shock protein synthesis and improved functional ability of human fibroblasts undergoing aging in vitro, 2002

2. Горметическая модуляция старения и долголетия мягким тепловым стрессом, обзор

Hormetic Modulation of Aging and Longevity by Mild Heat Stress, 2006

3. Тепловой стресс и горметин-индуцированный гормезис в клетках человека: эффекты на старение, заживление ран, ангиогенез и дифференцировку

Heat Stress and Hormetin-Induced Hormesis in Human Cells: Effects on Aging, Wound Healing, Angiogenesis, and Differentiation. 2005

4. Борьба со старением - предотвратить или лечить?

Anti-ageing strategies: prevention or therapy? 2005

Контакты:

University of Aarhus
Forskerparken
DK-8000 Aarhus - C
Denmark
Tel: +45 89 42 50 34
Fax: +45 86 12 31 78 or 45 86 20 12 22
e-mail: rattan@imsb.au.dk
персональная страница: http://www.sureshrattan.com/

Hsp способны защищать сосуды

Стюарт Калдервуд Д-р Стюарт Калдервуд (Dr. Stuart K. Calderwood) работает в Гарвардской медицинской школе (Harvard Medical School), Бостон, США.

Направление исследований:

В область научных интересов входит биология свободных радикалов и природных антиоксидантов.

Последние отличительные работы:

Интерес представляет одна из его последних работ, опубликованная в журнале Cell Stress Chaperone.

Несмотря на то, что ранее hsp считались исключительно внутриклеточными белками, Калдервудом с соавт. было показано, что они могут высвобождаться из клеток в отсутствии некроза. Они обнаружили, что пристутствие белков hsp60 и 70 в кровотоке человека в норме, а также то, что усугубление атеросклероза, распространенного возраст-зависимого заболевания, менее выражено у тех, у кого сывороточный уровень hsp70 высокий. Это позволяет предположить, что этот белок обладает атеропротекторными свойствами.

Кроме того, Калдервуд изучает роль hsp в развитии опухолей и возможную их роль как мишеней и кандидатов для создания лекарственных средств. Он показал, что в предстательной железе белок hsp70 индуцирует синтез интерлейкина-6, который, в свою очередь, запускает CD4-  и CD8-аутоимуные реакции, которые могут обеспечить разрушение возникающих опухолей предстательной железы, но, что интересно, не влияет на другие опухоли. Эти результаты важны с клинической точки зрения для разработки иммунотерапии для подобных опухолей (индукция аутоиммунных реакций с помощью hsp70).


Публикации по теме:

1. Атеропротекторные свойства hsp70: роль эндотелиальных взаимодействий hsp70?

The atheroprotective properties of Hsp70: a role for Hsp70-endothelial interactions? 2009

2. Шок старения: молекулярные шапероны и ответ на тепловой шок в долголетии и старении - миниобзор

The shock of aging: molecular chaperones and the heat shock response in longevity and aging--a mini-review. 2009

3. Белки теплового шока: стрессовые белки с двоякими свойствами и рак

Heat shock proteins: stress proteins with Janus-like properties in cancer. 2008 


Контакты:

BIDMC, 99 Brookline Avenue, Room 325E

Boston, MA 02215 (USA)

Tel. +1 617 667 0970, Fax +1 617 975 5240

E-Mail scalderw@bidmc.harvard.edu

Адаптогены вызывают стресс и повышают концентрацию hsp

Алекзандер Азеа (Alexzander A. Asea), Ph.D.: глава Отделения исследования патологических состояний (Division of Investigative Pathology) и директор Отдела протеомики (Proteomics Core Facility) в Scott & White Hospital .

Направление исследований:

Исследования отдела, возглавляемого д-ром Азеа, сконцентрированы на изучении активностей шаперокинов - hsp - для разработки мощных и эффективных иммунотерапевтических подходов с использованием этих белков. Группа этого ученого впервые обнаружила, что экзогенный hsp70 обладает высокой цитокиновой активностью.

Последние интересные работы:

В 2009 году была опубликована статья о способности широко используемых адаптогенов оказывать влияние на плазменный уровень hsp. К адаптогенам относят используемые в медицине экстракты лекарственных растений, которые повышают устойчивость к стрессу и выносливость организма при различного рода нагрузках. Экстракты элеутерококка, родиолы розовой и лимонника китайского при постоянном приеме (опыты проводились на мышах) приводят к возрастанию плазменного уровня hsp72. Таким образом, прием адаптогенов воспринимается организмом как своеобразный стресс, при этом повышается устойчивость организма к реально возникающим стрессовым ситуациям.

Также ими была оценена роль hsp в долголетии. Они предположили, что уровень hsp70 у долгожителей и их потомков должны отличаться от таковых у контрольных индивидов. При определении средних плазменных концентраций hsp70  Было показано, что низкий уровень hsp70 в сыворотке коррелирует с долголетием.


Публикации по теме:

1. Уровень белка теплового шока 70 в плазме - показатель долголетия

Serum heat shock protein 70 level as a biomarker of exceptional longevity. 2006

2. Стрессовые белки и запуск иммунного ответа: шаперокинная активность hsp72

Stress proteins and initiation of immune response: chaperokine activity of hsp72. 2005

3. Адаптогены оказывают стресс-положительный эффект путем модуляции экспрессии молекулярных шаперонов

Adaptogens exert a stress-protective effect by modulation of expression of molecular chaperones. 2009


Контакты:

Scott & White
2401 S. 31st St.
Temple, TX 76508
Department of Pathology
Tel: 43-0201
Fax: 254-743-0247
E-mail: asea@medicine.tamhsc.edu
или aasea@swmail.sw.org

Гены hsp и hsf участвуют в адаптивном ответе на стресс

Д.б.н., ведущий научный сотрудник Алексей Москалев (Институт биологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук, лаб. радиационной генетики) работает в области радиационной генетики и геронтологии.

Последняя интересная работа:

Москалевым с коллегами впревые было показано, что адаптивный ответ у Dosophila melanogater на воздействие низкими дозами радиации (изменение продолжительности жизни), который изучался в одной из линий мух дикого типа (Canton S) и на мутантных линиях - с мутациями в генах фактора теплового шока Hsf и генах белков теплового шока, не проявляется у линий дрозофилы с мутациями в генах Hsp и Hsf, что указывает на прямое участие этих генов в формировании адаптивного ответа.


Публикации по теме:

1. Адаптивный ответ (изменение продолжительности жизни) у линий Drosophila melanogaster с мутациями в генах фактора теплового шока и белков теплового шока

Adaptive response on life span alteration in Drosophila melanogaster strains with mutations in heat shock factor and heat shock proteins genes.2008

2. Радиация в низких дозах индуцирует гормезис, гиперчувствительность и адаптивный ответ у радиочувствительных линий Drosophila melanogaster

Low-dose rate irradiation induced hormesis, hypersensitivity and adaptive response of radiosensitive strains. 2009

3. Современные аспекты радиобиологии Drosophila melanogaster. Апоптоз и старение 

Current aspects of radiobiology of Drosophila melanogaster. Apoptosis and aging. 1999


Контакты:

Коммунистическая 28, Сыктывкар, 167982, Россия
Тел: +7-8212-430-650
Факс: +7-8212-240-163 
E-mail: amoskalev@list.ru

EGCG способствует увеличению продолжительности жизни через стимуляцию синтеза стрессовых белков

Проф. Баолу Зао Проф. Баолу Зао (Baolu Zhao): Институт Биофизики г. Пекин (Institute of Biophysics), Китай.

Интересная работа:

Известно, что эпигалокатехин галлат (EGCG), катехин, главный активный компонент чая, участвует в противодействии опухолеообразованию, ожирению, способствует нормализации кровяного давления. EGCG - наиболее распространенный катехин чая.

Ранее для этого соединения был показан положительный эффект на продолжительность жизни Caenorhabditis elegans, а именно, то, что он был способен противодействовать снижению активности организма (поведенческой) в возрастом. Однако эти опыты проводились в оптимальных условиях для существования организма.

Баолу Зао с коллегами проводили свои исследования на Caenorhabditis elegans  и показали, что EGCG способствовал увеличению продолжительности жизни этого организма в условиях стресса (но не в нормальных условиях) - теплового (35 С, максимально на 13,1%) и окислительного (максимально на !177,7%). Дальнейшие исследования показали, что этот эффект связан с нейтрализующим действием на свободные радикалы и стимулирующим действием на синтез стрессовых белков, в том числе и hsp-16.2.


Публикации по теме:

1. Значительный эффект EGCG на продолжительность жизни Caenorhabditis elegans в условиях стресса

Significant longevity-extending effects of EGCG on Caenorhabditis elegans under stress. 2009

Контакты:

E-mail: zhaobl@ibp.ac.cn

Tel. 010-64888569

Fax. 010-64871293

Postal code 100101

Перенос генов hsp снижает гибель нейронов у мышей с болезнью Паркинсона

Гансруэди Бюелер (Hansruedi Büeler), Ph.D: Университет Цюриха, (University of Zurich), Швейцария. Область научных  интересов - генетика.

Интересная работа:

В статье 2005 года были опубликованы впечатляющие результаты по лечению болезни Паркинсона (БП) у мышиной модели с помощью переноса генов. Еще давно было показано, что дисфункция митохондрий, окислительный стресс, неправильное сворачивание белков, их агрегация и дисфункция протеасомной системы участвуют в развитии БП. Шаперон hsp70 снижает уровень белков с неправильной конформацией, замедляет их агрегацию и защищает клетки от окислительного стресса. Кроме того, он обладает антиапоптотической активностью и способен блокировать токсичность альфа-синуклеина в модели БП. Поэтому Бюелер с коллегами исследовали возможность применения hsp70 для генной терапии мышиной модели БП (полученной с помощью нейротоксичного вещества MPTP). С помощью аденоассоциированного вируса ген hsp70 был перенесен в дофаминергические нейроны. В результате было обнаружено значительное снижение гибели нейронов и прекратилось снижение уровня дофамина. В целом, авторы пришли к выводу, что повышение активности шаперонов может быть использовано для лечения идиопатических форм БП.

Экспрессия зеленого флуоресцентного белка (EGFP - контроль) и hsp70 в черной субстанции головного мозга модельных мышей


Публикация по теме:

1. Перенос гена hsp70 с помощью аденоассоциированного вируса ингибирует индуцированную MPTP дегенерацию черной субстанции в мышиной модели болезни Паркинсона

Hsp70 gene transfer by adeno-associated virus inhibits MPTP-induced nigrostriatal degeneration in the mouse model of Parkinson disease. 2005


Контакты:

Institut für Molekularbiologie
Y55-L88
University of Zurich
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zurich
Schweiz

Tel (office): +41 44 63 53141
Tel (lab): +41 44 63 53181
Fax +41 44 63 56811

E-mail: hansruedi.bueler@molbio.unizh.ch

Hsp могут использоваться в лечении рака

Прамод Сривастава Проф. Прамод К. Сривастава, Pramod K. Srivastava, PhD:  Университет Коннектикута (University of Connecticut), США. Область научных интересов - иммунология, противораковая терапия. Директор Центра иммунотерапии рака и инфекционных заболеваний при университете. Был одним из первых, кто изучал роль белков теплового шока в функционировании иммунной системы. На основании этих исследований он создал компанию Antigenics, которая занимается дизайном вакцин на основе hsp, полученных из опухолей пациентов.

Публикации по теме:

1. Белки теплового шока и их использование в качестве противораковых вакцин

Heat shock proteins and their use as anticancer vaccines. 2004

2. Лечение рака человека с помощью комплексов белок-пептид: перспективы

Treating human cancers with heat shock protein-peptide complexes: the road ahead. 2009

3. Новая работа для древних шаперонов

New jobs for ancient chaperones. 2008

Контакты:

110 N D St
Porterville, CA  93257-3621
(Visalia-Tulare-Porterville, CA Metro Area)
Center for Immunotherapy of Cancer and Infectious Diseases, University of Connecticut School of Medicine, Farmington, CT 06030, USA
Tel: (559) 782-5177
E-mail: Srivastava@nso2.uchc.edu

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter