Активация аутофагии: путь к борьбе со старением

Накопление большого количества поврежденных макромолекул и органелл – общая для всех стареющих клеток черта. Основным биологическим процессом, обеспечивающим уничтожение «клеточного мусора» является аутофагия. При макроаутофагии поврежденные органеллы захватываются аутофагосомами которые затем сливаются с лизосомами. При микроаутофагии макромолекулы и обломки клеточных мембран просто захватываются лизосомой, а при шаперон-зависимой аутофагии поврежденные белки транспортируются в полость лизосомы с помощью специальных белков-шаперонов (таких как Hsp73). Если же такой «уборки» клеточного «мусора» не происходит или она происходит недостаточно эффективно это может оказаться причиной старения и гибели клетки. Нарушения аутофагии часто являются причиной ряда заболеваний, у людей преклонного возраста. А активация аутофагии в различных моделях (C. elegans, S. cerevisiae, D. Melanogaster, M.musculus ) приводит к увеличению продолжительности жизни подопытных животных.



Рис. 1: (по Terman et al.,2007) Макроаутофагия, микроаутофагия и шаперон-зависимая аутофагия являются главными способами избавления от «мусора» в клетках млекопитающих. При макроаутофагии поврежденные клеточные структуры разрушаются внутри аутофагосомы, при микроаутофагии «клеточный мусор» захватывается лизосомой, в то время как при шаперон-зависимой аутофагии «мусор» транспортируется в лизосому с помощью специальных белков-шаперонов.

Обзоры на тему аутофагия:

Шаперон-зависимая аутофагия
Chaperone-Mediated Autophagy 
Kaushik S., A. M. Cuervo A.M2008 March; Methods Mol Biol 445; 227-244     

Аутофагия, органеллы и старение

Autophagy, organelles and ageing.
Terman A.,Gustaffson B., Brunk UT 2007 Jan;211(2):134-43.

Последствия затухания процесса аутофагии в клетках  обычно крайне тяжелы. Следствием нарушения процесса аутофагии бывают заболевания, которым подвержены индивиды преклонного возраста. Для развития таких заболеваний требуется не одно десятилетие При болезни Альцгеймера вследствие нарушения процесса аутофагии в цитоплазме нейронов образуются агрегаты белка тау, а снаружи образуются β-амилоидные бляшки. Во время болезни Паркинсона  в нейронах накапливаются агрегаты альфа-синуклеина. А при болезни Хантингтона в цитоплазме нейронов накапливается белок хантингтин. Другие заболевания связанные со старением – различные кардиомиопатии. Накопление в кардиомицитах мусора (митохондрий и липофусцина) приводит к нарушению функционирования этих клеток. Вообще при «нормальном» старении клеточный мусор тоже накапливается в цитоплазме клеток но с меньшей скоростью. Таким образом такие патологии как болезнь Альцгеймера можно считать, грубо говоря, примером «ускоренного старения» отдельной ткани(Terman et al.,2007)



Рис 2. Скопления белка тау в цитоплазме нейронов при болезни Альцгеймера - следствие нарушения аутофагии

Рис 3. Справа: здоровые нейроны. Слева: нервная ткань больного нейродегенеративным заболеванием

Рис 4. Женщина страдающая нейродегенеративным заболеванием (болезнью Альцгеймера)

Статья о связи аутофагии и болезни Альцгеймера:
Индукция аутофагии и уборка с помощью аутофагосом в нейронах: связь нарушений аутофагии с болезнью Альцгеймера
Autophagy Induction and Autophagosome Clearance in Neurons: Relationship to Autophagic Pathology in Alzheimer's Disease
Boland B., Kumar A., Lee S., Platt F., Wegiel J., Yu H., Nixon R. J. Neurosci. 2009 May 4; 28(27): 6926-6937



 

Клетка может принять решение активировать или ингибировать аутофагию под влиянием двух регуляторов. Мишень рапамицина TOR считается основным ингибитором аутофагии в то время как белок beclin-1 считается главным активатором аутофагии. Если в клетке нет недостатка энергетических ресурсов а также под влиянием факторов роста то белок TOR находится в активном состоянии и процесс аутофагии заблокирован: клетка идет по Akt/mTOR пути. Недостаток энергетических ресурсов и питательных веществ приводит к активации аутофагии в результате блокирования фактора TOR. Главным активатором аутофагии является белок beclin-1. Фактор TOR блокируется рапамицином, а также (через факторы SIRT) ресвератpолом – веществом, содержащимся в красном вине.

Рис 5. белки TOR ингибируют аутофагию и вызванную голоданием транскрипцию генов и активируют такие процессы как трансляцию и биосинтез рибосом.
из статьи: Белки-мишени рапамицина (TOR)
The target of rapamycin (TOR) proteins
Raught B.,Gingras A., Sonenberg N. Proc Natl Acad Sci. 2001 June 19; 98(13): 7037–7044.

В последние десять лет аутофагия привлекала все больше и больше внимания исследователей. Первым прорывом в этой области стало открытие у дрожжей ATG («имеющих отношение к аутофагии») генов, регулирующих этот процесс. Аналоги большинства из этих генов были также идентифицированы у высших эукариот. Анализ функций этих генов у многоклеточных организмов (нематод, дрозофил и мышей) на данный момент является предметом исследования ряда лабораторий.

 

Направления работы современных лабораторий сводятся к идентификации белков, влияющих на аутофагию (таких как например белок TOR1, beclin 1 и др.,) и кодирующих их генов. Кодирующие белки, отвечающие за аутофагию, гены Atg были идентифицированы у дрожжей. Сигнальные пути, которые управляются их производными сходны у дрозофил, млекопитающих, круглых червей. Зная, какие гены отвечают за аутофагию ученые могут избирательно «выключать» их у модельных организмов чтобы, например, исследовать влияние отсутствия таких генов на длительность жизни у генетически модифицированных организмов. К примеру было показано, что «выключение» отвечающих за аутофагию генов atg-7 и atg-12 c помощью интерферирующих РНК уменьшало продолжительность жизни C.elegans(Hars E., et al 2007). А ингибирование фактора TOR который в свою очередь ингибирует аутофагию приводит к активации макроаутофагии и к увеличению продолжительности жизни подопытных животных. Гены, кодирующие белки отвечающие за аутофагию высоко консервативны, так что изучение регуляции аутофагии на таких модельных системах как D. Melanogaster, S. cerevisiae, C. elegans может дать ключ к пониманию процессов регуляции аутофагии у высших млекопитающих(Neufeld и Baehrecke, 2008). Открытая Кристианом де Дюве (в 1974 году он получил нобелевскую премию за ее открытие), сегодня аутофагия является предметом исследования генетиков, молекулярных биологов, биологов развития, нейробиологов (Klionsky 2008 ).Понимание механизмов активации аутофагии может дать ключ к нахождению лекарств, которые помогут справиться с болезнями, связанными со старением а вероятно и указать путь к продлению жизни человека.
В свою очередь уже известно, что различные организмы сходно реагируют на активацию аутофагии:
Микроорганизмы:



B ответ на голодание у дрожжей активируется аутофагия и увеличивается
продолжительность жизни (Tang et al.,).
Необходимая для аутофагии липаза Atg15p необходима и для увеличения длительности жизни. Аутофагия
является причиной увеличения продолжительности жизни дрожжей с дефектным
фактором TOR.


Дрозофилы:


Ингибирование
TOR приводит
к увеличению продолжительности жизни и активации аутофагии. У дрозофил у
которых нет генов регуляции аутофагии продолжительность жизни меньше в два раза
чем у обычных мушек. При этом продолжительность жизни увеличивается если
уровень белка активирующего аутофагию (Atg8a) увеличивается
в стареющих клетках.



Нематоды:

У C. elegans путь TOR который
отвечает за распознавание признаков «голодания» ингибируется при недостаточном
питании. Инсулин/IGF-1 путь
также ингибирует фактор TOR.  Увеличение продолжительности жизни у мутантов
нематод у которых замедлено дыхание в митохондриях также зависит от аутофагии.
Кальциневрин также регулирут продолжительность жизни через аутофагию.


Грызуны:


Было показано, что процесс аутофагии затухает с возрастом в гепатоцитах крыс. Однако это затухание можно предотвратить заставив крыс поголадать. Таким образом ограничения в потреблении калорий у млекопитающих как и у нематод активируют аутофагию и
увеличивают продолжительность жизни.



 

 

При болезни Хантингтона в цитоплазме нейронов накапливается белок хантингтин. Ученые, под руководством доктора Саркара ингибировали репрессор аутофагии, белок TOR с помощью рапамицина и лития. Исследования велись на дрозофилах. При ингибировании фактора TOR у плодовых мушек активировался процесс аутофагии защищавший их нервную систему от дегенерации. Этот способ лечения нейродегенеративных заболеваний вероятно может быть применен и в отношении человека: активация аутофагии с помощью репрессоров белка TOR поможет запустить процесс макроаутофагии в стареющей нервной системе и справиться или облегчить течение нейродегенеративных заболеваний.

Доктор Саван Саркар


Ученое звание: phD

Место работы:



Кембриджский институт медицинских исследований
(Cambridge Institute for Medical Research), отделение медицинской генетики,
Великобритания

Отрасль:

молекулярная биология

Основная тема:

Выяснение молекулярных механизмов аутофагии у млекопитающих и идентификация веществ, которые могут активировать аутофагию у млекопитающих, влияя на соответствующие сигнальные пути. Особое внимание исследователь уделяет нейродегенеративным заболеваниям: болезни альцгеймера, хантингтона, паркинсона. Идентификация регуляторов аутофагии важна для разработки лекарственных средств, которые помогут активируя аутофагию улучшать состояние больных.

Основные публикации:

Взгляд на аутофагию у млекопитающих
Mammalian macroautophagy at a glance
Ravikumar B, Futter M, Jahreiss L, Korolchuk VI, Lichtenberg M,
Luo S, Massey DC, Menzies FM, Narayanan U, Renna M, Jimenez-Sanchez M,
Sarkar S, Underwood B, Winslow A, Rubinsztein DC. J Cell Sci (2009)[/i]122(Pt 11):1707-11

[i]Способ комбинированной терапии болезни Хантингтона с помощью рапамицина и лития
A rational mechanism for combination treatment of Huntington's disease using lithium and rapamycin
Sarkar S, Krishna G, Imarisio S, Saiki S, O'Kane CJ, Rubinsztein DC.Hum Mol Genet (2008)[/i]17(2):170-8
[i]Малые молекулы: активаторы аутофагии при нейродегенеративных заболеваниях
Small molecule enhancers of autophagy for neurodegenerative diseases
Sarkar S, Rubinsztein DC.Mol Biosyst (2008) 4(9):895-901

Контакты:

ss457@cam.ac.uk

Личный сайт:

http://www.srcf.ucam.org/~ss457/

 

 В группе доктора Куэрво основное внимается уделяется белку LAMP-A. Этот белок является рецептором лизосом и способствует шаперон-зависимой аутофагии. С возрастом количество этого рецептора падает и следовательно эффективность шаперон-зависимой аутофагии снижается а в цитоплазме клеток накапливается мусор – дефектные белки. В результате работ доктора Куэрво было показано, что введение двадцати двух месячным мышам (этот возраст соответствует 80 годам для человека)рецептора LAMP2A уменьшает количество дефектных белков в клетках и восстанавливает деятельность органов мышей. Таким образом ученым удалось в буквальном смысле слова «омолодить» печень. Доктор Куэрво надеется, что ее открытие поможет создать препарат, который поможет справиться с уменьшением рецептора LAMP-2A с возрастом и предотвратить или по крайней мере облегчить ход различных заболеваний, связанных со старением. Дальнейшей целью работы доктора Куэрво является создание лекарственных препаратов, которые помогут приостановить старение органов человека.


рис 6. Механизм шаперон-зависимой аутофагии:
дефектные белки связываются с шаперонами, такими как hsc73. Образовавшийся комплекс связывается
с лизосомальным рецептором LAMP2a. Дефектный белок
транспортируется в полость лизосомы и там расщепляется протеазами (с сайта
лаборатории Куэрво).


Ана Мария Куэрво:



Ученое звание: PhD

Место работы: медицинский колледж имени Альберта Эйнштейна (Albert Einstein College of
Medicine), США

Отрасль: клеточная биология

Основаная тема исследований: направленный транспорт белков в лизосомы для их деградации (шаперон-зависимая аутофагия). Роль этого процесса в старении.

Основные публикации:

Восстановление шаперон-зависимой аутофагии в стареющей печени улучшает жизнедеятельность клеток и функционирование органа
Restoration of chaperone-mediated autophagy in aging liver improves cellular maintenance and hepatic function
Zhang С., Cuervo A.M.,Nat Med. 2008 September; 14(9): 959-969

Гомеостаз и старение белков: забота о белках от колыбели до могилы
Protein Homeostasis and aging: taking care of proteins from the cradle to the grave
Morimoto, Cuervo J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009; 64A: 167-170

Аутофагия и старение: как заставить работать старую метлу?
Autophagy and aging: keeping that old broom working
Cuervo A.M.Trends Genet.T 2008 Dec;24(12):604-12. Epub 2008 Nov 5.

Контакты:

(718) 430 2689

(718) 430 8975

amcuervo@aecom.yu.edu

Сайт лаборатории:

http://www.einstein.yu.edu/cuervo/

 

Целью исследования группы ученых, под руководством Лэйна было
выяснение роли, которую играет белок Atg4D при апоптозе и аутофагии. Известно, что апоптоз может быть
как благом, так и «бедой» для организма. Например апоптоз желателен для
уничтожения опухолевых клеток. Однако при нейродегенеративных заболеваниях
апоптоз напротив вреден для организма и в таком случае в клетках желателен
запуск аутофагии. В результате работы Лэйна было показано, что белок Atg4D может
существовать в двух изоформах. Одна из этих изоформ индуцирует апоптоз а другая
аутофагию. Комплекс Atg4A-Atg4D регулирует образование аутофагосом. А
при расщеплении белка Atg4D каспазой
три белок становится проапоптотическим. Выбор клеткой пути – апоптоз или
аутофагия – важен для продления длительности жизни организма Для того чтобы
выяснить роль Atg4D ученые
заблокировали синтез этого белка. В результате этого нарушилось образование
аутофагосом. Управление комплексом Atg4A-Atg4D может помочь
направить клетку по нужному пути: по пути аутофагии и образования аутофагосом
или пути апоптоза.



Рис 7. После расщепления каспазой комплекса
Atg4A-Atg4D клетка идет по пути апоптоза. Стабильный комплекс регулирует
образование аутофагосом и активирует процесс макроаутофагии.

Джон Лэйн

Ученое звание: pHD

Место работы:

бристольский университет (University of Bristol), отделение биохимии, лаборатория клеточной биологии

Отрасль: биохимия, нанотоксикология


Основная тема исследований: молекулярная регуляция аутофагии и апоптоза

Расщепление каспазами фактора Atg4D стимулирует процессинг GABARAP-L1 и
запускает апоптоз

Caspase cleavage of Atg4D stimulates GABARAP-L1 processing and triggers mitochondrial
targeting and apoptosis

Betin V.,  Lane J. Journal of Cell Science
122, 2554-2566 (2009)

Отложить смерть: еще одна повторяющаяся ошибка
 
POSTPONING DEATH: ANOTHER FAILURE TO REPLICATE

Lane  J. D.  Lane R. Psychosomatic Medicine 66:973-974 (2004)

Atg4D: между аутофагией и апоптозом


Atg4D at the interface between autophagy and
apoptosis.

Betin VM, Lane JD. Autophagy. 2009 Oct
27;5(7).

Контакты:


email: jon.lane@bristol.ac.uk

Tel: +44 (0)117 3312115


Сайт лаборатории:


http://www.bristol.ac.uk/biochemistry/lane/index.html

Известно, что причиной ряда нейродегенеративных заболеваний
являющихся «спутниками» старения являются нарушения процесса аутофагии. В
лаборатории клеточной нейробиологии, возглавляемой Дэвидом Шубертом было
произведено исследование влияния активации аутофагии на состояние нейронов у
дрозофил. Во время исследования ученые под руководством сосредоточили свое
внимание на белке Atg8a. Этот белок необходим для
образования новых аутофагосом. Ученые обнаружили, что содержание белка Atg8a снижается в
клетках дрозофилы к середине ее жизни (к четвертой неделе). К этому же самому
времени в клетках начинают накапливаться агрегаты из дефектных белков:
следовательно уборка мусора больше не может идти эффективно. Исследователи
создали генетически модифицированных мушек, у которых содержание белка Atg8a в нейронах
остается высоким дольше, чем у мух дикого типа. В результате оказалось, что у
таких мушек не только исчезли агрегаты поврежденных белков в нейронах, но и
значительно увеличилась продолжительность жизни. Это в свою очередь показывает,
что «уборка клеточного мусора» с помощью аутофагии увеличивает
продолжительность жизни. Ким Финли, принимавшая участие в исследовании, считает,
что «поддерживая экспрессию кодирующего необходимый для аутофагии белок гена в
стареющей нервной системе можно добиться значительного увеличение длительности
жизни и повышения устойчивости к окислительному стрессу, вызванному старением
клетки»

Рис 8.
Сверху: мозг нормальной 15-дневной мушки. Внизу: поврежденные белки (яркое
красное пятно) начинают накапливаться в мозгах 15-дневных мух у которых
подавлен процесс аутофагии. Эти мушки прожили только половину того жизненного
срока, который прожили их нормальные собратья.

Дэвид Шуберт

Ученое звание: Профессор, PhD

Место работы: институт салка (Salk institute), лаборатория клеточной нейробиологии

Отрасль:  нейробиология, клеточная биология

Основные темы
исследований:

Среди основных тем исследований ученых лаборатории: нейродегенеративные заболевания в частности болезнь Альцгеймера. Шуберт изучает бета амилоидный белок, вещество
которое накапливается в мозгу у больных синдромом альцгеймера. Шуберт показал,
что этот белок может вызывать смерть нейронов, в то время как витамин Е
оказывает защитное действие на клетки, защищая их от действия бета амилоида.
Кроме того в лаборатории Шуберта ведется исследование аутофагии и ее роли в
предотвращении накопления дефектных белков внутри и вне нейронов во время
нейродегенеративных заболеваний.

Основные публикации:

Поддерживание аутофагии в нервной системе увеличивает
продолжительность жизни и устойчивость к активным формам кислорода у взрослых
дрозофил

Promoting basal levels of autophagy in the nervous system enhances longevity and oxidant resistance in adult Drosophila.

Simonsen A, Cumming RC, Brech A, Isakson P, Schubert DR, Finley KD.
Autophagy 2008 Feb 16;4(2):176-84. Epub 2007 Nov 6.


Контакты: Shubert@salk.edu

Сайт лаборатории:

http://www.salk.edu/faculty/schubert.html


http://www.biomedcentral.com/1471-2407/9/215

В лаборатории профессора Левин был открыт белок Beclin1 – основной активатор аутофагии. Белок Beclin1 и его аналоги у низших эукариот играют значительную роль в регуляции аутофагии. У нематод белок beclin-1 необходим для выживания при голодании. А у людей пониженная экспрессия белка beclin-1 в нервной системе приводит к повышенной вероятности болезни Альцгеймера. Beclin-1 содержит BH3 домен который обеспечивает
взаимодействие этого белка с антиапоптотическими гомологами белка Bcl-2. Таким образом при образовании комплекса Beclin-1 /Bcl ингибируется аутофагия. Beclin1 играет
центральную роль при образовании аутофагосом, а комплекс Bcl-2/Bcl-XL играет важную роль как регулятор Beclin-1 зависимой аутофагии. Комплекс Bcl-2/Bcl-XL-beclin-1  - терапевтическая цель для активации аутофагии. При использовании веществ, разрушающих такой комплекс можно активировать аутофагию (например при лечении нейродегенеративных заболеваний) а при других заболеваниях желательно напротив ингибировать аутофагию повышая устойчивость комплекса Bcl-2/Bcl-XL-beclin-1.


Рис 9. роль белков beclin1 и Bcl-2 в регуляции аутофагии: при нормальной скорости аутофагии (в центре) поддерживается нормальное состояние клетки. при этом преобладает комплекс bcl2-beclin1. При преобладании одного белка bcl-2 клетки чаще идут по пути клеточной смерти (первый график справа). А при преобладании beclin1 увеличивается активность аутофагии (последний график справа)



Бет Левин:
 

Ученое звание: профессор, PhD

Место работы:  
Техасский университет (The University of Texas ), отделение микробиологии, США

Отрасль:
иммунология, микробиология


Основные темы исследований: В лаборатории исследуется роль белка beclin 1 и аутофагии в в супрессии развития опухолей и в увеличении продолжительности жизни. В перспективе: исследования роли аутофагии в антимикробной защите, в биологии рака, в регуляции клеточной смерти, в предотвращении старения и нейродегенеративных заболеваний. Среди основных исследовательских интересов: взаимодействия хозяина с патогенном, роль аутофагии во врожденном иммунитете и в борьбе с внутриклеточными патогенами, аутофагия в регуляции клеточной смерти и биологии рака. Во время исследований используются разные модели: дрожжи, C.elegans, млекопитающие.

Основные публикации:

Основной
активатор аутофагии Беклин-1
The autophagy effector
Beclin1: a novel BH3-only protein

Sinha S.,Levine B. Oncogene. 2008 December; 27(Suppl 1):
S137-S148.

Развитие
с помощью «самопереваривания». Молекулярные механизмы и биологические функции
аутофагии.

Development by self-digestion: molecular
mechanisms and biological functions of autophagy


Levine B, Klionsky DJ. Dev Cell. 2004
Apr;6(4):463-77.



Контакты:

beth.levine@utsouthwestern.edu

 214-648-3480

Сайт лаборатории:

http://www4.utsouthwestern.edu/idlabs/Levine/Levine_intro.htm

В результате опытов доктора Джина и его сотрудников (Hars et al.,2007) было показано, что
в результате блокировки генов аутофагии atg7 и atg12 интерферирующими РНК
уменьшается . продолжительность жизни нематод как дикого так и мутантного типа.
Таким образом, в результате этих опытов была подтверждена роль аутофагии в
регуляции старения. Для опытов были выбраны нематоды дикого типа и нематоды
мутанты у которых процесс аутофагии был нарушен (они были контрольной группой).
При введении червям интерферирующих РНК было показано, что продолжительность
жизни нематод дикого типа значительно снизилась в то время как
продолжительность жизни нематод мутантного типа уменьшилась совсем на немного.
В то время, как черви контрольной группы жили в среднем 14 дней, черви из
группы, у которой были выключены гены atg-7 и atg-12
жили в среднем 9 дней.


Рис 10. Результаты опыта группы ученых под руководством доктора Джина: Гены аутофагии beclin-1, atg-7 и atg-12 контролируют продолжительность жизни C. elegans. Продолжительность жизни группы червей, у которых работа этих генов заблокирована интерферирующими РНК значительно меньше, чем у червей из контрольной группы.

Шенгхан Джин:



Ученое звание:

профессор, phD

Место работы:

Медицинская школа Роберта Вуда (Robert Wood Johnson Medical School), США

Отрасль: 

 Фармакология

Основная тема исследований:
Основным исследовательским интересом доктора Джина является роль аутофагии в биологии и терапии рака, а также в контроле старения. Помимо изучения роли выключения
генов, контролирующих аутофагию и влияния их аутофагии на рак в лаборатории
изучают влияние аутофагии на продолжительность жизни. Блокирование генов, таких
как beclin1, уменьшает продолжительность жизни круглых червей что было убедительно показано в результате исследований Джина и его сотрудников. Известно, что генерация
поврежденными митохондриями активных форм кислорода является одной из основных
причин старения. Поврежденные митохондрии уничтожаются в процессе аутофагии
поэтому нарушения аутофагии ведут к выделению АФК и к старению, ведь
вовремя не убранные дефектные митохондрии выделяют вещества, которые вызывают
апоптоз клетки. Сейчас ученых интересует как при аутофагии уничтожаются
дефектные митохондрии и как уничтожение дефектных митохондрий влияет на
старение.



Рис 10. В результате нарушения электронного транспорта в стареющих митохондриях они выделяют все больше супероксида и все меньше АТФ. Окислительный стресс в свою
очередь стимулирует образование липофусцина, который негативно регулирует
процесс аутофагии (вызывает его затухание) и приводит к еще большему накоплению
поврежденных митохондрий: ведь если скорость аутофагии низка, то поврежденные
митохондрии не расщепляются а остаются в цитоплазме клетки. Они выделяют
сигналы, вызывающие апоптоз в клетке.

Основные публикации:


Аутофагия регулирует старение у C.elegans
Autophagy Regulates Ageing in C. elegans

Eszter S. Hars, Haiyan Qi,Shengkan Jin, Li Cai, Chengcheng Hu and Leroy F. Liu

Volume 3, Issue 2 March/April 2007 Pages: 93 - 95


Роль аутофагии в поддержании жизнедеятельности митохондрий: характеристика функций митохондрий в линиях S. cerevisiae с нарушениями функции аутофагии
 
The role of autophagy in
mitochondria maintenance: characterization of mitochondrial functions in
autophagy-deficient S. cerevisiae strains.
Zhang Y, Qi H, Taylor R, Xu W, Liu LF, Jin S. Autophagy.

2007 Jul-Aug;3(4):337-46. Epub 2007 Jul 9.

Роль аутофагии в раковых заболеваниях: управление метаболическим стрессом

Role of Autophagy in Cancer:
Management of Metabolic Stress

Volume 3, Issue 1 January/February 2007 Pages: 28 - 31

Подавление роста опухоли с помощью управления метаболическим стрессом

Tumor suppression by autophagy
through the management of metabolic stress


Volume 4,Issue 5 July 1, 2008 Pages: 563 - 566



Контакты: 

732-235-4167

Fax: 732-235-4073

Email: jinsh@umdnj.edu


Сайт лаборатории:
http://lifesci.rutgers.edu/~molbiosci/faculty/jin.html

Известно, что «голодающие» подопытные животные живут дольше, чем получающие нормальное или избыточное количество пищи. Нематоды, у которых в результате мутации  нарушена способность нормально питаться живут дольше, чем их "нормальные"сородичи. Однако отвечает ли за этот процесс аутофагия? Для того чтобы выяснить это ученые заблокировали у долгоживущих нематод-мутантов гены bec-1 и vps-34 (эти гены кодируют белки, участвующие в процессе аутофагии) . В результате нематоды, которые получали мало калорий, однако у которых был нарушен процесс аутофагии жили столько же, сколько и нормально питающиеся нематоды. Следовательно, именно аутофагия обеспечивает продление жизни у «голодающих» нематод.


Кроме того, исследователи обнаружили два новых гена, которые кодируют белки участвующие в регуляции аутофагии: это белки rab-10 и pha-4. rab-10 кодирует фермент ГТФазу, количество которого падает, в ответ на голодание. А ингибирование rab-10 приводит к активации аутофагии и к увеличению длительности жизни. В то время как rab-10 является репрессором аутофагии ген pha-4 напротив кодирует белок PHA-4 который активирует аутофагию ингибируя продукт гена rab-10. Белок PHA-4 необходим для образования аутофагосом.

Рис 11. В ответ на голодание у мутантов eat-2 падает активность TOR и RAB-10 что запускает процесс аутофагии. В результате активации аутофагии увеличивается продолжительность жизни..








Синтия Кеньон:

Звание:
pHD
Место работы:
Калифорнийский университет (University of California San Francisco)
Отделение биофизики и биохимии, США
Отрасль:
биохимия, биофизика
Научные интересы:
В 1993 году Кеньон и ее коллеги отрыли, что мутация одного гена может удвоить продолжительность жизни С.elegans. в результате дальнейших исследований было показано, что сигнальная система, отвечающая за контроль продолжительности жизни, консервативна и ее компоненты похожи у таких далеко отстоящих по эволюционной лестнице организмов, как дрожжи и млекопитающие.
Некоторые публикации:

Мутант C. elegans живет в два раза дольше чем особи дикого типа
A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type.

Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R Nature
1993 Dec 2;366(6454):461-4.

Мутации, увеличивающие длительность жизни C. elegans ингибируют рост опухоли

Mutations that increase the life span of C. elegans inhibit tumor growth.

Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R. Nature.

1993 Dec 2;366(6454):461-4.

Роль аутофагии в увеличении продолжительности жизни голодающих C. elegans
A Role for Autophagy in the Extension of Lifespan by Dietary Restriction in C. elegans
Hansen, M.Chandra, A.Mitic, L.Kenyon, C.



PLoS Genet. 2008 February; 4(2): e24.
примечания:
Синтия, после своих исследований, перешла на особую диету с уменьшенным количеством углеводов, после того, как обнаружила, что избыток углеводов в пище нематод укорачивает продолжительность их жизни. Кроме того Синтия является основателем компании Elixir Pharmaceuticals целью которой является разработка лекарств, которые помогут справиться с человеческим старением.

статья про Синтию Кеньон в википедии
http://en.wikipedia.org/wiki/Cynthia_Kenyon

Сайт лаборатории:

http://kenyonlab.ucsf.edu/index.html

То,что ингибирование фактора TOR увеличивает продолжительность жизни у беспозвоночных, в
частности у дрожжей, нематод и дрозофил было известно давно. Однако вопрос о
том, увеличивает ли ингибирование фактора TOR продолжительность жизни у
млекопитающих долгое время оставался открытым. В опытах, проведенных группой
Харрисона TOR ингибировался с помощью рапамицина. В исследовании использовались три группы генетически гетерогенных мышей. В результате
длительность жизни у мышей всех трех групп значительно увеличивалась: у самок на 14% а у самцов
на 9%. Исследователи использовали три группы генетически гетерогенных мышей.
Это исследование впервые показывает, что ингибирование фактора TOR увеличивает
продолжительность жизни не только у беспозвоночных, но и у млекопитающих. Как
известно, ингибирование TOR
активирует процесс макроаутофагии.


Дэвид Харрисон:


Степень:
phD

Место работы:

Лаборатории Джексона (The Jackson laboratory) США

лаборатория Харрисона


Отрасль:
геронтология
Научные интересы:
В исследовательской группе под руководством Харрисона внимание уделяется двум
областям. С одной стороны исследуются механизмы старения. При этом исследования
ведутся на мышах. Исследуются мутантные линии мышей у которых нарушена
сигнальная функция IGF-1
и инсулина. Такие мутации увеличивают продолжительность жизни и уменьшают
вероятность некоторых заболеваний, которые свойственны старым людям (например
рака).


Другая
часть исследований посвящена исследованию стволовых клеток, которые могут,
пролиферируя, поддерживать функции стареющих тканей в течение всей жизни. Среди
целей исследователей – разработка методов, которые позволят бороться с
человеческим старением и заболеваниями, свойственными преклонному возрасту.
Некоторые публикации:
Рапамицин поступающий вместе с пищей увеличивает продолжительность жизни старых мышей

Rapamycin fed late in life
extends lifespan in genetically heterogeneous mice.

Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA. Nature

2009 Jul 16;460(7253):392-5. Epub 2009 Jul 8.

Контакты:
 david.harrison@jax.org

 207-288-6357


Сайт лаборатории:
http://research.jax.org/faculty/harrison/index.html