Эпигенетика. Александр Вайсерман (Alexander Vaiserman)

Эпигенетика – направление генетики, сравнительно недавно оформившееся в самостоятельную область исследований. Но уже сегодня эта молодая динамичная наука предлагает революционный взгляд на молекулярные механизмы развития живых систем.

Одна из наиболее дерзких и вдохновляющих эпигенетических гипотез о том, что активность многих генов подвержена влиянию извне, сейчас находит подтверждение во множестве экспериментов на модельных животных. Исследователи осторожно комментируют их результаты, но не исключают, что и Homo sapiens не в полной мере зависит от наследственности, а значит может на нее целенаправленно воздействовать.

В перспективе, если ученые окажутся правы и им удастся подобрать ключи к механизмам управления генами, человеку станут подвластны физические процессы, происходящие в организме. В их числе вполне может оказаться и старение.

АЛЕКСАНДР МИХАЙЛОВИЧ ВАЙСЕРМАН -
доктор медицинских наук,
главный научный сотрудник лаборатории математического моделирования процессов старения / Институт геронтологии АМН Украины / Киев /





Научные интересы: биогеронтология, эпигенетика, эпидемиология возраст-зависимых заболеваний.

Вопросы_Елена Ветрова
Киев
февраль-март, 2009





Александр Михайлович, эпигенетика сравнительно новая отрасль в молекулярной биологии. Что она изучает?


Эпигенетика («эпи» - в переводе с греческого «над») - это раздел современной биологии, предметом которого является изучение наследования в ряду клеточных поколений функциональной активности генов, не связанное с изменением первичной структуры входящей в их состав ДНК.


Почему это, генетическое, в общем, направление выделилось в отдельную науку?

Впервые термин эпигенетика предложил выдающийся английский генетик Конрад Халл Уоддингтон (Conrad Hall Waddington) еще в 1947 году.
В 1957 году он в качестве поясняющей метафоры сформулировал концепцию «эпигенетического ландшафта».

На рис. по Уоддингтону процесс онтогенеза - это пространство возможностей - "эпигенетический ландшафт", представляющий собой набор эпигенетических траекторий, ведущих от зиготы к взрослому состоянию организма.

Эпигенетические траектории в некоторой степени связаны между собой.

Под воздействием различных факторов (внутренних и внешних, генетических и негенетических)
возможен переход с одной траектории на другую, в связи с чем, на основании одной и той же генетической программы возможно формирование множества траекторий онтогенеза (поливариантность онтогенеза).
Траектории, получающие преимущество, Уоддингтон называл креодами.
«Хребты», разделяющие траектории - репеллерами (от англ. to repel – отталкивать). (комментарий с сайта: http://afonin-59-bio.narod.ru / генетика онтогенеза)

В соответствии с этой концепцией все клетки организма в начале развития тотипотентны (обладают потенциями всех будущих клеток тела); в ходе развития они приобретают разные свойства, например, одни становятся кардиоцитами, а другие – нейронами. Происходит это расхождение свойств за счет того, что в клетках, являющихся «основоположниками» различных тканей, экспрессируются (активизируются) разные паттерны (наборы) генов. Различные клетки получают на определенных этапах развития разные (гормональные и т.д.) сигналы, которые направляют их на тот или иной эпигенетический «маршрут», то есть, приводят к клеточной специализации, дифференцировке.

После того, как клеточные линии приобретают определенные «эпигенетические траектории», впоследствии они уже не могут от них уклониться, независимо от того, какие «реплики окружения» получают.

Таким образом, концепция Конрада Уоддингтона объясняет, как из одной клетки (зиготы)
образуется многоклеточный организм, состоящий из клеток, кардинально различающихся между собой по виду и функциональной нагрузке.



И это уже не только генетика...
Но не так давно в научном мире к эпигенетике относились настороженно. Почему отношение изменилось?


Еще со времен Уоддингтона предполагалось, что эпигенетические модификации играют важную роль в развитии, а у взрослого организма практически не происходят. Однако оказалось, что это не так. В последние годы появляется все больше доказательств, что эти процессы крайне чувствительны к сигналам окружающей среды, и эпигенетические модификации, индуцированные в ответ на те или иные внешние воздействия на «критических» стадиях раннего развития (у человека это внутриутробный период и несколько месяцев после рождения) могут закрепляться («импринтироваться») на всю жизнь и определять дальнейшую судьбу организма.

Отношение к эпигенетике было настороженным, потому что она в некоторых своих аспектах довольно «мистична». Например, на генетическом уровне все просто: по классической версии изменения (мутации) происходят случайным образом и только потом «полезные» отбираются отбором.

На физиологическом уровне все тоже довольно-таки понятно. Адаптация к окружающим условиям происходит за счет активной эксплуатации органов и систем, критичных для выживания в данных условиях (например, жизненная емкость легких критична в условиях высокогорья), благодаря чему они улучшают свою функциональную способность, увеличиваются в размерах и т.д.

Эпигенетические изменения имеют направленный характер и соответствуют характеру индуцировавшего их стимула. Другими словами, они направлены на адаптацию организма к изменениям условий его существования.

Иногда эпигенетическая адаптация даже является «прогностической». Классический пример - мыши-полевки. Осенью, в преддверии зимних холодов, они рождаются с более длинной и густой шерстью, чем весной, хотя внутриутробное развитие «весенних» и «осенних» мышей происходит на фоне практически одинаковых условий (температуры, длины светового дня, влажности и т. д.). Исследования показали, что сигналом, запускающим эпигенетические изменения, приводящие к увеличению длины шерсти, является изменение градиента концентрации мелатонина в крови (весной он ото дня ко дню снижается, а осенью - повышается).

Таким образом, эпигенетические адаптивные изменения (увеличение длины шерсти) индуцируются еще до наступления холодов, адаптация к которым выгодна для организма. Как происходит эта «эпигенетическая адаптация», никому не понятно, но выглядит это довольно загадочно, так как предполагает наличие у клеток организма едва ли не «разумного начала», целенаправленно направляющего эпигенетические изменения в определенном, увеличивающем адаптацию, направлении. Однако «ценой» эпигенетической адаптации зачастую являются болезни, например, диабет или рак.


В последние годы появилась возможность молекулярного анализа эпигенетических модификаций.

В широко известных  экспериментах, проведенных несколько лет тому назад в Университете Дьюка (Северная Каролина / США), Рэнди Джиртлу (Randy Jirtle) и Роберту Уотерлэнду (Robert Waterland) удалось радикально изменить фенотип мышей -носителей мутации агути.

Такие мыши имеют характерную желтую окраску, склонны к ожирению, диабету и раку. Добавляя в пищу самкам-агути за две недели до спаривания и во время беременности вещества-доноры метильных групп (витамин B12, фолиевую кислоту, метионин и холин), ученые к собственному удивлению обнаружили, что на свет появляются мышата с нормальным бурым цветом шерсти. На протяжении всей жизни они обладали также нормальным весом и здоровьем. Объяснить такую поразительную реверсию к нормальному мышиному фенотипу можно только тем, что изменение материнского рациона выключило дефектный ген, несмотря на то, что ни одна буква в «наследственной инструкции» не была переписана.

Еще один пример. Исследования, проведенные в 2006 году сотрудниками Национального онкологического центра Испании под руководством д-ра Марио Фраги (Mario F. Fraga), показали, что эпигеном может изменяться под влиянием окружающих условий на протяжении всей жизни.

А что исследователи понимают под эпигеномом?


Эпигеном - это совокупность всех эпигенетических маркеров, обусловливающих экспрессию генов в данной клетке.
Так вот ученые пытались получить ответ на вопрос, почему генетически идентичные (однояйцевые) близнецы проявляют разную предрасположенность к болезням, в том числе и к тем, которые определяются генетическими факторами.

Оказалось, что, если в 3-летнем возрасте характеристики метилирования определенных хромосомных регионов у таких близнецов практически идентичны, то к 50-летнему возрасту между ними возникают очевидные различия. Причем исследователи заметили, что эти различия тем больше, чем большим является расстояние между местами обитания близнецов, то есть, чем больше отличаются условия их жизни.

Таким образом, оставаясь генетически идентичными, однояйцевые близнецы «эпигенетически» с возрастом расходятся все больше и больше, что, естественно, влияет на все их свойства, включая склонность к тем или иным заболеваниям.

Результаты этих и подобных им исследований и привели к тому, что поначалу крайне скептическое отношение к эпигенетике в последние годы стало резко меняться.

Есть еще один аспект, объясняющей настороженное отношение к эпигенетике многих ученых. Речь идет о так называемых трансгенерационных эффектах, то есть, о том, что в ряде случаев индуцированные эпигенетические изменения могут проявляться в фенотипе последующих поколений.

Такие эффекты обнаружены во многих работах. Результаты этих работ льют воду на мельницу ламаркизма, который, как казалось до последнего времени, навсегда отвергнут как лженаука, и говорят о том, что наследование приобретенных признаков в определенных ситуациях все же возможно.


Например?

Например, Ренато Паро (Renato Paro) с сотрудниками в Университете Базеля (Швейцария), изучая участок одной из хромосом (Fab-7) у плодовых мух -дрозофил, который играет у них роль «эпигенетического маркера» выяснили, что его активизация при воздействии температуры +28°С на стадии развития личинок приводит к тому, что определенное количество мух появляется на свет с бледно-желтыми глазами, а не с красными, как в норме. И самое удивительное, что этот признак (цвет глаз) воспроизводился у мух на протяжении еще нескольких поколений, хотя на них уже никак не влияли. Это открытие полностью разрушает привычную для биологов картину мира.

Получается, что возможно наследование приобретенных признаков! А значит, был прав утверждавший это Ламарк (Jean-Baptiste Lamarck).

На рис. Жан Ламарк.
В 1809-м году вышла книга Ламарка "Философия зоологии", в которой он высказал предположение, что живым организмам присущее стремление к "прогрессу" и способность меняться под действием среды, передавая эти изменения потомству.

И неправ был Август Вейсман (Friedrich Leopold August Weismann), который, пытаясь опровергнуть ламаркизм, отрезал хвосты нескольким тысячам мышей и не обнаружил никакого изменения длины этого органа у их потомков. Просто Вейсман мыслил в традициях своего времени, то есть, для конца XIX века, достаточно механистично. Ему нужно было измерять вовсе не длину хвостов, а, какой-нибудь параметр, имеющий отношение к адаптивности, например, стресс-реактивность. Тогда он, может быть, что-нибудь бы и обнаружил.
Да и вообще, его опыты, хоть и стали классическими, достаточно абсурдны. Зачем было мучить бедных животных, если прекрасно известно, что практиковавшееся столетиями среди иудеев обрезание крайней плоти никак не повлияло на ее величину.


Сейчас исследования по эпигенетике проводят во многих лабораториях мира.


В харьковском Институте проблем эндокринной патологии Наталья Красова с сотрудниками подвергали беременных крыс социальному стрессу. Для этого их каждые три дня переносили в новые клетки. Не успеет несчастное животное, искусанное сородичами, пока найдет свою социальную нишу, прийти в себя, как его снова переселяют. Эксперименты, конечно, жестокие, но результаты того стоили. Оказалось, что потомки переживших стрессы самок намного больше предрасположены к диабету, чем самок из контрольной группы. И эта склонность сохранялась в нескольких последующих поколениях.

В 2004 году ученые из Университета Вашингтона (США) обнаружили: если в корм беременных крыс добавлять фунгицид винклозолин (популярный у американских фермеров пестицид) , у их потомков мужского пола резко снижается количество сперматозоидов, часто они вообще бесплодны. Патологические эффекты винклозолина проявлялись на протяжении четырех поколений, причем была четко установлена их связь с метилированием ДНК.

Подобных примеров можно привести много. Результаты подобных работ и привели к тому, что отношение к эпигенетике в последние годы изменилось.

То есть, ученые уже не сомневаются, что эпигенетика непосредственно влияет на реализацию генетических данных? „Генетика предполагает, а эпигенетика располагает“
( по выражению английского биолога (Питера Медавара)
 (Peter B. Medawar)?

Да, конечно. Многие эпигенетически обусловленные изменения воспроизводятся настолько устойчиво и настолько трудноотличимы от обычных мутационных изменений, что известный английский геронтолог Робин Холлидей (Holliday Robin) для их описания даже предложил термин «эпимутации».







Если говорить научно-популярным языком о предмете исследований эпигенетики: в организме есть белки, активирующие ферменты (белковые группы) , отвечающие за работу тех или иных генов. Влияние различных факторов извне, через метаболические реакции может оказывать положительное или отрицательное влияние на работу таких белков, корректируя их взаимодействие с ферментами. В следствие этого какие-то гены «включаются», а какие-то «выключаются».
Какие эпигенетические механизмы сегодня известны? В чем разница между эпигенетическими и генетическими механизмами наследования? И как клетки «запоминают» cложные регуляторные процессы, происходящие в ответ на эпигенетические сигналы?


Генетические механизмы наследования известны всем нам еще со школьной скамьи и связаны с передачей из поколения в поколение определенных последовательностей ДНК (генов).

Механизмы эпигенетических изменений очень активно изучаются в последние годы.

На рис. регуляция активности генов.

Сегодня уже известно, что «выключение» генов осуществляется при помощи метилирования ДНК (прикрепления к цитозиновым основаниям ДНК метильной группы СН3).



На рис. метилирование ДНК - процесс, когда с одной из четырех «букв » генного алфавита - с цитозином - взаимодействует метильная группа, состоящая из атома углерода (С) и трех атомов водорода (Н). Этот маркер блокирует считывание информации, заставляя ген «молчать».
Исследования ученых подтверждают - нарушение метилирования ДНК - путь к раку, поэтому данные о характере метилирования генов используются для ранней диагностики онкологических заболеваний.

А «включение»  происходит за счет ацетилирования гистонов (белков в составе  хроматина, необходимых для сборки и упаковки ДНК).

На рис. для сканирования наследственной информации, специфическим ферментам необходим доступ к соответствующему фрагменту ДНК. Он возможен лишь в случае неплотного контакта ДНК и гистонов. Ослабление связи между ними обеспечивается химической модификацией их концевых участков - «хвостов». Без нее ДНК остается плотно упакованной, и ген не активируется.

Настоящий бум в последнее время вызвало обнаружение роли в эпигенетических процессах так называемой интерферирующей РНК.

Американцам Эндрю Файру (Andrew Z. Fire) и Крэйгу Мэллоу (Craig C. Mello) “за открытие фундаментального явления РНК-интерференции - подавления экспрессии генов с помощью двуцепочечной РНК” в 2006 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.

На рис. механизм РНК- интерференции.

Молекулы дцРНК могут представлять собой РНК-шпильку или две спаренные комплементарные друг другу цепи РНК.
Длинные молекулы дцРНК нарезаются (процессируются) в клетке на короткие ферментом Dicer: один из его доменов специфически связывает конец молекулы дцРНК (отмечен звездочкой), при этом другой - производит разрывы (отмечены белыми стрелками) в обеих цепях дцРНК.

В результате образуется двунитевая РНК длиной 20-25 нуклеотидов (siРНК), а Dicer переходит к следующему циклу разрезания дцРНК, связываясь с ее новообразованным концом.

Эти siРНК могут включаться в состав комплекса, содержащего белок Argonaute (AGO). Одна из цепей siРНК в комплексе с белком AGO находит в клетке комплементарные ей молекулы матричной РНК (мРНК). AGO разрезает молекулы мРНК-мишени, в результате чего мРНК деградирует, или останавливает трансляцию мРНК на рибосоме. Короткие РНК могут также подавлять транскрипцию (синтез РНК) гомологичного им по нуклеотидной последовательности гена в ядре.
( рисунок, схема и комментарий / журнал "Природа" №1, 2007 г.)

Возможны и другие, пока не известные, механизмы.
Разница между эпигенетическими и генетическими механизмами наследования в их стабильности, воспроизводимости эффектов. Генетически обусловленные признаки могут воспроизводиться неограниченно долго, пока в соответствующем гене не возникает определенное изменение (мутация).
Индуцированные определенными стимулами эпигенетические изменения обычно воспроизводятся в ряду клеточных поколений в пределах жизни одного организма. Когда они передаются в следующие генерации, то могут воспроизводиться не более 3-4 поколений, а потом, если индуцировавший их стимул исчезает, постепенно сходят на нет.

 А как это выглядит на молекулярном уровне? Эпигенетические маркеры, как принято называть эти химические комплексы, находятся не в нуклеотидах, образующих структурную последовательность молекулы ДНК, а на них и непосредственно улавливают определенные сигналы?


Совершенно верно. Эпигенетические маркеры действительно находятся не В нуклеотидах а НА них (метилирование) либо ВНЕ их (ацетилирование гистонов хроматина, микроРНК).
То, что происходит при передаче этих маркеров в следующие поколения, лучше всего объяснить, используя в качестве аналогии новогоднюю елку. Переходящие из поколения в поколение «игрушки» (эпигенетические маркеры) полностью снимаются с нее в процессе формирования бластоциста (8-клеточного зародыша), а потом, в процессе имплантации «надеваются» на те же места, где находились раньше. Это было известно уже давно. А вот то, что стало известно недавно, и что полностью перевернуло наши представления в биологии, имеет отношение к эпигенетическим модификациям, приобретенным на протяжении жизни данного организма.

Например, если у организма под влиянием определенного воздействия (теплового шока, голодания и т.д.), происходит устойчивая индукция эпигенетических изменений («покупка новой игрушки»). Как предполагалось раньше, подобные эпигенетические маркеры бесследно стираются при оплодотворении и образовании зародыша и, таким образом, не передаются потомкам. Оказалось, что это не так. В большом количестве работ последних лет эпигенетические изменения, индуцированные средовыми стрессами у представителей одного поколения, обнаруживались у представителей 3-4 последующих поколений. Это свидетельствует о возможности наследования приобретенных признаков, что до последнего времени считалось абсолютно невозможным.

Каковы важнейшие факторы, вызывающие эпигенетические изменения?


Это все факторы, действующие на протяжении чувствительных (сенситивных) этапов развития. У человека это весь период внутриутробного развития и первые три месяца после рождения. К важнейшим можно отнести питание, вирусные инфекции, курение матери во время беременности, недостаточная наработка витамина D (при инсоляции), материнский стресс.
То есть, они увеличивают адаптацию организма к изменяющимся условиям. А какие «мессенджеры» существуют между факторами окружающей среды и эпигенетическими процессами – пока никому не известно.

Но, кроме того, есть данные, говорящие о том, что наиболее «сенситивный» период, во время которого возможны основные эпигенетические модификации – периконцептуальный (первые два месяца после зачатия). Возможно, действенными могут оказаться попытки направленного вмешательства в эпигенетические процессы даже до зачатия, то есть на половые клетки еще до образования зиготы. Однако эпигеном остается достаточно пластичным и после окончания этапа эмбрионального развития, некоторые исследователи пытаются его корректировать и у взрослых людей.

Например, Мин Джу Фан (Ming Zhu Fang) и ее коллеги из Университета Рутгерса в Нью-Джерси (США) обнаружили, что у взрослых людей при помощи определенного компонента зеленого чая (антиоксидант - эпигаллокатехингаллат (EGCG)) можно за счет деметилирования ДНК активизировать гены-супрессоры (подавители) опухолевого роста.

Сейчас в США и в Германии в стадии разработки уже находятся около десятка препаратов, в основу создания которых легли результаты недавних исследований эпигенетиков в диагностике раковых заболеваний.
А какие вопросы в эпигенетике сейчас являются ключевыми? Как их решение может продвинуть изучение механизмов (процесса) старения?


Я считаю, что процесс старения по своей сути является эпигенетическим («старение как этап онтогенеза»). Исследования в этой области начались только в последние годы, но, если они увенчаются успехом, возможно, человечество получит новое мощное средство для борьбы с болезнями и продления жизни.
Ключевыми сейчас являются вопросы эпигенетической природы заболеваний (например, рака) и разработка новых подходов к их предупреждению и лечению.
Если удастся изучить молекулярные эпигенетические механизмы возрастных заболеваний, можно будет успешно противодействовать их развитию.

Ведь, например, рабочая пчела живет 6 недель, а пчеломатка – 6 лет.
При полной генетической идентичности они различаются только тем, что будущую пчеломатку во время развития кормят маточным молочком на несколько дней больше, чем обычную рабочую пчелу.

В результате у представителей этих пчелиных каст формируются несколько отличные эпигенотипы. И, несмотря на внешнее и биохимическое подобие, длительность их жизни различается в 50 раз!




В процессе исследований в 60-е годы было показано, что метилирование ДНК уменьшается с возрастом. Но удалось ли ученым продвинуться в ответе на вопрос: почему это происходит?

Есть масса работ, свидетельствующих о том, что особенности и темп старения зависят от условий раннего онтогенеза. Большинство связывает это именно с корригировкой эпигенетических процессов.

Метилирование ДНК действительно уменьшается с возрастом, почему это происходит – пока не известно. Одна из версий – что это следствие адаптации, попытка организма приспособиться как к внешним стрессам, так и ко внутреннему «сверхстрессу» - старению.

Возможно, что «включающиеся» при возрастном деметилировании ДНК гены – дополнительный адаптивный ресурс, одно из проявлений процесса витаукта (как его назвал выдающийся геронтолог  Владимир Вениаминович Фролькис) - физиологического процесса, противодействующего старению.






Чтобы произвести изменения на генном уровне, нужно выявить и заменить мутировавшую «букву» ДНК, может быть участок генов. Пока наиболее перспективный путь для осуществления таких операций - биотехнологический. Но до сих пор это экспериментальное направление и особых прорывов в нем пока нет. Метилирование более пластичный процесс, его проще изменять - в том числе, с помощью фармакологических препаратов. Возможно ли научиться избирательно контролировать метилирование ДНК? Что еще для этого еще предстоит сделать?

Метилирование – вряд ли. Оно неспецифично, действует на все гены «оптом». Можно научить обезьяну лупить по клавишам пианино, и она будет извлекать из него громкие звуки, но «Лунную сонату» исполнит вряд ли. Хотя есть примеры, когда при помощи метилирования удавалось изменить фенотип организма. Наиболее известен пример с мышами – носителями мутантного гена агути ( я его уже приводил). Реверсия к нормальному цвету шерсти происходила у этих мышей, потому, что «дефектный» ген был у них «выключен» за счет метилирования.

Но избирательно влиять на экспрессию генов можно, и для этого прекрасно подходят интерферирующие РНК, которые действуют высокоспецифично, только на «собственные» гены. Такие работы уже проводятся.

Например, недавно американские исследователи пересаживали мышам, у которых была подавлена функция иммунной системы, опухолевые человеческие клетки, которые могли свободно размножаться и метастазировать в иммунодефицитных мышиных организмах. Ученым удалось определить экспрессированные гены в метастазирующих клетках и, синтезировав соответствующую интерферирующую РНК и введя ее мышам, заблокировать синтез «раковой» информационной РНК и, соответсвенно, подавить опухолевый рост и метастазирование.

То есть, исходя из современных исследований, можно говорить о том, что в основе различных процессов, происходящих в живых организмах, лежат эпигенетические сигналы. Что они из себя представляют? Какие факторы влияют на их формирование? Удается ли ученым эти сигналы дешифровать?


Сигналы могут быть самыми разными. При развитии и стрессе – это сигналы прежде всего гормональной природы, но есть данные, что к экспрессии генов белков теплового шока (HSP70) в культуре клеток может приводить даже влияние низкочастотного электромагнитного поля определенной частоты, интенсивность которого в миллион (!) раз меньше естественного электромагнитного поля. В данном случае это поле, конечно же, действует не «энергетически», а является неким сигнальным «триггером», «запускающим» экспрессию гена. Тут многое еще загадочно.

Например, недавно открытый bystander effect («эффект свидетеля»).
Вкратце его суть такова. Когда мы облучаем культуру клеток, у них возникают реакции широкого спектра, от хромосомных аберраций до радиоадаптивных реакций (способности выдерживать большие дозы облучения). Но если мы удалим все облученные клетки и в оставшуюся питательную среду перенесем другие, необлученные, у них проявятся те же реакции, хотя их никто не облучал.

Предполагается, что облученные клетки выделяют в среду некие эпигенетические «сигнальные» факторы, которые и вызывают в необлученных клетках аналогичные изменения. Какова природа этих факторов – пока никто не знает.

Большие ожидания в улучшении качества жизни и продолжительности жизни связаны с научными достижениями в области изучения стволовых клеток. Удастся ли эпигенетике оправдать возлагающиеся на нее надежды в перепрограммировании клеток? Есть ли для этого серьезные предпосылки?


Если будет разработана надежная методика «эпигенетического перепрограммирования» соматических клеток в стволовые, это, безусловно, окажется революцией в биологии и медицине. Пока в этом направлении сделаны только первые шаги, но они обнадеживают.

Известная сентенция: человек - то, что он ест. Какой эффект оказывает еда на наши гены? Например, генетики из Университета Мельбурна, изучавшие механизмы работы клеточной памяти, обнаружили, что после получения одноразовой дозы сахара, клетка в течение нескольких недель хранит соответствующий химический маркер.

Есть даже специальный раздел эпигенетики - Nutritional Epigenetics, занимающийся именно вопросом зависимости эпигенетических процессов от особенностей питания. Особенно важны эти особенности на ранних стадиях развития организма. Например, при вскармливании младенца не материнским молоком, а сухими питательными смесями на основе коровьего молока, в клетках его тела происходят эпигенетиеские изменения, которые, фиксируясь по механизму импринтинга (запечатления), приводят со временем к началу аутоиммунного процесса в бета-клетках поджелудочной железы и, как следствие, заболеванию диабетом I типа.

На рис. развитие диабета (рис. увеличивается при нажатии курсором). При таких аутоиммунных заболеваниях, как диабет 1-го типа, иммунная система человека атакует его собственные органы и ткани.
Некоторые из аутоантител начинают вырабатываться в организме задолго до появления первых симптомов болезни. Их выявление может помочь в оценке риска развития заболевания.
( рисунок из журнала "В МИРЕ НАУКИ" , июль 2007 № 7)

А неполноценное (ограниченное по количеству калорий) питание в период внутриутробного развития – прямой путь к ожирению во взрослом возрасте и диабету II типа.


Это означает, что человек все-таки несет ответственность не только за себя, но и за своих потомков: детей, внуков, правнуков?


Да, конечно, причем в значительно большей степени, чем это было принято считать раньше.

А какова эпигенетическая составляющая в, так называемом, геномном импринтинге?


При геномном импринтинге один и тот же ген фенотипически проявляется по-разному в зависимости от того, от отца или матери он попадает к потомку. То есть, если ген наследуется от матери, то он уже метилирован и не экспрессируется , тогда как ген, наследуемый от отца не метилирован, и экспрессируется.

Наиболее активно изучается геномный импринтинг при развитии различных наследственных заболеваний, которые передаются только от предков определенного пола. Например, ювенильная форма болезни Гентингтона проявляется только при наследовании мутантного аллеля от отца, а атрофическая миотония - от матери.
И это при том, что сами гены, вызывающие эти заболевания, абсолютно одинаковы независимо от того, наследуются ли они от отца или матери. Различия заключаются в «эпигенетической предыстории», обусловленной их пребыванием в материнском или, наоборот, отцовском, организмах. Другими словами, они несут «эпигенетический отпечаток» пола родителя. При нахождении в организме предка определенного пола они метилируются (функционально репрессируются), а другого – деметилируются (соответственно, экспрессируются), и в таком же состоянии наследуются потомками, приводя (или не приводя) к возникновению определенных заболеваний.

Вы занимались изучением влияния радиации на организм. Известно, что малые дозы радиации положительно влияют на продолжительность жизнь плодовых мушек дрозофил. Возможна ли тренировка человеческого организма малыми дозами облучения?

Видимо, можно экспериментально подобрать режимы облучения, которые будут приводить к неспецифической тренировке защитных сил организма (усилении иммунитета, системы репарации ДНК и т.д.) и, таким образом, продлевать жизнь. Но если после облучения 1000 людей 999 оздоровятся, а один умрет от рака, кто сможет взять на себя моральную ответственность за это?


Было ли обследование жителей штата Керала (Индия), в котором фоновое излучение в два, или даже больше раз превышает норму, официальным? Опубликованы ли материалы этого исследования?

А вот в естественном повышенном радиационном фоне, действительно, ничего страшного нет. По мнению классика работ по радиационному гормезису Александра Михайловича Кузина, высказанному им еще в 70-х годах прошлго века, к стимулирующему эффекту приводят дозы, примерно на порядок большие фоновых.

В Керале, например, уровень фона не в 2, а в 7,5 раз превышает «среднеиндийский» уровень, но ни заболеваемость раком, ни смертность от него не отличаются от общей индийской популяции.



(См., напр., последнее на эту тему: Nair RR, Rajan B, Akiba S, Jayalekshmi P, Nair MK, Gangadharan P, Koga T, Morishima H, Nakamura S, Sugahara T. Background radiation and cancer incidence in Kerala, India-Karanagappally cohort study. Health Phys. 2009 Jan;96(1):55-66)









В одном из исследований Вы проанализировали данные по датам рождения и смерти 105 тысяч киевлян, которые умерли в период с 1990 по 2000 гг. Какие выводы были сделаны?


Наибольшей оказалась продолжительность жизни людей, родившихся в конце года (особенно в декабре), наименьшей – у «апрельских-июльских». Различия между минимальными и максимальными среднемесячными значениями оказались очень велики и достигали 2,6 года у мужчин и 2,3 года у женщин. Результаты, полученные нами, говорят о том, что то, сколько человек проживет, в значительной степени зависит от сезона года, в который он родился.


Возможно ли прикладное применение полученной информации?


Какими могли бы быть рекомендации? Например, зачинать детей весной (лучше всего – в марте), чтобы они были потенциальными долгожителями? Но это абсурд. Природа не дает одним все, а другим – ничего. Так и с «сезонным программированием». Например, в исследованиях, осуществленных во многих странах (Италии, Португалии, Японии), выявлено, что наивысшими интеллектуальными возможностями обладают школьники и студенты, родившиеся в конце весны – начале лета (по нашим данным – «короткожители»). Эти исследования демонстрируют бессмысленность “прикладных” рекомендаций по рождению детей в определенные месяцы года. А вот серьезным поводом для дальнейшего научного исследования механизмов, определяющих «программирование», а также поиска средств направленной коррекции этих механизмов с целью продления жизни в будущем, эти работы, безусловно, являются.

Один из пионеров эпигенетики в России, профессор МГУ Борис Ванюшин в своей работе «Материализация эпигенетики или Небольшие изменения с большими последствиями» написал, что век прошлый был веком генетики, а нынешний - век эпигенетики.

Что позволяет оценивать позиции эпигинетики так оптимистично?






После завершения программы «Геном человека» ученое сообщество было в шоке: оказалось, что информация о строении и функционировании человека заключена в приблизительно 30 тысячах генов (по разным оценкам, это всего около 8-10 мегабайт информации). Специалисты, которые работают в сфере эпигенетики, называют ее «второй информационной системой» и считают, что расшифровка эпигенетических механизмов контроля развития и жизнедеятельности организма приведет к революции в биологии и медицине.

Есть мнение, что прояснить связи между заболеваниями и эпигенетическими регуляторами генов мог бы проект «Эпигеном человека». Некоторые ученые даже приступили к картированию метилирования хромосом человека, так как определенные закономерности в эпигенетических рисунках больных и здоровых людей, видимо, существуют.
Например, в ряде исследований уже удалось выявить  типичные закономерности в таких рисунках. На их основе врачи могут диагностировать формирование онкозаболеваний на ранней стадии.
Но осуществим ли такой проект?


Да, конечно, хотя он очень затратный и вряд ли может быть реализован во время кризиса. А вот в перспективе – вполне.


Еще в 1970 году группа Ванюшина в журнале „Nature“ опубликовала данные о том, что метилирование ДНК регулирует клеточную дифференцировку, приводя к различиям в экспрессии генов. И Вы об этом говорили. Но если у организма в каждой клетке содержится один и тот же геном, то эпигеном у каждого типа клеток - свой, соответственно и ДНК метилирована по-разному. Учитывая, что типов клеток в человеческом организме порядка около двухсот пятидесяти - объем информации может быть колоссальным.


Именно поэтому проект «Эпигеном человека» и является очень сложным (хоть и не безнадежным) для реализации.

Профессор фармакологии Моше Сциф (Moshe Szyf ) из Университета McGill (Монреаль/ Канада) одним из первых связал эпигенетическиe маркеры (гипометилирование и гиперметилирование генетической матрицы - ДНК) с болезнями, в частности с онкологическими.

Он считает, что самые незначительные явления могут оказывать огромное влияние на жизнь человека: «Если окружающая среда играет такую роль в изменении нашего генома, тогда мы должны построить мост между биологическими и социальными процессами. Это абсолютно изменит наш взгляд на вещи».

Все настолько серьезно?

Конечно. Сейчас в связи с последними открытиями в области эпигенетики многие ученые говорят о необходимости критического переосмысления многих положений, которые казались либо незыблемыми, либо навсегда отвергнутыми, и даже о необходимости смены основополагающих парадигм в биологии. Подобная революция мышления, безусловно, может сказаться самым существенным образом на всех аспектах жизни людей, начиная от мировоззрения и стиля жизни и заканчивая взрывом открытий в биологии и медицине.

Примеры:

• Информация о фенотипе содержится не только в геноме, но и в эпигеноме, который пластичен и может, изменяясь под воздействием определенных средовых стимулов, влиять на проявление генов – ПРОТИВОРЕЧИЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ДОГМЕ МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОЛОГИИ, СОГЛАСНО КОТОРОЙ ПОТОК ИНФОРМАЦИИ МОЖЕТ ИДТИ ТОЛЬКО ОТ ДНК К БЕЛКАМ, НО НЕ НАОБОРОТ.
• Индуцированные в раннем онтогенгезе эпигенетические изменения могут фиксироваться по механизму импринтинга и менять всю последующую судьбу человека (в том числе психотип, метаболизм, предрасположенность к заболеваниям и т.п.) – ЗОДИАКАЛЬНАЯ АСТРОЛОГИЯ.
• Причиной эволюции, помимо случайных изменений (мутаций), отбираемых естественным отбором, являются направленные, адаптивные изменения (эпимутации) – КОНЦЕПЦИЯ ТВОРЧЕСКОЙ ЭВОЛЮЦИИ французского философа ( Нобелевского лауреата по литературе, 1927 г.) Анри БЕРГСОНА.
• Эпимутации могут передаваться от предков потомкам – НАСЛЕДОВАНИЕ ПРИОБРЕТЕННЫХ ПРИЗНАКОВ, ЛАМАРКИЗМ.

На какие актуальные вопросы предстоит ответить эпигенетикам в ближайшем будущем?


• Как происходит развитие многоклеточного организма, какова природа сигналов, настолько точно определяющих время возникновения, структуру и функции различных органов тела?

• Можно ли, влияя на эпигенетические процессы, изменять организмы в желательном направлении?

• Можно ли за счет корректировки эпигенетических процессов предотвращать развитие эпигенетически обусловленных заболеваний, например, диабета и рака?

• Какова роль эпигенетических механизмов в процессе старения, можно ли с их помощью продлевать жизнь?

• Возможно ли, что непонятные в наше время закономерности эволюционирования живых систем (эволюция «не по Дарвину») объясняются вовлеченностью эпигенетических процессов?

Естественно, это только мой персональный перечень, у других исследователей он может отличаться.

Основные публикации:


Вайсерман А.М. Влияние сезона рождения на структуру смертности и продолжительность жизни жителей Киева // Успехи геронтологии (Санкт-Петербург).- 2002.- 10.- С. 29-34.

Вайсерман А.М. Влияние средовых факторов в раннем онтогенезе на старение и продолжительность жизни. // Онтогенез (Москва).- 2004.- Т. 35, ╧ 5.- С. 325-334.

Вайсерман А.М., Войтенко В.П., Тронько Н.Д. и др. Роль сезонных факторов в пре- и постнатальном онтогенезе в этиологии сахарного диабета I типа. // Онтогенез (Москва).- 2006.- 37, 4.- С. 230-236.

Вайсерман А.М. К эпигенетической этиологии возраст-зависимых заболеваний. // Успехи геронтологии (Санкт-Петербург).- 2008. Т. 21.- .╧ 3. С. 477√479

Вайсерман А.М., Литошенко А.Я., Квитницкая-Рыжова Т.Ю. и др. Молекулярные и клеточные аспекты радиационного гормезиса у Drosophila melanogaster // Цитология и генетика (Киев).- 2003.- 37, ╧ 3.- С. 41-48

Vaiserman A.M., Collinson A.C., Koshel N.M., Belaya I.I., Voitenko V.P. Seasonal programming of adult longevity in Ukraine // Int J Biometeorology.- 2002.- 47, 1.- P. 49-52

Vaiserman A.M., Koshel N.M., Litoshenko A.Y. et al. Effects of X-irradiation in early ontogenesis on the longevity and amount of the S1 nuclease-sensitive DNA sites in adult Drosophila melanogaster // Biogerontology.- 2003.- 4.- P. 9-14

Vaiserman A.M., Voitenko V.P. Early Programming of Adult Longevity: Demographic and Experimental Studies // J Anti-Aging Med.- 2003.- 6.- P. 11-20

Vaiserman A.M., Grigoryev P.E., Belaya I.I., Voitenko V.P. Variations of mortality rate during the individual annual cycle // Biogerontology.- 2003.- 4.- P. 221-225

Vaiserman A.M., Koshel N.M., Voitenko V.P. Effect of X-irradiation at larval stage on adult life span in Drosophila melanogaster // Biogerontology.- 2004.- 5.- 49-54

Vaiserman AM, Koshel NM, Mechova LV, Voitenko VP. Cross-life stage and cross-generational effects of gamma irradiations at the egg stage on Drosophila melanogaster life histories. // Biogerontology. 2004;5(5):327-37.

Vaiserman AM, Carstensen B, Voitenko VP, Tronko MD, Kravchenko VI, Khalangot MD, Mechova LV. Seasonality of birth in children and young adults (0-29 years) with type 1 diabetes in Ukraine. // Diabetologia. 2007 Jan;50(1):32-5.

Vaiserman AM, Pisaruck AV, Timchenko AN, Voitenko VP, Koshel NM, Grigoriev PE. Life extension in Drosophila maintained under lengthened light/dark regime. // Biogerontology. 2008 Oct;9(5):345-50.

Vaiserman AM. Epigenetic engineering and its possible role in anti-aging intervention. // Rejuvenation Res. 2008 Feb;11(1):39-42.

Vaiserman A and Khalangot M. Similar seasonality of birth in type 1 and type 2 diabetes patients: A sign for common etiology? // Medical hypotheses 2008 71(4):604-5

Vaiserman A.M. Life Extension by Anti-Aging Drugs: Hormetic Explanation? // American Journal of Pharmacology and Toxicology 2008 3(1): 14-18

Vaiserman, A.M. Irradiation and hormesis.  // In: Mild Stress and Healthy Aging: Applying hormesis in aging research and interventions, Le Bourg, E. and S.I.S. Rattan, (Eds.), Springer: Dordrecht, The Netherlands. 2008. pp: 21-41.