1
13186

Биология старения. Олег Квитко.

Компас является разделом проекта о ученых, работающих в науках о "живых системах". Эти люди изучают механизмы старения, ищут способы его замедления и продления жизни.

на сайте с 12 мая 2008
"Исследования по проблеме старения в ХХI столетии во многом определят научные и технологические приоритеты,... и человеческую деятельность в целом".

"Сохранение развитой человеческой индивидуальности, обогащенной знаниями, опытом и мудростью - необходимое условие процветания общества. Поэтому идеал социально-гуманистической гармонии, сконцентрированный в формуле Маркса “Свободное развитие каждого является  условием свободного развития всех”, вряд ли может быть последовательно реализован без перманентного увеличения индивидуальной долговечности".


                                                          Олег Квитко "Принцип участия в генетике долговечности"


Белорусский биолог, ведущий научный сотрудник Института генетики и цитологии Олег Квитко считает, что задача изучения феномена старения сегодня становится необходимым условием дальнейшего прогресса человечества. Свое видение ее реализации Олег Викторович изложил в развитийной теории омоложения


Олег Викторович КВИТКО - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник Института генетики и цитологии Национальной Академии наук Беларуси (Минск), руководитель группы изучения  процессов клеточного старения.
Научные интересы:
биология старения организма и клетки, а также ряд сопредельных областей знания (включая онкогенез, стволовые и постмитотические клетки, эпигенетические процессы при развитии организма и клеточной дифференцировке, нейроэндокринная регуляция эпигенетических процессов, информационный процессинг в мозге, психологические и гуманитарные аспекты проблемы продления жизни человека).

Интервью Олега Квитко.

Вопросы _Елена Ветрова
Минск – Москва
Май, 2009




Олег Викторович, в современной биологии с некоторыми вариациями доминирует точка зрения немецкого теоретика-эволюциониста Августа Вейсмана (August Weismann), считавшего, что старение – побочный продукт эволюции, необходимое условие ее реализации, так как смена поколений способствует созданию более совершенного потомства. А на ваш взгляд, какова эволюционная задача старения?

Мое мнение о связи старения и эволюции может показаться парадоксальным, поскольку сводится к тому, что старение может не ускорять, а, напротив, замедлять эволюцию. Однако это сдерживание эволюционного процесса для совокупности биологических форм в целом не имеет особого значения, поскольку эволюция происходила бы как в присутствии старения, так и без него. Особый глубокий смысл старение приобретает только применительно к человеку.
Николай Алексеевич Северцов Идея о том, что старение ускоряет эволюцию путем смены поколений, представляется мне слишком упрощенной. Она противоречит тому факту, что прогрессивная эволюция (ароморфоз по классификации крупнейшего российского зоолога и теоретика - эволюциониста Николая Алексеевича Северцова), то есть появление более сложных видов, ведет к продлению жизни (поскольку усложнение организации требует более длительных периодов эмбриогенеза и постнатального роста) и, следовательно, не к ускорению, а к замедлению смены поколений.


Это свидетельствует о том, что вовсе не старение было главной движущей силой эволюции. По-видимому, эволюционировали и те организмы, у которых старение практически отсутствовало, то есть виды с так называемым «пренебрежимым старением» - «negligible senescence». Кстати, смена поколений происходит и у них за счет случайной гибели – например, от хищников, болезней и экологических катастроф, а также от чрезмерных размеров тела (поскольку нестареющие виды обладают индетерминированным ростом).

Кроме того, для темпа эволюции могут быть более важны скорость и направленность (канализированность) наследственной изменчивости. Путем ускорения темпа и ароморфозной направленности генетической изменчивости (за счет так называемой «эволюции эволюции») у более сложных и долговечных видов, вопреки более поздним срокам начала размножения и медленной смене поколений, могло происходить даже ускорение эволюции по сравнению с короткоживущими организмами. С этой точки зрения можно даже предположить, что, с учетом общего баланса эволюционных факторов, старение не способствует, а, напротив, препятствует прогрессивной эволюции.

Впрочем, относительно совокупности биологических форм в целом антиэволюционный эффект старения может не иметь особого значения в перспективе, поскольку, согласно мнению палеонтологов, разнообразие видов практически исчерпано (Kerr R.A. Evolution. Putting limits on the diversity of life. // Science. – 2001 – V. 292. – P. 1481).

Но для человека старение имеет важное значение. И если раньше поколения людей мирились с существованием этого феномена, принимая его, как неизбежность, то сегодня в обществе приобретает популярность идея необходимости поиска научных методов и средств борьбы со старением.

Действительно, консервативный, препятствующий дальнейшей эволюции эффект старения может иметь особый смысл в отношении единственного вида – человека. При этом до определенного (возможно, уже близкого) времени в истории старение, несмотря на все приносимые им беды, могло служить выживанию человеческого вида.

Если прибегнуть к телеологической логике, можно допустить, что до появления человека старение вообще не выполняло каких-либо эволюционных функций и возникло (одновременно с первыми живыми существами) как своего рода «заготовка на будущее», когда появится человеческая цивилизация.

На мой взгляд, для понимания эволюционного смысла старения не следует избегать использования телеологического способа рассуждений, основанного на идее целеполагания (Акифьев А.П., Потапенко А.И. Биоэсхатология: основные направления и первые результаты исследования. // Успехи геронтол. – 1997. – Вып. 1. – С. 41-46). Ведь биология граничит не только с точными науками, но и с гуманитарной сферой, к которой относятся, в частности, искусство и религия, для которых телеологическая аргументация вполне уместна. С позиций целеполагания в природе, например, возникновение элемента углерода и молекулы воды в химической эволюции могло как бы иметь целью возникновение органической жизни (О.В. Квитко. Развитийная доминанта как механизм антистарения. Альманах геронтологии и гериатрии (Москва), 2005, вып. 4, с. 73-77).
С возникновением человеческой цивилизации старение могло стать средством сдерживания неуправляемого, угрожающего самому существованию человека научно-технологического прогресса - по крайней мере до той поры, когда цивилизация не достигнет моральной зрелости и не станет подчинять всю свою деятельность этическим нормативам, исключающим злоупотребления новыми технологиями.

Иными словами, без высокого уровня индивидуальной и общественной духовности, нравственности бессмертие из средства устремленного в вечность процветания человечества может превратиться в источник его безвременной гибели (Квитко О.В. Тайна генетики бессмертия. // Беларусь. – 2003. – Вып.1. – С. 21-39).
Вполне вероятно, что именно старение является основным препятствием на пути дальнейшего научного и технологического прогресса, потому что людям просто не хватает времени для освоения и использования нарастающей информации. Кстати, именно в этом может заключаться и причина современного глобального финансово-экономического кризиса. В таком случае никакие финансовые и организационные меры не смогут (как в период прошлых, локальных кризисов) остановить рецессию (падение производства), и останется единственное средство – продление активной и здоровой жизни (при оговоренном выше условии духовного совершенствования), что обеспечит дальнейшее раскрытие принципиально неограниченного творческого потенциала человека.

После выполнения условия духовного совершенствования может быть реализована вторая «заготовка» природы – программа потенциального бессмертия, которая зарезервирована в человеческом геноме (при этом специальной программы старения может не быть, а старение может возникать в результате накопления случайных нарушений в работе генов).
Если бы старения не было, то вероятность смерти с возрастом, наоборот, могла бы даже уменьшаться благодаря накоплению опыта.
Предполагаемый механизм «пробуждения» программы отмены старения изложен в предложенной мною развитийной теории омоложения (http://labmcp.at.tut.by).

Каковы основные положения этой концепции?

Согласно этой концепции причиной старения является накопление хаотических эпигенетических изменений, нарушающих экспрессию генов. В период эмбриогенеза и постнатального роста особый сигнальный механизм ревертирует эпигенетические ошибки и, таким путем, омолаживает клетки. Этот развитийный механизм антистарения блокирует возрастное ослабление функций до срока, когда организм становится способным производить потомство. Поэтому сложноорганизованные виды с протяженными периодами развития и роста обладают и более продолжительной жизнью.

Естественный процесс омолаживания приводится в действие теми же внеклеточными пространственно-временными градиентами концентраций морфогенетических молекул (морфогенов), которые регулируют эмбриогенез. Различные ростовые факторы могут выполнять функции морфогенов (в частности, сигнальные белки WNT-каскада). Морфогенетиченские градиенты запускают механизм восстановления физиологически оптимального спектра генной экспрессии путем регуляции энзимов, модифицирующих ДНК (метилирование цитозина) и связанных с ДНК гистоновых белков (фосфорилирование, ацетилирование и другие модификации).
После завершения роста концентрационные флуктуации морфогенов в тканях уменьшаются и становятся недостаточными для инициации каскада событий, результирующихся в омолаживании тела. Для противодействия старению и продления жизни взрослого организма в тканях должны продуцироваться интенсивные (эмбрионоподобные) осцилляции морфогенов.

Системная стимуляция морфогенетических градиентов во многих или всех тканях организма может быть обеспечена посредством особых продуцируемых мозгом последовательностей электрических импульсов (antiageing brain waves). Эти благотворные сигналы мозга запускают флуктуации уровней морфогенов в тканях непосредственно (с помощью нервных окончаний) или опосредованно (путем модуляции ритмичности гормональной продукции эндокринными железами).
Алексей Алексеевич Ухтомский Сигналы антистарения наиболее эффективно могут генерироваться мозгом, который достигает особого функционального состояния, называемого развитийной доминантой (термин «доминанта» заимствован из учения физиолога Алексея Алексеевича Ухтомского о доминанте как принципе работы центральной нервной системы - Ухтомский А.А.. Доминанта как рабочий принцип нервных центров. // Русск. физиол. журн. – 1923 - Т. VI(1-3). - С. 41-45).

А что означает такая особенность принципа доминанты как сопряженное торможение применительно к антистарению?

Важнейшая особенность принципа доминанты в работе центральной нервной системы по Ухтомскому – сопряженное торможение. Оно вызывается нервными импульсами, генерируемыми доминирующими (возбужденными) центрами, и обеспечивает блокировку тех центров, возбуждение которых препятствует выполнению организмом основной задачи. Соответственно, мозг в состоянии развитийной доминанты посредством омолаживающих сигналов блокирует процессы старения, которые сокращают продолжительность и ухудшают качество жизни, тем самым препятствуя решению основной задачи – продолжению духовного развития. Поэтому развитийная доминанта одновременно является доминантой антистарения.

И каким образом может быть достигнуто особое функциональное состояние мозга?

Это животворящее состояние мозга может быть достигнуто, если человеческое сознание развивает способность к нарастающему до бесконечности совершенствованию переработки информации. Безграничное совершенствование информационного процессинга в мозге, в противоположность физическому развитию тела, не лимитировано генетической программой и, таким образом, придает эволюционный смысл потенциально бесконечной продолжительности жизни человека.

Эволюция человека, не приводящая к изменению основных физических характеристик тела, как бы переходит из филогенеза в онтогенез, эволюционирует не популяция, а сам индивидуум, причем не на физическом, а на духовном, информационном уровне. Духовное развитие индивидуума и эволюция становятся синонимами. Тело человека при этом остается неизменным, что является условием бесконечного духовного развития (подобно тому как неизменная структура молекулы воды обеспечивает биологическую эволюцию).

То есть, в основе развитийной доминанты лежит психологический подход?

Развитийная доминанта в мозге может быть создана комбинированием двух психологических подходов. Первый подход состоит в формировании приоритета бесконечно прогрессирующего гармоничного духовного развития в структуре мотивов личности.

Второй подход представляет собой новый способ медитативной психотехники. Многие известные светские и религиозные медитативные методики основаны на достижении необычных состояний сознания (оказывающих благоприятное влияние на умственное и физическое здоровье) посредством концентрации сознания на некоторых избранных мыслях или образах. В противоположность такому подходу, предлагаемая развитийная медитация тренирует способность мозга оперировать одновременно большим и постоянно возрастающим объемом разнообразной информации. Эта психологическая техника демонстрируется девизом «Думай сразу обо всем» (“Think of everything simultaneously”).
Владимир Петрович Скулачев Эволюционная (точнее, антиэволюционная) функция старения применительно к человеку может носить временный характер, и в этом смысле старение на определенном этапе истории может стать атавизмом.

Впервые мысль о том, что старение человека уже стало атавизмом, высказал российский биохимик  Владимир Петрович Скулачев.



Но пока современный человек плохо справляется с все возрастающим потоком информации. Отсюда и распространение синдрома хронической усталости, стрессов, депрессий, ведущих в конечном счете к хроническим и смертельным заболеваниям.

Замедление старения и продление жизни как раз и является средством решения проблемы информационной перегрузки. Если человеческий мозг способен к бесконечному совершенствованию процессов переработки информации, то единственным ограничителем его развития является недостаток времени.

Действительно, если вспомнить, хотя бы, представителей науки – большинство из них сохраняют ясный ум до самых почтенных лет. И средняя продолжительность жизни в среде интеллектуалов выше. Но, все-таки, столетние среди них скорее редкость, чем правило…

Наука еще очень молода, и даже старые ученые только постигают азы познания. Лиха беда начало…

А какие экспериментальные данные свидетельствуют о значительной роли мозга в детерминации продолжительности жизни и старении организма?

У млекопитающих положительная корреляция продолжительности жизни с массой мозга выше, чем с массой тела. Однако, на мой взгляд, это может быть обусловлено не замедлением старения под влиянием развитого мозга, а увеличенным периодом эмбриогенеза и постнатального роста у видов с более крупным мозгом, в результате чего продлевается и действие механизма омоложения, сопряженного с процессами роста. Если предполагаемый механизм генерации мозгом сигналов антистарения зарезервирован в геноме только одного вида – человека, то возможность получения важных данных о роли мозга в регуляции процессов старения в экспериментах на животных является ограниченной.

Известно ли вам о каких-либо исследованиях в этом направлении?

О таких работах мне неизвестно. Но изучение возможностей разработки новых методик психологического тренинга, стимулирующих нейрогуморальные процессы, замедляющие старение, представляется интересным.
Реализация предполагаемого зарезервированного в генах человека психологического механизма омоложения позволит преодолеть принятый ныне видовой предел продолжительности жизни (120-130 лет).

Но пока современный человек плохо справляется с все возрастающим потоком информации. Отсюда и распространение синдрома хронической усталости, стрессов, депрессий, ведущих в конечном счете к хроническим и смертельным заболеваниям.

Замедление старения и продление жизни как раз и является средством решения проблемы информационной перегрузки. Если человеческий мозг способен к бесконечному совершенствованию процессов переработки информации, то единственным ограничителем его развития является недостаток времени.

Действительно, если вспомнить, хотя бы, представителей науки – большинство из них сохраняют ясный ум до самых почтенных лет. И средняя продолжительность жизни в среде интеллектуалов выше. Но, все-таки, столетние среди них скорее редкость, чем правило…

Наука еще очень молода, и даже старые ученые только постигают азы познания. Лиха беда начало…

А какие экспериментальные данные свидетельствуют о значительной роли мозга в детерминации продолжительности жизни и старении организма?

У млекопитающих положительная корреляция продолжительности жизни с массой мозга выше, чем с массой тела. Однако, на мой взгляд, это может быть обусловлено не замедлением старения под влиянием развитого мозга, а увеличенным периодом эмбриогенеза и постнатального роста у видов с более крупным мозгом, в результате чего продлевается и действие механизма омоложения, сопряженного с процессами роста. Если предполагаемый механизм генерации мозгом сигналов антистарения зарезервирован в геноме только одного вида – человека, то возможность получения важных данных о роли мозга в регуляции процессов старения в экспериментах на животных является ограниченной.

Известно ли вам о каких-либо исследованиях в этом направлении?

О таких работах мне неизвестно. Но изучение возможностей разработки новых методик психологического тренинга, стимулирующих нейрогуморальные процессы, замедляющие старение, представляется интересным.
Реализация предполагаемого зарезервированного в генах человека психологического механизма омоложения позволит преодолеть принятый ныне видовой предел продолжительности жизни (120-130 лет).
Обри ди Грей /http://www.funnypix.ca/v/interesting/Aubrey_de_Grey.jpg.html Однако для его эффективной реализации потребуются дополнительные, развиваемые в настоящее время методы, включая трансплантацию клеток и тканей и другие приемы (например те, что включены Обри ди Греем (Aubrey de Grey) в программу SENSstrategies of engineered negligible senescenceстратегии обретения пренебрежимого старения инженерными средствами). Эти два подхода не альтернативны, а взаимно дополнительны (комплементарны). Системное регуляторное замедление старения необходимо, но не достаточно для радикального продления жизни.

Да, существует такой неприятный и распространенный фактор случайной смерти.

Для реализации нового увеличенного (или даже бесконечного) потенциала долговечности должны быть применены дополнительные средства, которые уменьшают вероятность случайной смерти (не связанной со старением). Эта ситуация может на новом уровне повторить исторический пример продления продолжительности жизни в ХХ веке. Медицина и санитария резко уменьшили смертность от болезней (прежде всего инфекционных), не связанных со старением. В результате биологический предел долговечности человека был реализован в гораздо большей степени, чем ранее в истории, благодаря увеличению средней (не максимальной) продолжительности жизни.

Однако, случайная смертность не может быть полностью устранена. Поэтому, например, в случае десятикратного увеличения биологического лимита человеческого существования (1200 – 1300 лет) путем стимулирования механизма системного омоложения пропорциональное увеличение средней продолжительности жизни (до 700 – 800 лет) вряд ли произойдет «автоматически», без комплекса дополнительных средств. Поэтому практическая ценность новых медицинских технологий, которые уменьшают риск случайной смерти, не только не уменьшится, но, наоборот, намного увеличится – пропорционально увеличению предела долговечности. В приведенном выше примере эффективность новых технологий будет ограничена не десятками, а сотнями лет.

В статье «Развитийная доминанта как механизм антистарения» вы предположили, что «в период развития какой-то еще неизвестный механизм компенсирует хаотические отклонения от оптимального эпигенетического статуса клеток и тканей» и восстанавливает генную активность клеток, за счет чего достигается оптимальная тканевая организация. Вы ссылаетесь на точку зрения геронтологов Александра Халявкина и Анатолия Яшина, что старение может быть вызвано изменениями сигналов внутренней среды. А есть ли предположение, почему происходит изменение этих сигналов? Почему по мере затухания процессов развития снижается и биохимическая сигнализация, препятствующая старению?

Один из вариантов ответа на этот вопрос был изложен в той же статье: «Само по себе завершение физического развития не должно непременно вести к резкому уменьшению концентраций сигнальных молекул в тканях. Однако в развивающемся организме “сигнальная ситуация” является более динамичной – в соответствии с генетической программой развития на различных его этапах концентрации одних информационных молекул в клетках и тканях повышаются, других – понижаются, синтезируются ранее отсутствующие и разрушаются ранее наработанные продукты.

Сопряженные с процессами развития изменения концентраций информационных молекул сами по себе могут выполнять функцию особых сигналов антистарения, “включающих” программу восстановления утрачиваемого по законам хаоса “единственно верного” эпигеномного статуса клеток.
Алексей Матвеевич Оловников В этом плане уместно упомянуть идею Алексея Оловникова о том, что в регуляции процессов развития и темпа старения особый эффект может достигаться не столько за счет самой по себе концентрации гормонов, сколько за счет специфической частоты следующих друг за другом гормональных выбросов (бурстов), названных Т-ритмами (Оловников А.М. Редусомная гипотеза старения и контроля биологического времени в индивидуальном развитии. // Биохимия. - 2003. - Т. 68. - С. 7-41)».

Возможно и другое объяснение: продукция внеклеточных сигнальных морфогенетических молекул, которые «по совместительству» стимулируют систему эпигенетического омоложения, резко уменьшается потому, что генетическая программа физического развития и роста завершена, а механизмы индукции синтеза омолаживающих морфогенетических молекул вне этой программы либо не выработаны эволюцией вообще, либо (что предполагается в развитийной теории омоложения), находятся в резерве и могут быть запущены в организме единственного вида – человека – благодаря совершенствованию духовной сферы и генерации мозгом особых сигналов антистарения.

Если вернуться к тезису о необходимости достижения моральной зрелости человеческой популяцией, как наиважнейшему условию радикального увеличения продолжительности жизни, возникает вопрос: а возможно ли его осуществление при столь явных различиях в экономическом, культурном, политическом развитии стран, наций и народностей?

Конечно, наблюдая несовершенство современного общества, можно думать, что, к сожалению, старение еще не превратилось окончательно в атавизм и продолжает выполняет роль своего рода ментора человеческой цивилизации. И тогда нельзя исключить, что только на пути духовных, нравственных исканий в соединении с научным поиском человеку будет дано овладеть средствами замедления старения вплоть до потенциального бессмертия.

В своих работах вы упоминаете о двух основных вопросах, на которые у биологов пока нет исчерпывающих ответов: почему накопление нарушений, ведущих к старению, происходит вообще? и: почему наблюдается огромное разнообразие продолжительности жизни разных видов? А у вас есть предположения на этот счет?

Основной причиной старения может быть накопление эпигенетических ошибок (эпимутаций), вызывающих нарушения экспрессии генов. К таким эпигенетическим нарушениям относятся, как я уже упоминал,  изменения метилирования оснований цитозина в ДНК и модификации гистоновых белков хроматина. Эпигенетические нарушения относительно более стабильны в сравнении с оперативными изменениями генной экспрессии, которые происходят в процессе метаболизма. Например, изменения метилирования ДНК могут передаваться в клеточных поколениях.

Появление единичных эпимутаций неизбежно, поскольку ни один процесс не может функционировать без случайных ошибок. Однако накопление эпигенетических нарушений может не происходить, если они достаточно интенсивно устраняются (репарируются). В период эмбриогенеза и постнатального развития и роста механизм клеточного старения встречает достаточное противодействие со стороны сопряженного с развитием и ростом процесса эпигенетического омоложения, осуществляемого энзимами, изменяющими метилирование ДНК и модификации гистонов. В отличие от эпигенетической репарации в раковых клетках, связанной с аберрантной (отклоняющейся от нормы) регуляцией клеточного цикла, эпигенетическое омоложение нормальных клеток происходит не в процессе деления, а в интерфазе делящихся клеток, а также в постмитотических клетках.

После завершения роста концентрационные флуктуации морфогенетических молекул затухают, и запускаемый ими процесс эпигенетического восстановления становится недостаточно интенсивным для предотвращения старения посредством полной репарации эпимутаций. Это и приводит к накоплению в тканях дисфункциональных клеток, аномальному соотношению различных стволовых, коммитированных и терминально дифференцированных клеток, изменениям межклеточных взаимодействий и отклонениям от оптимальной клеточной плотности. Таким образом, нарушается эпигенетический статус, как отдельных клеток, так и гетерогенной клеточной популяции ткани в целом, что реализуется в нарушениях физиологических функций.

А от чего зависит разнообразие видовой продолжительности жизни?

Огромное разнообразие продолжительности жизни разных видов (различия в порядках величин) может быть обусловлено в первую очередь тем, что у более долговечных видов дольше период роста организма, а поэтому дольше действует сопряженный с ростом механизм эпигенетического омоложения.

У видов с непрекращающимся (индетерминированным) ростом старение либо вообще отсутствует, либо крайне замедлено (это явление называется negligible senescence - пренебрежимое старение), а гибель таких организмов наступает не от старения, а от случайных причин либо от чрезмерных размеров тела, несовместимых с условиями обитания.
Голый землекоп (Heterocephalus glaber) / Фото с сайта www.cas.vanderbilt.edu На фото: голый землекоп (лат. Heterocephalus glaber) роющий грызун из семейства  землекоповых  является самым долгоживущим из грызунов (до 28 лет). Обитает в сухих саваннах и полупустынях Кении, Эфиопии, Сомали. Ведет эусоциальный (общественный) образ существования - в колониях (по 70-80 особей).


Интенсивная регенерация нервной ткани благодаря нейрогенезу  может быть причиной увеличенной продолжительности жизни у птиц по сравнению с млекопитающими (при равных размерах тела) несмотря на более интенсивный метаболизм у птиц, который обратно пропорционален долговечности согласно теории «темпа жизни» (Алексей Бойко, 2000). Вместе с тем, применение «птичьего» механизма продления жизни посредством нейрогенеза к человеку может столкнуться с фундаментальным препятствием, связанным с утратой элементов памяти при замене старых нейронов. В пользу этого свидетельствуют данные о сезонных циклах нейрогенеза и гибели нейронов в центрах мозга, отвечающих за птичье пение (Meitzen J. and Thompson C.K., 2008).
Фернандо Ноттебом Американский нейробиолог Фернандо Ноттебом (Fernando Nottebohm) полагает, что у птиц, обладающим небольшой массой мозга, происходит регулярное обновление нейронов для восприятия новой информации, но при этом вместе с гибелью старых нейронов утрачиваются прежде накопленные компоненты памяти (Nottebohm F., 2004).

Безусловно, замедление деления и обновления клеток играет важную роль в старении. Вместе с тем на темп старения влияет также продолжительность функционирования неделящихся (постмитотических) клеток. Например, в мозгу человека процессы нейрогенеза (возобновления нервных клеток) резко ослаблены по сравнению с гораздо менее долговечными видами. Это означает, что постмитотические нервные клетки человека обладают мощным механизмом противодействия старению. Отсюда возникает перспектива изучения и усиления этих механизмов.

Для человека короткой «птичьей» памяти явно недостаточно, и поэтому важно сохранение незаменимых нейронов – носителей накопленной информации. Возможно, поэтому у млекопитающих, и в особенности у человека, нейрогенез резко ослаблен по сравнению с птицами. По-видимому, у млекопитающих эволюция на долговечность пошла в направлении совершенствования механизмов предотвращения и/или репарации возрастных нарушений в постмитотических нервных клетках, а не по пути их обновления. Возможно, некоторые нейроны живут так же долго, как сам человек.

Рис. с http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9D%D0%B5%D0%B9%D1%80%D0%BE%D0%BD


На рис. схема строения нейрона (изображение увелич. при наведении на него курсора).http://ru.wikipedia.org/wiki/Нейрон


С другой стороны, все-таки нельзя исключить перспективу использования обновления нейронов для замедления старения мозга и человеческого организма в целом без утраты важных компонентов памяти, но для этого может потребоваться выполнение одного условия - обеспечения передачи информации, накопленной в старых нейронах, новым. В пользу такой возможности свидетельствуют данные об изменении локализации информации в различных районах мозга в процессе перехода кратковременной памяти в долговременную.

Олег Викторович, развитийной теории омоложения предшествовала теория старения, строившаяся на «принципе участия». Что вы подразумеваете под этим принципом и какова роль регуляторных ресурсов в нем?

Принцип участия является центральным в предложенной мною ранее теории старения (Kvitko O. Participation theory of aging. – Biogerontology, 2001, v. 2, N. 1, p. 67-71 – см. на сайте http://labmcp.at.tut.by). В настоящее время я полагаю, что основной принцип этой теории неверен, и ближе к истине развитийная теория омоложения. Однако рассмотрение теории участия, на мой взгляд, целесообразно для иллюстрации логики рассуждений в биологии старения.

Идея теории участия появилась в результате моей первой попытки объяснить причину резких межвидовых различий в продолжительности жизни. При анализе известных экспериментальных данных по молекулярно-генетическим процессам, происходящим при старении, я обратил внимание на то, что в ДНК человека с возрастом уменьшается содержание метильных групп и происходит сокращение теломерных участков, находящихся на концах хромосом (маргинотомия по Оловникову). В то же время в ДНК мыши происходит только деметилирование, но благодаря работе фермента теломеразы в соматических тканях теломерные участки не укорачиваются (кстати, отсутствие сокращения теломер у мыши, которые к тому же длиннее, чем у человека – один из фактов, побудивших Оловникова пересмотреть роль маргинотомии в старении).

Наблюдается своего рода парадокс (подтверждаемый и другими данными): чем больше продолжительность жизни, тем больше процессов старения. Это означает, что у организмов с относительно малой продолжительностью жизни при старении нарушения накапливаются в относительно меньшем количестве систем, ряд систем (например, теломеры) не изнашиваются, а смерть от старения наступает по принципу слабого звена. При этом возникла идея о том, что появление дополнительных механизмов старения в эволюции каким-то образом способствовало увеличению продолжительности жизни.

И действительно, не смотря на то, что у сложных организмов процесс старения гораздо сложнее, чем у примитивных, первые живут дольше.

Принцип участия исходит из предположения о том, что механизмы старения являются одновременно механизмами регуляции развития. Например, оба упомянутых выше процесса – изменение метилирования и сокращение теломер – могут участвовать в регуляции генной экспрессии при дифференцировке.
Тогда старение является своего рода результатом «платы за развитие», то есть утраты регуляторных ресурсов (метильных групп, теломерной ДНК, концентрации гормонов и так далее), а парадоксальное продление жизни при появлении новых механизмов старения объясняется взаимной экономией ресурсов: например, сокращение теломер, участвующее в регуляции развития, способствует своего рода экономии метильных групп.

Так возник принцип участия, согласно которому старение – результат расходования регуляторных ресурсов в процессе развития, а увеличение продолжительности жизни происходит путем «подключения» дополнительных ресурсов и, соответственно, замедления темпа расхода ресурсов в целом. При этом у долговечных видов скорость старения различных систем синхронизируется, а короткоживущие организмы по ряду параметров умирают молодыми, за счет быстрого износа небольшого количества систем.
Владимир Михайлович Дильман (1925-1994) Вскоре после формулирования принципа участия для меня стало очевидным, что он во многом сходен с законом отклонения гомеостаза, предложенного Владимиром Михайловичем Дильманом (Дильман В.М. Большие биологические часы. Изд. 2-е.-М.: Знание, 1986.-256 с). Закон отклонения гомеостаза постулирует, что старение возникает в результате нарушений, необходимых для развития. Следовательно, здесь также идет речь о том, что старение - плата за развитие.
Принцип участия, кроме того, включает понятие регуляторных ресурсов.

Отказаться от принципа участия, а с ним вообще от идеи о том, что старение – это побочный продукт развития, пришлось из-за того, что на основе этой концепции никак не удавалось объяснить причину продолжения старения после завершения физического развития и роста. Казалось бы, если старение – результат развития, то после завершения физического развития старения быть не должно. Однако в реальности все наоборот – основные процессы старения разворачиваются именно после завершения роста. Этот факт получает объяснение в развитийной теории омоложения, которая также предполагает связь развития и старения, но эта связь иная – процессы, регулирующие развитие, не ведут к старению, а, напротив, противодействуют ему.

В соответствии с этими соображениями развиваемая мной развитийная теория омоложения базируется не только на материале биологии старения, но и на аргументации гуманитарного плана, что демонстрируется, в частности, фрагментом текста из статьи "Развитийная доминанта как механизм антистарения": «Эволюционно молодой “механизм интеллектуального антистарения”, по-видимому, весьма лабилен и подвержен влияниям сложной духовной сферы, в которой не удается разобраться самонадеянно отдалившимся друг от друга наукам. Поэтому выработка животворящих доминант, способствующих продлению активной и здоровой жизни, может оказаться такой же трудной задачей, как достижение духовного состояния, названного доминантой “на лицо другого” (Ухтомский А.А. Доминанта. – М.– Л. – 1966 - 273 с). В комплексном гуманитарно-естественнонаучном мировоззрении А.А. Ухтомского доминанта “на лицо другого” соответствует высшему этическому эталону».

Ваша научная группа  для анализа изменений фенотипа отдельных клеток использовала метод на основе продолжительной компьютерной видеосъемки живых клеточных культур. Какие результаты это позволило получить? Чем сложны исследования клеточного старения?

Методически клеточное старение удобно исследовать не in vivo, а in vitro. Однако при этом затруднено воспроизведение комплекса условий жизни клеток в составе организма. Эта трудность решается либо развитием анализа клеток in vivo, либо совершенствованием методик культивирования.

Перспективным направлением совершенствования методологии изучения старения культивируемых клеток является развитие компьютерной видеомикроскопии живых клеточных культур, позволяющей изучать динамику изменения единичных клеток и их клоновых потомств.
С результатами исследований нашей группы на стареющих и иммортальных клетках можно ознакомиться на нашем сайте, который я уже упоминал (см. ИЗУЧЕНИЕ КЛЕТОЧНОГО СТАРЕНИЯ).

Сейчас мы начали исследования по культивированию и анализу стволовых клеток, размножаемых из небольшого количества материала, получаемого нетравматичным способом от взрослых людей. Развитие этой работы направлено на разработку широко доступных методов получения аутогенных (собственных) клеток для регенеративной трансплантации.

Основная трудность – мелкотемье, перегрузка второстепенными работами для получения финансирования. Кроме того, сильно мешают делу расплодившиеся инстанции, требующие разнообразную отчетность. Ученых нельзя «дергать по пустякам». Как говорил Альберт Эйнштейн, "Наука прекрасна, если не приходится зарабатывать ею на жизнь".
Известно, что взрослые стволовые клетки «болеют» и «стареют». То есть, чем старше донор, тем проблемнее добиться положительного результата. Вы учитываете этот аспект в своих исследованиях?


Да, судя по ряду исследований, стволовые клетки в организме стареют, как и остальные. С возрастом не только уменьшается количество стволовых клеток в тканях, но они изменяются и качественно, хуже размножаясь при культивировании и менее охотно дифференцируясь в специализированные клеточные типы. В связи с этим предлагается создавать индивидуальные криобанки стволовых клеток, взятых в молодом возрасте (начиная с клеток пуповинной крови после родов) с целью их применения в дальнейшей жизни данного индивидуума.

Это предложение правильное, но его реализация может быть лишь частью решения задачи получения иммунологически беспроблемного аутогенного клеточного материала для медицинской трансплантации. Во-первых, что в таком случае делать старым людям, у которых лучшие сроки отбора собственных клеток давно прошли? Во-вторых, принципиальным ограничителем использования стволовых клеток (даже взятых от молодых доноров) является клеточное старение in vitro. Если стволовые клетки стареют (и к тому же подвергаются раковой трансформации) не только в организме, но и при их культивировании для наработки в целях трансплантации, то однократно запасенная порция клеток не может быть использована до бесконечности, а это означает ограниченность такого способа с точки зрения идеи индивидуального физического бессмертия.


А могут ли быть созданы лишенные этого ограничения, более совершенные способы получения собственных клеток для трансплантации?


Такие способы могут быть созданы на основе решения фундаментальной проблемы блокирования старения клеток как в составе организма, так и при культивировании in vitro. Соответственно, возможны два взаимно дополнительных способа – остановка старения организма и нахождение условий, предотвращающих старение культивируемых клеток.


О каких способах идет речь?


Для иллюстрации этой дополнительности уместно использовать метафору. Вспомним Библию: «Вино молодое вливают в новые мехи». Применительно к клеточной трансплантологии это высказывание можно понять так: введение в организм молодых клеток окажет наибольший положительный эффект, если в самом организме работает системный механизм омоложения клеток.
Для преодоления видового предела продолжительности жизни человека, как было аргументировано выше, необходимо сочетание системного стимулирования («пробуждения») зарезервированного эволюцией механизма развитийного эпигенетического омоложения клеток организма, а также новых медицинских технологий, включая клеточную трансплантацию.

Если (в соответствии с развитийной теорией омоложения) в тканях взрослого организма удастся индуцировать механизм эпигенетического омоложения клеток, свойственный развивающемуся эмбриону, то клетки организма не будут стареть. Поэтому сама собой решится и проблема получения молодых аутогенных клеток для культивирования и последующей трансплантации (необходимой при некоторых травмах и заболеваниях, которые могут быть не связаны со старением).

Однако и при получении стволовых клеток от нестареющего организма клетки будут дегенерировать при размножении в культуре (если не будут найдены особые условия культивирования, препятствующие старению). Эта проблема особенно важна с учетом необходимости многократного (желательно неограниченного) умножения как можно меньшего (с целью минимизации травм) количества клеток, выделенных из организма. Поэтому очень важно продолжать поиски условий культивирования, при которых старение клеток замедлено (по сравнению с известными методиками) или вообще не происходит.


Есть ли у вас предположения о том, в каких направлениях целесообразно вести поиски условий культивирования, обеспечивающих блокировку старения и одновременно ракового перерождения клеток?


Наряду с преимущественно эмпирическим подбором условий культивирования (компонентов культуральных сред, посуды, фидерных клеточных культур, температуры, газового состава и т.д.) в соответствии с развитийной теорией омоложения целесообразно использовать два подхода.
Первый подход состоит в использовании для поиска условий, омолаживающих клетки, не стволовых и даже не дифференцированных делящихся, а постмитотических клеток (например, нейронов). Согласно развитийной концепции нормальный (нераковый) процесс эпигенетического омоложения происходит в интерфазе делящихся клеток или в постмитотических клетках. Поэтому, если удастся найти условия резкого увеличения продолжительности жизни неделящихся клеток, то они одновременно могут оказаться эффективными и для омоложения делящихся клеток (включая стволовые).
Кроме того, на постмитотических клетках результаты нахождения условий, замедляющих клеточное старение, могут быть получены быстрее, чем на пролиферирующих, поскольку в первом случае не требуется многократных пересевов (пассажей) и проверки на раковую трансформацию.


А в чем смысл второго подхода?


Второй подход заключается в разработке новых методов культивирования клеток, обеспечивающих колебания концентраций сигнальных молекул (например, ростовых факторов) в культуральной среде и/или нелинейное изменение других условий (колебания температуры и газового состава, электромагнитные воздействия и др.). Смысл этого подхода состоит в том, что в организме, в отличие от клеточной культуры, клетки получают особым образом организованные в пространстве и времени биохимические и физические сигналы, которые могут поступать как с определенными равномерными интервалами, так и по более сложной, нелинейной динамике. Для включения механизма эпигенетического омоложения могут потребоваться особые ритмические сигналы, которые, в принципе, могут быть каким-то образом заменены колебаниями внешних сигналов, воспринимаемых клетками.
Какие исследования по замедлению клеточного старения, на ваш взгляд, представляют особый научный интерес?


Особый интерес связан с поиском условий неограниченного культивирования делящихся клеток (включая стволовые) без утраты ими способности к нормальной дифференцировке и без приобретения признаков раковой трансформации. В случае нахождения таких условий целесообразно обнаружение предполагаемого механизма неракового эпигенетического омоложения клеток с целью разработки средств его стимулирования как in vitro, так и в организме.

Кроме того, целесообразен поиск условий культивирования, позволяющих резко увеличивать время жизни неделящихся (постмитотических) клеток с последующим изучением механизмов репарации эпигенетических нарушений в клеток, находящихся в состоянии покоя (в фазе Go).
Представляются также важными исследования возможностей перепрограммирования дифференцированных клеток в стволовые клетки без генетических манипуляций (вслед за работой американских исследователей “Generation of Induced Pluripotent Stem Cells Using Recombinant Proteins”, Cell Stem Cell, 23 April 2009, в которой продемонстрирована возможность репрограммирования фибробластов без введения генетического материала, путем добавления подобранных композиций рекомбинантных белков в среду культивирования клеток), разработка модели нейральных клеток человека in vitro с целью обнаружения возможного механизма передачи информации между нейронами с перспективой использования нейрогенеза для омоложения мозга без утраты элементов памяти, а также поиск средств направленной дифференцировки раковых стволовых клеток в направлении старения (Квитко О.В., Шейко Я.И., Конева И.И., Дромашко С.Е. Разработка клеточных тест-систем для создания полинуклеотидных антираковых препаратов. // Молекулярная и прикладная генетика, 2008, Т.7, с. 18-24).
В своих работах вы не раз писали о необходимости интеграционной биологии старения. Расскажите, пожалуйста, об этой идее.


Мне представляется, что для понимания такого сложного явления как старение и для разработки методов продления здоровой и активной жизни необходим достаточно комплексный подход, в котором современная биология старения является важным, но не единственным компонентом. В частности, как в теоретических обобщениях, так и при поиске методов замедления старения наряду со всем арсеналом традиционных для биологии молекулярных, клеточных и организменных подходов целесообразно использовать эвристический потенциал таких гуманитарных сфер как искусство и религия.

Будущее биологии старения, как и науки целом, во многом будет связано с интеграцией различных сфер интеллектуальной, духовной деятельности. Специализация достигла многого, но зашла в тупик, результатом которого стал глобальный финансово-экономический кризис, грозящий перейти не в новый виток развития, а в продолжительную рецессию. Специализация сама по себе не способна справиться со сложными проблемами (включая старение), которые могут быть решены только на пути интеграции.
Можно сколь угодно долго дискутировать о своевременности и целесообразности затраты средств и усилий на исследования старения, о реальности или нереальности успеха в столь многотрудном деле, но независимо от этого, становится все более очевидным тот факт, что актуальность изучения феномена старения, поиска методов, средств его торможения и преодоления будет возрастать.
В связи с этим, Олег Викторович, как вы относитесь к возможности создания единой комплексной междисциплинарной программы для изучения процессов старения и антистарения?



Целесообразность такой программы очевидна, и создать программу можно. Но какой бы хорошей ни была программа, для ее эффективной реализации должны быть выполнены условия, которые касаются преодоления слабостей, характерных для современной организации науки в целом.
Для решения проблемы продления жизни необходимо больше кооперации и меньше конкуренции (как между отдельными коллективами, так и между странами). Пусть работы будут крупными, а число авторов не надо ограничивать. Проекты должны быть многосторонними, долгосрочными и объединяющими различные научные коллективы.

Планирование работы необходимо, но должно быть гибким, вплоть до радикального изменения планов, если это представляется целесообразным. В нелегком труде, каким является научный поиск, план не может быть законом. Только так можно избежать бессмысленной работы и ускорить получение действительно ценных научных и практических результатов.

Важно упорядочить отчетность. Отчет по работе должен быть один и не чаще, чем раз в год. Различные расплодившиеся контрольные и статистические инстанции должны пользоваться этим отчетом, а не загружать ученых своими требованиями и постоянно меняющимися формами. Мы должны изучать природу, а не разбираться в формах. Если этого не сделать, то от самой хорошей программы будет мало толку. Вместо изготовления вороха бумаг ученым гораздо нужнее хотя бы просто почитать литературу. «Нечитающие писатели» ничего оригинального не создадут.

Управление наукой – дело не простое, и никто лучше самих ученых не организует выполнение научных проектов.


Спасибо!

Прочитать по теме

Комментарии

Оставить комментарий

Поделиться с друзьями

Share on Twitter