Биосфера и человек. Сергей Мыльников (Sergey Mylnikov)

СЕРГЕЙ МЫЛЬНИКОВ -
кандидат биологических наук

доцент Кафедры генетики и селекции
Санкт-Петербургского государственного Университета

ответственный секретарь журнала Экологическая генетика

Область научных интересов:
геронтология, теория эволюции, здоровье экосистем

Вопросы_Елена Ветрова
Санкт-Петербург
Апрель, 2008 год

Сергей Владимирович, что нового появилось в генетике с прочтением генома человека?

Дело в том, что операция, проведенная над геномом человека, называется секвенирование (от слова сиквенс – последовательность).
То есть, теперь мы знаем последовательность нуклеотидов ДНК человека.
На основе этого можно однозначно написать аминокислотную последовательность белковой молекулы, которая закодирована в ДНК. А вот дальше начинаются проблемы. Белок нарисовали, а что он делает в организме неизвестно.

Так что, в геноме человека достаточно белых пятен.

Но мы и без секвенирования знали, что только несколько процентов ДНК кодирует белки, знали, что существуют различные повторяющиеся последовательности, и то, что понятие гена на молекулярном уровне становится расплывчатым. Пожалуй, неожиданным оказалось количество белков, закодированных в геноме человека - сорок тысяч, вместо ожидаемых ста, и, неожиданно маленькая генетическая дистанция между человеком, мухой и нематодой.

Секвенированный геном человека стал, скорее, инструментом для более глубокого понимания путей эволюции, поскольку прочитаны геномы уже многих видов микроорганизмов, животных и растений, и их сравнительный анализ объясняет очень многое.

С другой стороны, это дало дополнительный толчок для развития предиктивной (предсказательной) медицины.
Известно, что развитие той или иной болезни обусловлено взаимодействием генетических факторов (наследственности) и образа жизни. Сейчас, на современном уровне развития молекулярной генетики, можно, более-менее дешево, выявить наследственную предрасположенность к ряду тяжелых заболеваний, таких как мышечная дистрофия Дюшенна, наследственный рак молочной железы, муковисцидоз и некоторые другие.
В основе этих тестов – изучение участков определенных генов на наличие мутаций – полиморфизмов. Исследуются варианты генов в генотипе здоровых людей и людей, болеющих определенными заболеваниями. Проводится корреляционный анализ, вычисляются так называемые «относительные риски» развития этих болезней. Но, существенная сложность в том, что, многие болезни обусловлены не только мутациями в генах, но и «рассогласованностью» действий генных сетей в силу разных причин.
Новое направление исследований прикладной медицины - составление генетического паспорта. Составляется такой паспорт с помощью того же молекулярно-генетического анализа.
Среди обывателей распространено мнение, что если у человека в генотипе выявлен фактор риска, то он обязательно заболеет. Это совершенно не так. Потому что на окружающую среду реагирует генотип человека в целом.

Каждый ген в каждом генотипе представлен несколькими вариантами – аллелями - расположенными в одинаковых участках хромосом.
Например, мы знаем, что в определенном участке хромосомы есть ген, отвечающий за синтез инсулина. Этот ген может быть представлен парой вариантов: быстро работающий и медленно работающий. Соответственно, если у человека медленно работающий ген, посчитали, что такие люди чаще заболевают диабетом. А иногда получается, что риск заболевания повышается на грани статистической значимости. Очень часто так бывает по расчетам. И тогда начинают комбинировать, искать: подключают другой ген, третий, четвертый. В итоге получается, что только комбинация из четырех аллельных вариантов статистически значимо повышает риск заболевания сахарным диабетом. А если мы изучим комбинации из двадцати-сорока генов, то, возможно, найдем самую «рисковую» комбинацию. Но вероятность найти человека с такой комбинацией неисчислимо мала. Как тогда паспортизировать человека? По скольким генам, чтобы с достоверной вероятностью определить, что у него риск ишемии, диабета, чего-то еще... Очень серьезная проблема. Это, во-первых.

На Ваш взгляд идея генетического паспортирования преждевременна?

Как всеобщая профилактическая мера - весьма…

Во-вторых, потихоньку выяснятся, что у каждого этноса есть свои групповые генетические признаки (вариабельность генома), характерные только для него. А значит, молекулярно-генетические тесты не универсальны.
Несмотря на все наши трансатлантические перелеты и межнациональные браки, этносы хранят свою генетическую индивидуальность. В качестве примера можно привести наших соседей - китайцев. У китайцев молоко не является пищевым продуктом. Если они станут его пить, то будут плохо себя чувствовать (по крайней мере 80% из них). Это обусловлено генетически. Генетический механизм в данном случае известен.
У любой этнической группы свои гены, от которых, в том числе, зависит и продолжительность жизни. Но при этом, генов, которые непосредственно детерминируют жизненные процессы, пока никто не нашел.

Недавно в прессе прошла информация, что японские учёные нашли ген VEGF, который, по их мнению, отвечает за старение волос. Еще известно, что этот ген участвует в процессе образования кровеносных сосудов.

Как правило, это чисто рекламные шаги, направленные на привлечение средств под дальнейшие исследования. Потому что, если объявлять на широкую публику за что в действительности отвечает тот или иной ген, внимания не привлечешь и денег не получишь.

У нематоды (Nematodes), тоже открыли гены Age1 и Age2 , якобы отвечающие за продолжительность жизни. Ничего подобного, отвечают за вполне конкретные биохимические процессы. Косвенно, через целую цепочку, да, повышают и уменьшают вероятность смерти. Но о детерминации в данном случае речь не идет.
Генов старения, о которых одно время много писали в СМИ, тоже нет. Из общих биологических представлений следует, что и быть их не должно.
Гипотезы и реальность часто не совпадают

Долгое время самой популярной теорией старения была свободно-радикальная теория Дэнхена Хармана (Denham Harman). Ее приверженцы считали, что свободнорадикальные реакции лежат в основе нескольких десятков болезней, в том числе рака, Альцгеймера, паралича, многих других.

А развилась она из теории старения нашего знаменитого микробиолога, физиолога и иммунолога Ильи Ильича Мечникова.

Он первым ввел термин "геронтология" и выдвинул предположение, что старение - это результат самоотравления организма продуктами метаболизма.
По его теории продукты обмена накапливаются в толстом кишечнике, а чтобы от них избавиться, нужно оздоравливать кишечную флору, например,
при помощи кисломолочных бактерий.

Следуя этому выводу, Мечников всю жизнь пил болгарский йогурт. И дожил до почтенных лет.

Действитеьно, это так. В итоге, в 50-е годы XX века его идея возродилась на новом уровне в теории Хармана.
Что такое свободные радикалы? Это, практически, побочные продукты метаболизма.
Они с неизбежностью возникают во множестве биологических реакций. Их долго исследовали на токсичность… Да, действительно, поскольку эти соединения несут неспаренный электрон, они окисляют и повреждают ДНК, белки, липиды, различные макромолекулы…Но в процессе изучения, выяснилось, что жить без свободных радикалов нельзя. Они запускают очень важные для жизнедеятельности организма реакции. Но все стали искать антиоксиданты, природные и синтетические. Испытывали их на мышах, на мухах… Море работ.

…Когда об этом говорят, обычно вспоминают американского химика Полинга (Linus Carl Pauling) , советовавшего в качестве профилактики вирусных простудных заболеваний ежедневно употреблять не меньше восьми грамм аскорбиновой кислоты. Действительно, он умер, когда ему было за девяносто. Но один человек – это не статистика.
А общий итог исследований по антиоксидантам, пока такой… Этой темой занимались, например, в Институте биохимической физики имени Эммануэля, и до сих пор немножко занимаются. На одной из конференций они признали, что опыты по антиоксидантам обладают плохой воспроизводимостью. Иногда фиксируется положительный эффект, иногда отрицательный, иногда нулевой. В конце концов, они разобрались, что происходит. Оказалось, что все зависит от продолжительности жизни контрольной группы модельных объектов.

Что это значит?

Опыты удобнее ставить на дрозофиле (Drosophila), так как ее жизненный цикл составляет десять дней, а продолжительность жизни два месяца
(в моих опытах одна чемпионка прожила 100 дней).
Например, есть контрольная группа, которой мы даем воду или физраствор, и есть опытная группа, получающая антиоксидант в разных дозировках. И выясняется, что продолжительность жизни контрольной группы колеблется от поколения к поколению. Она, то чуть короче, то чуть длиннее.
Было зафиксировано, что положительный эффект от антиоксидантов появляется тогда, когда мы даем их на спаде, а если даем антиоксиданты на пике, то продолжительность жизни, или, остается в рамках нормы, или уменьшается.

Какой из этого следует вывод для человека?

Что антиоксиданты - это лекарство, которое необходимо принимать строго по медицинским показаниям.

У человеческой популяции средняя продолжительность жизни тоже колеблется от поколения к поколению?

Как и всякий показатель плавно растущий со временем. Если бы средняя продолжительность жизни в XX веке росла строго линейно, было бы скучно. К радости исследователей это не так и при изучении этой динамики сделано несколько фундаментальных открытий.

У нас есть лаборатории, помогающие людям ощутить себя помоложе. Благо, там сначала пациентам делают биохимический анализ крови. Если у человека свободных радикалов немного, и ферменты антиоксидантной защиты хорошо работают - не дай бог давать ему антиоксиданты - ему плохо станет.
На сколько это сократит его продолжительность жизни, я не знаю, но если переложить результаты опытов на модельных объектах на человека, то должно сократить. Лучше вообще никакие препараты без заключения врача не принимать.

Сейчас во многих лабораториях мира ведутся исследования, направленные на увеличение продолжительности жизни. Как вы думаете, есть ли у этих исследований перспектива?

В биологии есть понятие – «видовая продолжительность жизни» . С ней связана максимальная продолжительность жизни и модный термин – «видовой предел продолжительности жизни человека» . Эту величину уже пытаются обосновать больше ста лет. Если в первой половине ХХ века считалось, что видовой предел продолжительности жизни человека - 70-80 лет, то теперь - 110-120 лет. Есть обоснования данной точки зрения. Тема востребована и аргументы известны.
Противоположная точка зрения гласит, что максимальная продолжительность жизни - это миф. Если видовой предел существует, скорость вымирания популяции растет по экспоненте и никогда не достигает предела, на то он и предел со своей «эпсилон окрестностью».
На самом деле – это показано в прямых экспериментах - так происходит до определенного возраста. А потом кривая смертности выходит на плато. Человек - не исключение. У человеческой популяции выход на плато начинается после 70-80 лет. Интенсивное вымирание прекращается, и начинается жизнь по законам радиоактивного распада. Поэтому основывываясь на реалиях сегодняшнего дня можно сформулировать цель так: используя все известные науке, на данный момент, средства и методы замедления старения постараться дожить в здравии и активности до 80 лет.

А что потом?

Потом все будет зависеть от природы.
Но дальше возникает другая, не менее серьезная проблема - что противопоставить заболеваниям, ассоциированным с возрастом, таким, как болезнь Альцгеймера, злокачественные новообразования, другие.
Пока способы борьбы с этими болезнями не найдены, а модельные расчеты показывают, что после 110 лет Альцгеймер будет у 90 %.
Спрашивается, людям это надо?

Но во всем мире идет интенсивный поиск эффективных методов диагностики и лечения этих болезней. Динамично развиваются пренатальная диагностика, генотерапия, фармакогенетика. Рано или поздно, человечество найдет способы предотвращения этих заболеваний.

Усилий много, но успехи пока неочевидны. Если говорить, о генотерапии, на которую возлагаются большие надежды, там пока масса проблем. Теоретически, мы сегодня можем доставить ген в клетку. Даже, можем встроить его в нужное место. И он там заработает. Вероятность такого события - 3 %. Чтобы вылечить поджелудочную железу, в которой - миллионы клеток, нужно попасть, хотя бы, в 20% из них, чтобы железа заработала и стала вырабатывать инсулин. Пока решений, как этого добиться, нет. Сейчас это самый горячий, передовой фронт. Разрабатываются способы доставки генных конструкций в клетки, испытываются разные носители…
Совсем нехитро пройти клеточную мембрану и доставить конструкцию в ядро, чтобы она встроилась и заработала. Но у организма есть системы защиты от чужеродной ДНК, которая таким образом вносится. Клетка тут же распознает чужеродный ген и пытается избавиться от него.
Кроме того, природа многих заболеваний - мультигенна. То есть, изменений в одном гене, зачастую, недостаточно. Так что, генотерапия, как массовый способ лечения, пока представляется отдаленной перспективой.
К тому же, человечеству нужно быть готовыми к тому, что увеличив продолжительность жизни,оно столкнется с еще более серьезными проблемами. Уже сталкивается.

С перенаселенностью и нехваткой полезных ресурсов?

Ну, во-первых, как я уже сказал, мы пока не умеем, и вряд ли скоро научимся, справляться с болезнями старости.
А во-вторых, это экономические и демографические причины. У нас большинство развитых стран вступило в демографический переход. А это снижение рождаемости, снижение смертности, постарение населения.
Весь цивилизованный мир озабочен, что делать с растущим количеством пенсионеров. По статистическим прогнозам недалек тот день, когда на одного работающего будет приходиться один пенсионер.
С моей точки зрения, то, что сейчас происходит в мире: снижение рождаемости, например, это результат работы биологических механизмов, открытых еще в 60-е годы. В школе нас учили, что человек - вершина эволюции, а сейчас учат, что человек - это венец творения. Поэтому большинство считает, что человек может переделывать под себя окружающую среду и творить все, что заблагорассудится. Но это заблуждение.

Какие биологические механизмы Вы имеете ввиду?

В 60-е годы были открыты вторичные факторы регуляции численности популяций. Первичные факторы – это, когда начинается нехватка пищи, воды, и тогда от голода гибнет очень много особей, и в популяции наступает коллапс. На английском это звучит, как crash, что означает резкое снижение численности, и ничего больше.
Потом, на насекомых, на грызунах, на птицах были открыты вторичные факторы численности популяции. Эти факторы начинают проявляться задолго до достижения критической плотности особей. Наблюдается снижение плодовитости, увеличение числа хромосомных перестроек, резкое изменение поведения: исследовательского, пищевого… Если прибегать к человеческим аналогиям, то все, что происходит у таких видов, описывается одним словом - депрессия. Когда их слишком много, им уже ничего не нужно, ничто не интересно. У грызунов даже механизм открыт, почему это так. Почему это происходит у насекомых, пока не очень ясно.

Если человек подчиняется этим регулирующим механизмам и на него действуют вторичные факторы, то в скором будущем на первое место по распространенности заболеваний должны выйти депрессии. В прямом эксперименте проверить это практически нереально. Строго не провести исследование. И никто этим не занимался, и неизвестно, действуют эти механизмы на нас или нет. Но в 2002 году на сайте PLoS Medicine был опубликован прогноз до 2030 года: «первая десятка убийц» - заболеваний, от которых люди умирают. По всему миру на первом мире сейчас стоят сердечно-сосудистые заболевания, на втором - онкология, а дальше в зависимости от развития страны список варьируются. И есть десятка по распространенности заболеваний. Она, тоже, публикуется.
Одна команда построила тренды: какие болезни станут самыми распространенными в мире к 2030 году, если сохранятся существующие тенденции. По их прогнозу, во всех странах, за исключением самых отсталых, на второе место выйдут депрессии. А первое место - за ВИЧ. Но это, при условии сохранения нынешних тенденций.
То, что сейчас происходит в большинстве развитых стран, аккуратно скажем, можно объяснить исключительно биологическими механизмами. Потому что, есть простые экологические законы, из которых следует, что у каждого вида есть своя квота: квота веществ, квота энергии, которую он может потребить. Homo sapiens превысил эту квоту уже в шесть раз.

А как эта квота высчитывается? И кем?

В экологии разработаны соответствующие математические модели. Они очень сложны, но современные компьютеры с ними справляются.
Мы как считаем? Подняли продуктивность пашни - стали больше производить зерна. Земель не хватает? Давайте, навалимся всем миром и победим Сахару! Построим там мелиоративные системы, все засеем. Но закон сохранения энергии никто не отменял. КПД никогда не равно единице и часть энергии рассеется в виде тепла. Развив там бурную деятельность, мы подстегнем глобальное потепление. Биологические механизмы работают. Биосфера защищается. А человечество этого никак принять не может.
Есть такое понятие - устойчивое развитие. Очень нехороший перевод с английского словосочетания sustainable development. На самом деле это означает – поддержание численности на определенном уровне. Потому что дальше включаюся регуляторные факторы. А чтобы человеческая популяция имела постоянную численность - средний коэффициент рождаемости должен быть: не больше двух детей на одну женщину репродуктивного возраста.
Все еще пытаются исходить из собственных интересов: экономических, политических, социальных. А когда мы будем исходить из интересов Земли? Ну, нельзя же улететь в космос целой страной. Мы уже прошли ту точку, когда государства существовали сами по себе и не от кого не зависели.
Мир все теснее и, рано или поздно, все будут вынуждены искать пути взаимодействовия друг с другом.

…Об этом пишут… Подробно - академик Никита Николаевич Моисеев, разработавший модель ядерной зимы. Эти прогнозы можно встретить в учебниках по экологии. Но все пишут как-то разрозненно.
Говоря об этом, мы затрагиваем очень тонкие области… Например, сферу компетенции мировых религий. В свое время мировые религии сыграли огромную роль в становлении человечества. Они предложили некий свод неписанных правил, которые надо было соблюдать. И, очень долго, благодаря им, человечество существовало. Но, почти все мировые религии призывают плодиться и размножаться. …И тут мы выходим на глобальное противоречие.
Договорится ли человечество? Будет ли найден компромисс?
Но, именно в этом направлении надо работать… Именно, в понимании общих проблем.

На сайтеКафедры генетики и селекции я увидела редко встречающееся теперь словосочетание «генетическая школа». Что вкладывается в это понятие?

Такое явление, как «научные школы», сохранилось только в России. На Западе нет даже такого понятия.
Школа предполагает наличие лидера - генератора идей, и команды, эти идеи развивающей и воплощающей. Внутри школ складывается особая среда, отличающаяся своеобразным типом мышления, подходом к исследованиям, к общению с окружающими. Внутри такой среды обязательно формируются определенные базовые идеологические ценности.

Здесь, у нас, школа Михаила Ефимовича Лобашова. Благодаря его усилиям, наша Кафедра была первой в стране, где после длительного перерыва, связанного с гонениями на генетику, стали давать систематическое образование по этой науке. Большинство наших преподавателей работает на Кафедре всю жизнь. Мы не только обучаем студентов, мы их воспитываем. Они пока этого не понимают, но потом оказывается, что некоторые из них мыслят очень сходно с нами. Таких мы приглашаем на работу. Вот это и есть научная школа.
А в мире не так. В США человек защищает, условно говоря, кандидатскую. Его после этого в Лаборатории не оставляют. Чтобы получить место доцента или профессора, например, в Алабаме, надо лет десять преподавать в Иллинойсе, или где-то еще. Поэтому там ученые постоянно перемещаются по стране. Но это не мешает им выполнять исследования на высоком уровне. У каждой системы свои плюсы и свои минусы.

Как часто удается в условиях фундаментальных исследований выйти на прикладные разработки?
Например, в Лаборатории физиологической генетики вашей Кафедры учеными разработаны высокочувствительные тесты, позволяющие проверять химические вещества на мутагенность. В современных условиях такие тесты, должно быть, крайне востребованы?


Прикладное значение у этих тестов самое прямое. Действительно, каждый год в мире создаются тысячи новых химических веществ, появляются тысячи новых лекарств. И все это необходимо проверять на мутагенность.
Мы испытываем вещества на дрожжах и дрозофилах. Тесты быстрые и дают много информации о механизме влияния веществ. Но у нас они используются, в основном, в научных целях. Потому что, внедрять их на рынок тяжело.
Возможно, это зависит от нашего научного типа мышления. Мы можем грамотно провести эксперименты, избежать массы ошибок, которые были сделаны за века до нас в экспериментальной деятельности, а вывести на рынок свои разработки, пробиться через чиновников не можем. Наверное, этим должны заниматься специальные люди.

Когда наш Нобелевский лауреат, Жорес Алферов, изучал глубинные свойства арсенида галлия, он не думал ни про мобильные телефоны, ни про лазерные диски. Но его открытие там используется. Нашлись люди - не у нас, к сожалению, - подхватили и развили результаты его исследований до практического применения.
…Как правило, в практику внедряются побочные эффекты открытий. С той же генной терапией: вроде бы понятно, что делать. Ученые ищут формы доставки генов в клетки: вирусные, невирусные... Разными способами их запускают... Смотрят: внедрились, не внедрились… Не все получается. Но в ходе исследований нарабатывается база технических, методических решений. И иногда «выстреливает» что-то, о чем не думали изначально. Так наука и развивается.
Но в нашем государстве у чиновников и бизненсменов к науке сейчас один подход: научные разработки должны немедленно окупаеться и приносить прибыль. Иначе они никому не нужны.

Такие времена…

Я иногда прошу студентов угадать, кому из отечественных естествоиспытателей пренадлежат слова: «Наука в России переживает продолжительный и тяжелый кризис. На науку не только нет спроса, но она находится в полнейшем загоне». Все думают, что это сказал кто-то из современных ученых . А это написал Мечников, в предисловии к «Этюдам оптимизма», в 1907 году! Ничто не ново.

Он, ведь, не выдержал этого небрежения к науке и уехал работать завлабом к Луи Пастеру в Пастеровский институт, что в Париже.
...А, есть ли поводы для оптимизма у отечественных ученых, сегодня?

Немного. Модный термин «инновации» пока означает закупку дорогостоящего оборудования и разработку новых учебных и научных программ. А вот мысль о том, чтобы «вложиться» в мозги, руки и желудки тех, кто будет учить молодежь работать и думать, пока не посещает наше руководство.
Но мир меняется. Появилось молодое прагматичное поколение.
Может, у него все получится лучше.